Ежегодно в странах Европейского Союза из-за венозных тромбозов умирают около 500 тыс. человек, что вдвое больше, чем число жертв СПИДа, дорожно-транспортных происшествий и рака, вместе взятых [1, 2].

Частота развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) в общей популяции составляет приблизительно 7 случаев на 10 тыс. населения в год. ВТЭО проявляется двумя основными нозологическими единицами — тромбозом глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболией (ТЭЛА) [3]. ТГВ возникает приблизительно в 5 случаях на 10 тыс. человек в год в общей популяции и резко увеличивается с возрастом — приблизительно на 2—3 случая в год на 10 тыс. человек в возрасте 30—49 лет и до 20 случаев в возрасте 70—79 лет [4]. ТЭЛА регистрируют ежегодно с частотой 35—40 на 100 000 человек [5].

ТГВ нижних конечностей и связанная с ним ТЭЛА представляют серьезную проблему современного здравоохранения [6]. Отсутствие клинических проявлений в большинстве случаев приводит к поздней диагностике и несвоевременному лечению ВТЭО. Распространенный ТГВ нижних конечностей и таза ведет к посттромбофлебитической болезни, проявляющейся хронической венозной недостаточностью и язвами нижних конечностей. Лечение посттромботической недостаточности требует значительных средств [7].

Более 25% наблюдений является серьезной социально-экономической проблемой [7]. ТГВ и ТЭЛА непосредственно связаны с различными хирургическими вмешательствами [6].

Диагностика венозных тромбозов, как правило, является комплексной, дорогостоящей и неприменимой к широкому скринингу, а субъективные методы неспецифичны и характеризуются низкой чувствительностью. Поэтому бессимптомные ТГВ и эмболии мелких ветвей легочной артерии нередко оказываются за рамками внимания исследователей [8—10].

Факторы риска, предрасполагающие к возникновению ВТЭО в послеоперационном периоде, обусловлены, с одной стороны, оперативным вмешательством, а с другой — характером патологии (в том числе и сопутствующей), имеющейся у пациента. Риск развития осложнений в наибольшей степени зависит от типа операции и ее продолжительности. Выделяют малые вмешательства, большие и расширенные. В гинекологической практике к первым относят выскабливание стенок полости матки, гистероскопию, диагностическую лапароскопию и т. д. Глубоким заблуждением является мнение, что они никогда не сопровождаются ВТЭО. Так, у этой категории больных частота развития ТГВ голени достигает 2%, проксимальных форм тромбоза — 0,4%, легочная эмболия развивается у 0,2% больных с летальным исходом в 0,002% наблюдений [11]. Среди больших вмешательств, при которых чаще возникает тромбоз в системе нижней полой вены, выделяют следующие: кесарево сечение, экстирпацию матки, удаление придатков [12]. К расширенным вмешательствам, после которых частота тромбоза дистальной локализации достигает 40—80%, проксимальной — 20%, а легочная эмболия развивается у 4—10% больных, относят операции, выполняемые по поводу злокачественных новообразований любой локализации. Высокая вероятность развития венозного тромбоза у этих больных обусловлена, с одной стороны, наличием онкопатологии — одного из основных самостоятельных факторов риска, а с другой — продолжительностью и объемом вмешательства, длительной иммобилизацией как до операции, так и после нее.

Количество факторов, связанных с состоянием пациентки и влияющих на частоту развития ВТЭО, огромно. К основным можно отнести возраст, наличие в анамнезе онкологических заболеваний, эпизодов венозного тромбоза и легочной эмболии, длительный (4 дня и более) постельный режим, ожирение, варикозное расширение вен нижних конечностей, прием гормональных контрацептивов, наследственные либо приобретенные тромбофилические состояния. Нередко именно сопутствующая патология при прочих равных условиях существенно увеличивает риск появления острого венозного тромбоза. Например, в старшей возрастной группе частота тромбоэмболических осложнений в 3—4 раза выше, чем у пациентов 40—50 лет. Выбор методов профилактики должен проводиться соответственно степеням риска [12].

Любая операция всегда усиливает напряженность процессов гемокоагуляции и, как следствие, предрасполагает к тромбообразованию. Чем массивнее и продолжительнее хирургическое вмешательство, тем выше риск развития послеоперационных тромботических осложнений, вплоть до самых грозных — тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. Особенно ярко это проявляется при ортопедических операциях, в оперативной гинекологии и в акушерстве. Такое положение предполагает постоянный поиск методов эффективной тромбопрофилактики. В настоящее время арсенал антитромботических препаратов достаточно широк: в него прочно входят гепарин, низкомолекулярные гепарины (НМГ), непрямые антикоагулянты, аспирин и другие антитромботические агенты. Обязательным компонентном являются и средства механической (компрессионной) профилактики тромбообразования. Тем не менее проблема до сих пор остается неразрешенной. Разработка и внедрение новых медицинских технологий, как правило, позитивно отражаются на результатах терапии больных. Однако и сами новые технологии не всегда оказываются безразличными для процессов тромбообразования [13].

Убедительных данных о преимуществе одного НМГ перед другим в настоящее время нет. Хотя, по данным нескольких метаанализов [14], надропарин кальция является единственным НМГ, который существенно превосходит нефракционированные гепарины (НФГ) как при бессимптомном, так и при клинически значимом ТГВ. Существует стандартная схема назначения надропарина кальция с профилактической целью, согласно которой он вводится подкожно за 2—12 ч до операции в дозе 0,3 мл при массе тела пациентки 80—90 кг и 0,6 мл пациенткам с большей массой. Повторная доза назначается через 10—12 ч после операции, а затем 1 раз в сутки в течение 7—10 дней. В вопросах выбора оптимальных режимов профилактики мнения специалистов достаточно противоречивы. Так, в Европе принято назначать антикоагулянты до операции, а в Северной Америке — после нее. В качестве «пороговой» массы тела, при которой пациентка нуждается в коррекции исходной дозы 0,3 мл, различные специалисты называют 90, 80, 70 и даже 60 кг. Научно обоснованных аргументов в пользу того или иного подхода обнаружить не удалось. Есть мнение, что профилактика должна проводиться до полной мобилизации пациентки. Другие специалисты считают, что профилактика должна быть продолжена, пока в крови сохраняется высокий уровень тромбина. У пациенток из группы высокого риска необходимо применять антикоагулянты в течение 25—40 дней [15].

Отклонения в системе гемостаза, выходящие за рамки физиологической целесообразности, приводят к тромботическим или геморрагическим осложнениям. Для принятия обоснованного терапевтического решения, направленного на минимизацию риска тромбозов и кровотечений, требуются эффективные методы лабораторного контроля, позволяющие оценить степень выраженности нарушений гемостаза. Оценка ответа на терапию и дальнейший контроль адекватности проводимого лечения также невозможны без использования лабораторных методов диагностики. Тромбодинамика — метод качественной и количественной оценки коагуляционного состояния образца плазмы путем регистрации и анализа пространственно-временной динамики роста фибринового сгустка в гетерогенной системе in vitro без перемешивания. В основе метода лежит представление о том, что в живом организме свертывание крови активируется локально, в месте повреждения эндотелия кровеносного сосуда или на поверхности клеток, несущих молекулы тканевого фактора (моноциты, тромбоциты). При этом рост фибринового сгустка начинается от поверхности, несущей молекулы тканевого фактора, но далее распространяется внутрь объема крови уже без контакта с активирующей поверхностью. Глобальный тест тромбодинамики (ТД), основанный на современных представлениях о механизмах работы системы свертывания, способен стать эффективным инструментом оценки состояния плазменного гемостаза и контроля антикоагулянтной терапии. Тест демонстрирует высокую чувствительность к гиперкоагуляции, а также к эффектам антикоагулянтов как в профилактических, так и в лечебных дозировках, хорошее соответствие клинической картине, высокую прогностическую ценность. Наиболее удобным для оценки тромбоэмболических и геморрагических рисков, а также эффекта антикоагулянтной терапии является параметр V (Vst) — скорость (стационарная скорость) роста сгустка [16].

Цель исследования — определение диагностической и прогностической ценности теста тромбодинамики в выявлении риска развития венозных тромбозов.

Задачи: 1. Разработать адекватный алгоритм применения НМГ для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациенток гинекологического профиля, имеющих умеренную и высокую степень риска развития венозных тромбозов с помощью теста тромбодинамики.

2. Оценить эффективность и безопасность применения НМГ в составе комплексной профилактики послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений.

В исследование были включены 86 пациенток в возрасте от 20 до 77 лет, поступившие на плановые гинекологические операции. Индекс массы тела (ИМТ) пациенток варьировал от 17 до 45 кг/м².

Критерием включения являлась сумма баллов клинического риска по шкале Caprini, что соответствовало умеренному (3—4 балла) или высокому (≥5 баллов) риску развития послеоперационных ВТЭО.

Среди факторов высокого риска развития венозных тромбозов особое значение имеют следующие: варикозное расширение вен, тромбоэмболические осложнения в анамнезе, злокачественные новообразования, остаточные явления перенесенного ранее тромбофлебита, повторные оперативные вмешательства, постгеморрагическая анемия, заболевания сердечно-сосудистой системы (особенно декомпенсированные), ожирение, сахарный диабет, применение гормональных препаратов, травматичность операций, а также пожилой возраст [17]. Основными методами исследования были ультразвуковая допплерография (УЗДГ) сосудов нижних конечностей, рентгенография, эхокардиография (ЭхоКГ), электрокардиография (ЭКГ), клинико-лабораторное исследование (в том числе тест ТД).

Нам представлялось интересным уточнить роль хирургического доступа (абдоминальный или влагалищный) в структуре факторов риска ВТЭО. Для этого пациентки были разделены на две группы. В 1-ю группу вошли 46 пациенток, которым оперативное вмешательство было выполнено абдоминальным доступом (экстирпация матки, миомэктомия, удаление придатков). У данных пациенток оперативное вмешательство было повторным (2-, 3- или 4-м), в связи с этим доступ в брюшную полость был затруднен. Данная группа была разделена на две подгруппы: 1а — пациентки с умеренным риском и 1b — пациентки с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений.

Во 2-ю группу включены 40 пациенток, которым оперативное вмешательство производилось влагалищным доступом (влагалищная экстирпация матки, срединная кольпорафия, пластика передней и задней стенок влагалища собственными тканями и укрепление стенок влагалища и уретры синтетическим протезом), которые также были разделены в зависимости от риска развития тромбоэмболических осложнений на две подгруппы: 2а — умеренного риска, 2b — высокого риска.

Оперативное вмешательство проходило под спинальной анестезией с медикаментозной седацией. Длительность операции составила от 40 мин до 2 ч 30 мин. Интраоперационных осложнений не было.

Профилактика ВТЭО в послеоперационном периоде во всех группах включала раннюю активацию, использование компрессионного трикотажа и введение профилактических доз НМГ надропарина кальция в дозе 0,3—0,6 мл (в соответствии с ИМТ) 1 или 2 раза в день подкожно после операции с 1-х суток и в течение 5—7 дней. За норму принимались показатели теста тромбодинамики (скорость роста сгустка крови) у практически здоровых добровольцев [16].

Контроль назначенной терапии у пациенток проводился на основании исследования глобального теста тромбодинамики — скорости роста сгустка крови (V).

Для определения эффекта НМГ пациенткам обеих групп брали кровь из вены и оценивали на четырех этапах: 1-й этап — до операции и до подкожной инъекции НМГ; 2-й этап — после операции, но до подкожной инъекции НМГ; 3-й этап — после операции, после подкожной инъекции НМГ (на пике действия препарата, через 3—4 ч); 4-й этап — при выписке на 5—7-й день.

На всем протяжении наблюдения за пациентками клинических признаков ВТЭО не отмечалось.

Базируясь на данных литературы об использовании метода тромбодинамики для мониторинга НМГ (метода под ред. А.М. Шулутко) [16], нами была проведена оценка терапии для гинекологических больных на основе показателей теста.

Было обнаружено, что гемостаз у всех пациенток до оперативного вмешательства находился в зоне гиперкоагуляции по динамическому показателю теста тромбодинамики «скорость», который чувствителен к состоянию внутреннего пути свертывания крови (рис. 1, а). Достоверное различие наблюдалось между показателями скорости роста сгустка V подгрупп 2а и 1b (р=0,0499), 1а и 1b (р=0,0053), 2b и 1b (р=0,0223).

После оперативного вмешательства состояние гиперкоагуляции у данных групп пациенток сохранялось. После введения первой дозы НМГ, на пике его действия наблюдали нормализацию системы гемостаза, а для пациенток подгрупп 1b и 2b (с высоким риском развития ВТЭО при абдоминальном и влагалищном доступах) была отмечена выраженная гипокоагуляция (см. рис. 1, б). Достоверное различие наблюдалось между показателями V подгрупп 2а и 1b (р=0,0306), 1а и 1b (р=0,0421), 2а и 2b (р=0,0372).

На рис. 2 () представлен параметр теста тромбодинамики «скорость» для 4 этапов наблюдения пациенток, имеющих влагалищный доступ (красный цвет) и абдоминальный доступ (черный цвет). Достоверно отличались показатели теста V при абдоминальном доступе до и после операции (р=0,0045), до операции и через 4 ч после введения НМГ (p<0,0001), после операции и на выписке (р=0,015), через 4 ч после введения НМГ и при выписке (р=0,0005); при влагалищном доступе достоверно отличаются следующие показатели V: до операции и через 4 ч после введения НМГ (p<0,0001), до операции и при выписке (р=0,0249), после операции и при выписке (р=0,0021), через 4 ч после НМГ и при выписке (р=0,0001).

Сделать выводы о преимуществах одного из доступов в отношении минимизации риска развития ВТЭО не представлялось возможным. Коррекция состояния системы гемостаза с помощью НМГ приводила к смещению значений параметра в область нормокоагуляции, либо возвращению его к уровню до оперативного вмешательства. Полученные данные позволяют сделать предположение, что на риск развития ВТЭО влияет не только объем оперативного вмешательства, но и состояние системы гемостаза на момент проведения операции.

Кроме того, полученные данные были исследованы с помощью ROC-анализа (Receiver Operator Characteristic — функциональные характеристики приемника). ROC-кривая (англ. receiver operating characteristic, операционная характеристика приемника) — позволяет оценить качество бинарной классификации, отображает зависимость доли верных положительных классификаций от доли ложноположительных классификаций при варьировании порога решающего правила. Известна также как кривая ошибок. Анализ классификаций с применением ROC-кривых называется ROC-анализом. Количественную интерпретацию ROC дает показатель AUC (англ. area under ROC curve, площадь под ROC-кривой) — площадь, ограниченная ROC-кривой и осью доли ложноположительных классификаций. Чем выше показатель AUC, тем качественнее классификатор, при этом значение 0,5 демонстрирует непригодность выбранного метода классификации (соответствует случайному угадыванию).

ROC-анализ позволил выявить точки наибольшей чувствительности для параметра теста ТД «скорость» (см. таблицу).

Площадь под кривой (AUC) позволяет оценить прогностическую ценность параметра теста ТД — скорости роста сгустка от оперативного доступа. Чем больше площадь под кривой, тем более достоверно развитие гиперкоагуляции в указанной точке.

Как видно из данных таблицы, параметр «скорость» теста ТД в указанных точках проявляет себя как очень хороший прогностический тест, который позволяет на дооперационном этапе прогнозировать степень риска развития ВТЭО и адекватно проводить контроль и оценивать эффективность профилактики.

Ниже приводится описание клинического случая.

Пациентка С., 54 лет, рост 168 см, масса тела 105 кг, ИМТ 37,2 кг/м². Находилась в гинекологическом отделении Московского областного НИИ акушерства и гинекологии с диагнозом: несостоятельность мышц тазового дна. Неполное выпадение матки и опущение стенок влагалища. Ректоцеле II степени. Множественная миома матки с субмукозным расположением одного из узлов. Элонгация шейки матки. Гипертоническая болезнь II стадии. Варикозное расширение вен нижних конечностей. Ожирение II степени. Лекарственная аллергия. В анамнезе флебэктомия справа.

В гинекологическом отделении под спинальной анестезией произведена операция: уретропексия свободной синтетической петлей Урослинг, влагалищная экстирпация матки без придатков, кольпоперинеолеваторопластика. Продолжительность оперативного вмешательства составила 2 ч 30 мин. Интраоперационных осложнений не было.

Послеоперационный период протекал без осложнений — клинических признаков ВТЭО не отмечалось. С 1-х суток была произведена ранняя активация, использовался компрессионный трикотаж II класса, подкожное введение профилактических доз НМГ надропарина кальция по 0,6 мл 1 раз в сутки в течение 5 дней.

Контроль лечения НМГ пациентки С. проводился на основании глобального теста тромбодинамики на 4 этапах (рис. 3): 1-й этап — гемостаз до оперативного вмешательства находился в зоне гиперкоагуляции по динамическому показателю теста «скорость»; 2-й этап — после операции до подкожной инъекции НМГ гиперкоагуляция сохранялась; 3-й этап — после введения первой дозы НМГ, на пике действия наблюдалась нормализация системы гемостаза; 4-й этап — после проведения профилактических доз на 5-е сутки послеоперационного периода система гемостаза находилась в зоне нормокоагуляции.

На 7-е сутки пациентка выписана домой в удовлетворительном состоянии с рекомендацией последующего применения антиагрегантных препаратов.

Анализируя приведенный клинический случай, следует отметить, что применение НМГ у пациенток с высоким риском развития ВТЭО даже в профилактических дозах позволяет достичь нормокоагуляции с последующим применением антиагрегантов под контролем лабораторных параметров гемостаза на амбулаторном уровне.

1. Исследование состояния системы гемостаза при помощи теста тромбодинамики — определение скорости роста сгустка после проведения стандартной схемы профилактики НМГ (в течение 5 дней) позволяет обоснованно сделать вывод о целесообразности отмены или необходимости продолжения антикоагулянтной терапии:

а) при достижении нормокоагуляции пациентки в назначении НМГ не нуждаются, но для профилактики поздних послеоперационных ТЭО необходимо назначение антиагрегантов под контролем лабораторных параметров гемостаза на амбулаторном этапе;

б) при сохраняющейся гиперкоагуляции целесообразно продолжение антикоагулянтной терапии с корректировкой применяемых дозировок;

в) после выписки пациенткам рекомендовано продолжать ношение компрессионного эластического трикотажа в течение 2 мес и применение таблетированных препаратов: дабигратата этексилата или ривароксабана.

2. Параметр «скорость роста сгустка» в тесте тромбодинамики является прогностически значимым для определения эффективности антикоагулянтной терапии.

3. Применение НМГ в составе комплексной профилактики послеоперационных ВТЭО является эффективным и безопасным у гинекологических больных с умеренным и высоким риском тромбоэмболических осложнений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.