В последние годы медицинское сообщество во всем мире уделяет огромное внимание заболеваниям и синдромам, связанным с нарушением секреции пролактина (ПРЛ). Как самостоятельный гормон ПРЛ был выделен из гипофиза в 1970 г., и это несколько изменило наши представления о регуляции репродуктивной функции женщин [1]. В настоящее время основополагающим фактором в патогенезе синдрома гиперпролактинемии признана избыточная секреция ПРЛ, которому ранее отводилась скромная роль в регуляции лактации [2].

Гиперпролактинемия — одна из частых причин вторичной аменореи, составляющая, по сводным данным, 24—26% от всех нарушений менструального цикла и бесплодия. Этот факт способствовал разработке радиоиммунных методов диагностики, которые позволяют идентифицировать гиперпролактинемию как отдельный клинический синдром и проводить дифференциальную диагностику между ПРЛ-секретирующими опухолями и гормонально-неактивными аденомами [3].

Эпидемиологические и экспериментальные данные показали, что синтез и секреция ПРЛ гипофизарными лактотрофами находятся под тоническим ингибированием гипоталамического дофамина, который поступает в гипофиз через портальную венозную систему и связывается с D₂-рецепторами лактотрофов. К факторам, которые стимулируют синтез ПРЛ и его секрецию, относятся эстрогены, тиротропин-рилизинг гормон, эпидермальный фактор роста и антагонисты дофаминовых рецепторов [4]. Главное предназначение ПРЛ — индуцирование и поддержка лактации. Не связанная с лактацией (нефизиологическая) гиперпролактинемия может быть обусловлена наличием аденомы лактотрофов (пролактиномы) гипофиза, которые составляют приблизительно 40% от всех гипофизарных опухолей [5]. Гиперпролактинемия может также развиться вследствие фармакологического воздействия или механического прерывания гипоталамо-гипофизарных дофаминергических проводящих путей или иногда быть идиопатической. Независимо от этиологии, гиперпролактинемия ведет к гипогонадизму, бесплодию и галакторее, хотя в отдельных случаях может оставаться бессимптомной [6].

У больных с бессимптомной гиперпролактинемией необходимо исключение феномена макропролактинемии. Около 85% циркулирующего пролактина представлено в виде мономера (атомная масса — 23,5 кДа). Феномен макропролактинемии обусловлен способностью молекул пролактина объединяться либо друг с другом при помощи дисульфидных мостиков (при этом образуется мультимолекулярный комплекс), либо с белком иммуноглобулином класса G. И в том, и в другом случае образуется соединение молекулярной массой 100—150 кДа. Макропролактинемия встречается примерно у 40% пациенток с гиперпролактинемией, макропролактин обладает значительно меньшей биологической активностью [7], которая клинически выражается в нарушении менструального цикла. При гиперпролактинемии, вызванной повышением концентрации пролактина в форме мономера (истинной гиперпролактинемии), чаще наблюдаются галакторея и бесплодие, поэтому всем пациенткам с гиперпролактинемией необходимо определять уровень макропролактина и мономерного пролактина.

Галакторея встречается у 20—80% женщин с гиперпролактинемией, но даже при выраженной гиперпролактинемии и наличии аденомы гипофиза галакторея может отсутствовать. В то же время она может быть выявлена и при нормальном уровне ПРЛ в крови.

Наряду с влиянием на многие жизненно важные процессы в организме человека ПРЛ играет важную роль в регуляции репродуктивной функции. Бесплодие, чаще вторичное, встречается после родов или самопроизвольных выкидышей [8]. Иногда транзиторная гиперпролактинемия встречается у женщин с регулярным менструальным циклом. Нарушение овуляции, ведущее к бесплодию, может быть основной причиной обращения к врачу больной с гиперпролактинемией.

Замечено, что больные с гиперпролактинемией жалуются на частую головную боль. Головная боль чаще проявляется по типу мигрени и отмечается как при повреждениях гипофиза, так и без них. Головокружение, транзиторное повышение уровня артериального давления (АД) по типу нейроциркуляторной дистонии отмечают при активном опросе примерно 50% женщин с гиперпролактинемией [4].

Поскольку пациентки фиксированы на основной жалобе — нарушении менструального цикла и бесплодии, врачам следует задавать наводящие вопросы с целью выявления сопутствующих характерных жалоб. К ним также относятся снижение либидо, нейропсихические реакции в виде депрессии, раздражительности, эмоциональной лабильности.

По разным данным [9, 10], распространенность пролактином с клинической симптоматикой колеблется от 6—10 на 100 000 до 50 на 100 000 в популяции в целом. В отдельных работах распространенность пролактином у женщин составляет 30 на 100 000, пик частоты их выявления у женщин приходится на возраст 25—34 года. При этом распространенность гиперпролактинемии, по поводу которой пациентки когда-либо получали лечение, составляет 90 на 100 000 женщин. В возрасте от 25 до 34 лет ежегодный уровень диагностирования гиперпролактинемии составляет 23,9 на 100 000 пациенток в год.

По оценкам экспертов, до 40% наблюдений бесплодия приходится на эндокринный фактор. При этом одной из наиболее частых причин в структуре эндокринного бесплодия является гиперпролактинемия. Восстановление фертильности, а также ведение беременности на фоне синдрома гиперпролактинемии представляют собой одну из важных проблем репродуктивного здоровья женщин во всем мире. «Синдром гиперпролактинемии или гиперпролактинемического гипогонадизма» — наиболее распространенная нейроэндокринная патология. Число таких больных в России, по разным оценкам, составляет от 214 тыс. до 2 млн, причем 80% наблюдений регистрируются у женщин 25—40 лет. Патологическая гиперпродукция ПРЛ у женщин вызывает различные нарушения менструального цикла, вплоть до аменореи, приводит к развитию ановуляции и является, хотя и не единственной, но одной из частых причин бесплодия [11]. В настоящее время гиперпролактинемия, как причина бесплодия, отмечается у 25—30% семейных пар. Согласно наблюдениям Т.В. Овсянниковой [12], почти у 19% пациенток с бесплодием наблюдается повышенный уровень ПРЛ, а среди больных с аменореей гиперпролактинемия имеет место у каждой четвертой женщины.

Согласно современным представлениям, ПРЛ рассматривают как плейотропный гормон с широчайшим спектром эффектов. Практически все клетки и ткани организма пролактинзависимые [1].

В настоящее время наиболее адекватным методом лечения гиперпролактинемии является медикаментозная терапия агонистами дофамина [2, 13].

Основными вопросами, интересующими врачей и пациенток с гиперпролактинемией, являются планирование и ведение беременности на фоне медикаментозной терапии.

Цель исследования — разработка медикаментозной коррекции нарушений менструального цикла у пациенток с различными видами гиперпролактинемии и подготовка их к беременности.

Данное научное исследование проводилось совместно с отделением терапевтической эндокринологии ГБУЗ МО «Московского областного клинического института им. М.Ф. Владимирского» на основании договора № 27 о научно-техническом сотрудничестве от 2015 г.

Согласно дизайну исследования, были проведены поперечное одномоментное исследование (анализ амбулаторных карт 200 женщин), а также проспективное обследование и лечение 108 пациенток с различными видами гиперпролактинемии, обратившихся в отделение гинекологической эндокринологии Московского областного НИИ акушерства и гинекологии (МОНИИАГ) и отделение терапевтической эндокринологии МОНИКИ.

Проводился стандартный комплекс лабораторных и инструментальных исследований.

1. Сбор анамнеза, осмотр общий и гинекологический.

2. Гормональные исследования (радиоизотопные методы определения уровня гормонов: ФСГ, ЛГ, ТТГ, пролактина, эстрадиола, ДГЭАС, андрогенов). С целью исключения соматотропиномы определяли уровень СТГ, АКТГ (у пациенток с макроаденомой гипофиза). Нормативные значения гормонов были разработаны лабораторией перинатальной диагностики МОНИИАГ в результате исследования образцов сыворотки крови большой группы практически здоровых женщин репродуктивного возраста, жительниц Московской области.

3. УЗИ органов малого таза в сочетании с цветовым допплеровским картированием (ЦДК) и допплерометрией сосудов матки и внутриопухолевых сосудов (на аппарате Aspen c использованием мультичастотного трансвагинального датчика).

4. Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга и области гипофиза с контрастированием для подтверждения или исключения наличия опухоли (пролактиномы) гипофиза.

Статистическая обработка результатов исследования была сделана с использованием программного обеспечения Statistica 7.0 («StatSoft Inc.»). Статистическая обработка позволила рассчитать средние показатели, показатель пропорции. Для того чтобы определить разницу между средними значениями, использовали Т-тест (t) и непараметрические тесты. Достоверность различий оценивалась с использованием критерия Стьюдента, различия при p<0,05 считались достоверными.

Согласно полученным результатам поперечного одномоментного исследования (анализ амбулаторных карт 200 женщин), нарушения менструального цикла выявлены у 71,8% больных: первичная аменорея — у 8% пациенток, вторичная аменорея — у 11,6%, олигоменорея (синдром поликистозных яичников — СПЯ) — у 47,8%, гиперполименорея — у 2,2%, ациклические маточные кровотечения — у 2,2%.

Регулярный менструальный цикл был у 28,2% пациенток, однако у 50% из них выявлены выраженные проявления предменструального синдрома (ПМС).

Нарушения репродуктивной функции проявлялись бесплодием у 18,7%, невынашиванием беременности — у 10,1%, преждевременными родами — у 2,7% женщин.

Следует отметить наличие у обследуемых больных метаболических нарушений и других сопутствующих заболеваний: избыток массы тела — у 12% пациенток, ожирение I степени — у 21,5%, ожирение II степени — у 18%, ожирение III степени — у 14,5%, сахарный диабет 2-го типа — у 2,5%, первичный гипотиреоз — у 8%, узловой эутиреоидный зоб — у 3%, диффузная фиброзно-кистозная мастопатия (масталгия) — у 43,8%, галакторея — у 14,5%, фиброаденомы молочной железы — у 3,5%, головная боль — у 7,2%, ухудшение зрения — у 3,6%, эпилепсия — у 2,2%, шизофрения — у 3%.

Исходя из превалирующих жалоб женщин, определена частота первичного обращения к следующим специалистам: к гинекологу — 62%, к общему эндокринологу — 23%, к неврологу — 8%, к маммологу — 5%, к офтальмологу — 2%.

При обследовании пациенток выявлены следующие виды гиперпролактинемии:

— функциональная гиперпролактинемия — у 28% обследованных;

— микроаденома гипофиза — у 43,3%;

— макроаденома гипофиза — у 9%;

— соматотропинома — у 1,5%;

— феномен макропролактинемии — у 18,2%.

Среди обратившихся в областные институты (ГБУЗ МО МОНИКИ и ГБУЗ МО МОНИИАГ) пациенток с гиперпролактинемией ранее получали медикаментозную терапию, назначенную по месту жительства, 62% больных (без стойкого эффекта). Из их числа гомеопатическую терапию (циклодинон и/или мастодинон) — 15% пациенток; агонисты дофамина: бромокриптин — 31,5%, хинаголид — 1%, каберголин — 14,5%.

В ходе ретроспективного анализа были выявлены самые распространенные недостатки диагностики и лечения пациенток с гиперпролактинемией специалистами по месту жительства:

— отсутствовали в амбулаторных картах указания в анамнезе на случаи применения лекарственных средств, вызывающих повышение уровня ПРЛ (амфетамины, нейролептики, антидепрессанты, синтетические эстрогены, КОК и др.);

— при гормональном исследовании не определены изоформы ПРЛ (мономерный и макропролактин), уровень которых коррелирует с выраженностью их биологического воздействия;

— исходное и динамическое исследование ПРЛ без учета фаз менструального цикла;

— не проведено дополнительного исследования гипоталамо-гипофизарной системы (МРТ с контрастированием) при уровнях ПРЛ более 1000 МЕ/л;

— неадекватные (короткие, прерывистые) курсы лечения.

В отделениях ГБУЗ МО МОНИИАГ и ГБУЗ МО МОНИКИ наблюдались 108 пациенток с гиперпролактинемией (проспективное исследование).

В зависимости от вида гиперпролактинемии все пациентки были разделены на следующие группы:

1-я группа — функциональная гиперпролактинемия — 34 (31,5%) пациентки;

2-я группа — микроаденома гипофиза без изменений общих размеров железы и контуров турецкого седла — 48 (44,4%);

3-я группа — макроаденома гипофиза — 5 (4,6%);

4-я группа — феномен макропролактинемии — 21 (19,4%).

На основании комплексного подхода с использованием современных методов исследования дана оценка состояния репродуктивной функции пациенток.

Установлено, что наиболее типичными симптомами гиперпролактинемии, независимо от ее вида, являются нарушения репродуктивной функции.

У пациенток с гиперпролактинемией данной группы выявлены следующие нарушения менструального цикла: первичная аменорея — у 6,5%, вторичная аменорея — у 13%, олигоменорея — у 38,5%, гиперполименорея — у 4,2%, альгодисменорея — у 5,6%, ациклические маточные кровотечения — у 2%.

Бесплодие наблюдалось у 43% обследованных: среди них первичное бесплодие — у 18,6% и вторичное бесплодие — у 24,4%. Кроме того, у пациенток с синдромом гиперпролактинемии отмечена относительно высокая частота невынашивания беременности, что составило 13,8% (чаще неразвивающиеся беременности в I триместре — более 60% из всех обследованных пациенток).

Нарушения менструального цикла и репродуктивной функции в основном обусловлены наличием ановуляторного и гипоэстрогенного типа или овуляторными циклами с относительной гиперэстрогенией при недостаточности лютеиновой фазы цикла (НЛФ).

Доказано, что гиперпролактинемия угнетает фолликулогенез, блокируя рецепторы ЛГ в яичниках, снижает синтез прогестерона, ведет к уменьшению гранулезных клеток в фолликулах и снижению рецепции к ФСГ, сопровождается ингибированием продукции эстрадиола гранулезными клетками, ведет к преждевременному регрессу «желтого тела» и к супрессии в высвобождении ГнРГ.

У 41 (38,5%) пациентки (1-й и 2-й групп) гиперпролактинемия явилась причиной нарушения стероидогенеза в яичниках и спровоцировала формирование вторичного СПЯ, что подтверждено повышенными уровнями андрогенов яичникового генеза. У остальных женщин уровни андрогенов были в пределах нормы. После нормализации уровня пролактина у всех пациенток описанных групп показатели андрогенов определялись в пределах нормы.

У женщин с гиперпролактинемией, обусловленной микро- и макроаденомой гипофиза, выявлены неврологические симптомы: головная боль, головокружение, снижение остроты и сужение полей зрения. Жалобы на головную боль и головокружение предъявляли 18% пациенток 1-й группы, более 50% больных 2-й группы, более 80% пациенток 3-й группы и 15% больных 4-й группы. После нормализации уровень ПРЛ на фоне терапии каберголином неврологическая симптоматика купировалась у большинства женщин. Из общего числа наблюдений в 3% сохранялись жалобы на головокружение, головную боль, но это было обусловлено наличием сопутствующей патологии — нарушением кровообращения в вертебробазилярном бассейне (ВББ) (проявления шейного остеохондроза).

Меньше половины (42,3%) пациенток всех обследованных групп предъявляли жалобы на нарушение сексуальной функции, в основном — снижение либидо. После нормализации показателей ПРЛ на фоне лечения каберголином в течение следующих 3 мес пациентки отмечали повышение сексуальной активности.

Гиперпролактинемия влияет на углеводный обмен, так как ПРЛ способствует развитию нарушений толерантности к глюкозе, гиперинсулинемии, инсулинорезистентности [9]. Среди пациенток всех обследованных групп избыточная масса тела и ожирение I—III степени выявлены более чем у 60%. Все пациентки с избыточной массой тела были консультированы общим эндокринологом. Определение уровня инсулина и гликированного гемоглобина в крови позволило диагностировать инсулинорезистентность у 24% пациенток, которым потребовалась дополнительная патогенетическая терапия, назначенная профильным специалистом.

В 1-й группе значения общего ПРЛ составили от 630,8 до 1 020,9 МЕ/л, среднее значение — 696±20,4 МЕ/л (мономерный ПРЛ составлял 40—60% от общего). У 11,7% пациенток был выявлен первичный гипотиреоз (уровень ТТГ в среднем составлял 10,2±1,2 МЕ/л при норме 0,4—4,0), после коррекции гипотиреоза уровень ПРЛ снизился до нормы.

У пациенток с гиперпролактинемией вследствие фармакологического воздействия при невозможности отмены или замены психотропного лекарственного средства необходимо рассмотреть целесообразность назначения агонистов дофамина после консультации с психиатром для оценки снижения риска развития психозов.

Во 2-й группе — уровень общего ПРЛ составил от 876,2 до 5139,2 МЕ/л, среднее значение — 2,567±14,6 МЕ/л (мономерный ПРЛ составлял более 60% от общего).

В 3-й группе (5 пациенток с макроаденомой гипофиза) уровень общего ПРЛ составил от 5215 до 25 392,2 МЕ/л, среднее значение — 18 789±34,6 МЕ/л (мономерный ПРЛ составлял более 60% от общего). Все пациентки 3-й группы дополнительно были консультированы нейрохирургом и офтальмологом ГБУЗ МО МОНИКИ.

Все наблюдаемые пациентки с гиперпролактинемией получали патогенетическое лечение каберголином (доза подбиралась в зависимости от исходного уровня пролактина). Через 1—3 мес уровень ПРЛ снизился до нормы.

Пациентки с гиперпролактинемией, индуцированной лекарственными препаратами (амфетамины, нейролептики, антидепрессанты), в специфическом лечении не нуждались.

Двум пациенткам ранее было произведено оперативное лечение (транссфеноидальная аденомэктомия) в условиях отделения нейрохирургии ГБУЗ МО МОНИКИ с последующей противорецидивной терапией каберголином в минимальной дозировке ¼ таблетки 1 раз в неделю. Лучевая терапия данным пациенткам не проводилась.

При обследовании больных 1-й группы (34 (31,5%) и у 8 (23,5%) пациенток, которые впоследствии наблюдались у общего эндокринолога ГБУЗ МО МОНИКИ) был выявлен гипотиреоз. Им назначена заместительная терапия препаратами гормонов щитовидной железы (эутирокс, L-тироксин), в результате чего отмечена нормализация уровня пролактина и менструального цикла.

Показатели гормонального фона (половых гормонов) у пациенток всех обследованных групп отличались только в зависимости от возраста.

По результатам показателей гормонального фона больные были разделены на две подгруппы: пациентки зрелого (от 18 до 35 лет) и позднего репродуктивного возраста (36—40 лет). Нормальные показатели гонадотропинов (ЛГ — 4,2±1,02 МЕ/л и ФСГ — 6,5±0,98 МЕ/л; антимюллеров гормон — 8,5±1,3 нг/мл) и незначительное повышение уровня эстрадиола (средние значения 190 пг/мл) выявлены у женщин зрелого репродуктивного возраста. Поздний репродуктивный возраст — 36—40 лет характеризовался снижением овариального резерва (ЛГ — 10,3±1,8 МЕ/л и ФСГ — 13,6±1,25 МЕ/л; АМГ — 1,06±0,6 нг/мл) и низким уровнем эстрадиола (менее 60 пг/мл).

При исследовании уровня прогестерона во 2-й фазе менструального цикла недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) выявлена у 11,7% пациенток (средний уровень прогестерона составил 4,76±0,76 нг/мл при норме для 2-й фазы менструального цикла от 5,1 до 27 нг/мл). Всем пациенткам с НЛФ на фоне патогенетического лечения гиперпролактинемии назначались гестагены: микронизированный прогестерон (200 мг) или дидрогестерон (20 мг/сут) с 14-го по 28-й день менструального цикла.

У всех обследованных пациенток показатели АКТГ были в норме, а уровень СТГ был повышен только у 2 пациенток 3-й группы, у которых были выявлены макроаденомы (соматотропиномы). После оперативного лечения уровни СТГ нормализовались.

УЗИ органов малого таза — неинвазивный метод, позволяющий оценивать рецептивность эндометрия по его толщине и эхогенности ткани. Сонографические характеристики эндометрия, как известно, меняются во время менструального цикла: гипоэхогенная структура с четкой эхогенной линией в центре в пролиферативную фазу сменяется гиперэхогенной картиной без эхогенной центральной линии в секреторную фазу цикла.

У пациенток с гипоэстрогенией после нормализации уровней ПРЛ на фоне приема каберголина, по данным УЗИ, в предовуляторные дни менструального цикла, выявлен «тонкий эндометрий» (М-эхо 5—7 мм). При планировании беременности этим женщинам назначались препараты, содержащие аналоги натуральных эстрогенов, от 0,5 до 2 г/сут с 9-го по 17-й день цикла. Дозы эстрогенов, длительность лечения определялись индивидуально для каждой пациентки. При толщине эндометрия более 8—10 мм вероятность наступления беременности была высокой.

Среди 108 наблюдавшихся в отделении гинекологической эндокринологии ГБУЗ МО МОНИИАГ беременность планировали 52 (48%) пациентки (1, 2 и 4-й групп). Пациентки 3-й группы (с макропролактинемией) на период наблюдений беременность не планировали, наблюдение проводилось совместно с общими эндокринологами ГБУЗ МО МОНИКИ.

Пациенткам, которые не планировали беременность, при нормализации менструального цикла на фоне терапии агонистами дофамина проводилось динамическое УЗИ органов малого таза с целью оценки структуры яичников.

В отсутствие овуляции у пациенток всех обследованных групп, планирующих беременность, несмотря на нормализацию уровня ПРЛ для стимуляции овуляции применяли кломифенцитрат 50—100 мг/сут с 3-го по 7-й день менструального цикла с последующим применением триггера овуляции — хорионического гонадотропина (6000—10 000 ЕД), а c целью поддержки 2-й фазы менструального цикла назначались гестагены (микронизированный прогестерон или дидрогестерон).

В исследуемых 1, 2 и 4-й группах беременность наступила у 29 (56%) из 52 женщин. Среди них без дополнительной стимуляции овуляции после нормализации уровня ПРЛ (на фоне терапии каберголином и спустя 3—6 мес после ее отмены) беременность наступила у 18 (62%) пациенток; 11 (38%) пациенткам проводились циклы стимуляции овуляции.

12 (41%) пациенток благополучно доносили беременность и родили здоровых детей. У 3 пациенток в ранние сроки (до 8 нед гестации) имелась неразвивающаяся беременность (при цитологическом исследовании выявлены хромосомные аномалии у абортусов). Остальные 14 женщин в настоящее время продолжают наблюдаться в ГБУЗ МО МОНИИАГ с прогрессирующей беременностью различных сроков. Всем пациенткам при наступлении беременности агонисты дофамина были отменены. В первой половине беременности концентрация ПРЛ в сыворотке крови прогрессивно возрастала, что является нормой при беременности.

1. Проведенное исследование установило высокую информативность поэтапной схемы обследования пациенток с гиперпролактинемией — динамическое исследование пролактина, половых гормонов и гормонов щитовидной железы с учетом фаз менструального цикла.

2. Показана необходимость определения изоформ ПРЛ (мономерный и макропролактин), а также исследования гипоталамо-гипофизарной системы (МРТ с контрастированием) при уровнях ПРЛ более 1000 МЕ/л и УЗИ органов малого таза.

3. Доказана высокая эффективность комплексного лечения больных гиперпролактинемией с применением агонистов дофамина, гестагенов, а также эстрогенов и индукторов овуляции, препаратов гормонов щитовидной железы и гипогликемической терапии (по показаниям).

4. Разработанная схема обследования и комплексной прегравидарной подготовки к беременности пациенток с гиперпролактинемией позволила повысить частоту наступления беременности с 30 до 56% и снизить потери беременности в ранние сроки с 13,8 до 10,3%.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.