Улучшение исходов беременности у пациенток с акушерскими потерями в анамнезе является одной из приоритетных проблем современного акушерства. Эти пациентки подвергаются углубленному мультидисциплинарному обследованию для исключения анатомических, генетических, гормональных, инфекционных причин прерывания беременности с последующим назначением прегравидарной подготовки.

Пациентки с тромбофилией имеют увеличенную вероятность потери беременности. Многие из них получают фолиевую кислоту в процессе прегравидарной подготовки, при этом дозировка препаратов фолиевой кислоты и время их применения значительно варьируют.

На протяжении длительного времени (более 20 лет) известен целевой уровень оптимального содержания фолатов в клетках организма L. Daly, 1995 [1] — 906 нмоль/л, предупреждающий такие осложнения беременности, как пороки развития нервной трубки плода (spinabifida, анэнцефалия и др.), пороки сердца у плода, самопроизвольные выкидыши, преждевременные роды.

Цельисследования — оптимизация прегравидарной подготовки у пациенток с тромбофилией и акушерскими потерями в анамнезе путем достижения оптимального уровня содержания фолатов в цельной крови (превышающего 906 нмоль/л) до наступления беременности.

Задачи исследования:

1. Исследовать содержание фолиевой кислоты в сыворотке крови и цельной крови у пациенток с тромбофилией и акушерскими потерями в анамнезе, планирующих беременность.

2. Изучить содержание фолиевой кислоты в сыворотке крови и цельной крови после приема фолацина по 5 мг 2 раза в сутки в течение месяца и других препаратов, содержащих фолиевую кислоту (фолиевая кислота 400 мкг 1 раз в сутки в течение 2 мес и более и ангиовит — 1 таблетка в сутки в течение более 1 мес).

3. Предложить рабочую схему использования препаратов фолиевой кислоты у пациенток с тромбофилией и акушерскими потерями в анамнезе в процессе прегравидарной подготовки для достижения достаточного уровня фолиевой кислоты в организме матери с целью предотвращения возможных осложнений при будущей беременности.

В исследование включены 35 пациенток (в возрасте от 19 до 38 лет, средний возраст 29,5±6,1 года) с тромбофилией и акушерскими потерями в анамнезе (от 1 до 4 потерь — невынашивание и недонашивание беременности, антенатальная гибель плода).

Первые роды предстояли 14 (40%) пациенткам, 21 (60%) пациентка была повторнородящей.

У обследованных пациенток имела место следующая акушерская и экстрагенитальная патология: миома матки — 2 (5,71%) наблюдения, рубец на матке после кесарева сечения или миомэктомии — в 7 (20%) наблюдениях, патология щитовидной железы — 3 (8,57%) наблюдения, ожирение — 2 (5,71%) наблюдения и по одному наблюдению бронхиальной астмы (2,86%) и гиперхолестеринемии (2,86%).

Диагноз тромбофилии ставился на основании генетических исследований, содержания гомоцистеина в плазме крови и антикоагулянтной активности антитромбина III, протеина С и протеина S. При наличии одной генной мутации ставился диагноз простой тромбофилии, при нескольких отклонениях — диагноз сочетанной тромбофилии; диагноз гипергомоцистеинемии — при содержании гомоцистеина в плазме крови натощак более 15 мкмоль/л (2 пациентки, или 5,71%); диагноз дефицит антикоагулянтов ставился при активности антитромбина III менее 70%, протеина С — менее 65%, протеина S — менее 55%.

У 12 (34,3%) пациенток отмечались нарушения только в одном гене (простая тромбофилия), а у 23 (65,7%) была выявлена сочетанная тромбофилия — имели место множественные генные нарушения или их сочетание с гипергомоцистеинемией.

Полиморфизм генов гемостазау обследованных пациенток представлен в табл. 1.

Из представленной табл. 1 следует, что наиболее часто у пациенток встречалась сочетанная тромбофилия: имели место множественные генные нарушения и их сочетания с гипергомоцистеинемией и реже нарушения были только в одном гене.

Среди обследованных пациенток 24 (68,5%) не получали до начала исследования препаратов фолиевой кислоты. После включения в исследование им назначали фолацин по 1 таблетке 2 раза в день с контролем содержания фолиевой кислоты в сыворотке крови и эритроцитах до назначения и через 30 дней после начала лечения. До момента исследования 11 (31,4%) пациенток получали лечение фолатсодержащими препаратами: фолиевой кислотой в дозе 400 мкг/сут — 5 (41,67%) пациенток, 2 (16,66%) — препаратом Фолио по 1 таблетке в сутки в течение более 2 мес до начала исследования и 5 (41,67%) пациенток препаратом Ангиовит — по 1 таблетке на протяжении более 1 мес до момента исследования.

Исследование фолиевой кислоты в сыворотке крови и в цельной крови проводилось методом иммуноферментного анализа (ИФА) на анализаторе IMMULITE 2000XPi, который позволяет выполнять на одном оборудовании как рутинные, так и отдельные, не входящие в стандартные исследования, а также позволяет с высокой эффективностью проводить скрининговые обследования населения (фолиевая кислота, нмоль/л, набор фирмы «SiemensHealthcareDiagnosticsProductsLtd»., США). У пациенток забор крови для исследования осуществлялся натощак с 9 до 11 ч утра путем венепункции локтевой вены. Для получения сыворотки пробы крови ультрацентрифугировались при 3000 об/мин в течение 10 мин. Требуемый объем сыворотки составлял 50 мкл, объем цельной крови — 100 мкл.

Все исследования содержания фолатов в крови были проведены на базе отделения лабораторной диагностики ГБУЗ МО МОНИИАГ. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием t-критерия Стьюдента, при p<0,05 различие результатов считалось достоверным.

Среднее содержание фолиевой кислоты представлено в виде средней арифметической ± ошибка средней арифметической (М±m).

Полученные цифры содержания фолиевой кислоты у пациенток с тромбофилией и отягощенным акушерским анамнезом до применения фолацина и после него представлены в табл. 2.

Из табл. 2 следует, что при приеме фолацина в течение 1 мес в дозе 10 мг имело место достоверное увеличение содержания фолиевой кислоты в организме пациенток, причем средние показатели превышали референсные значения как для сыворотки, так и для цельной крови.

Показатели содержания фолиевой кислоты у пациенток до приема фолацина ни в одном случае не были ниже нижней границы нормы как в сыворотке, так и в цельной крови. С другой стороны, уровень фолатов в цельной крови (содержание вещества в клетках) более 906 нмоль/л, оптимальный для планирования неосложненной беременности, имел место лишь у 3 (13%) из 24 пациенток, а в 86% наблюдений уровень фолатов был ниже оптимального.

Содержание фолиевой кислоты у пациенток с тромбофилией и акушерскими потерями в анамнезе, получавших содержащие ее препараты (фолиевая кислота 400 мкг/сут, ангиовит по 1 таблетке в сутки более 1 мес приема), представлено в табл. 3.

Как следует из табл. 3, применение других фолиевосодержащих препаратов, помимо фолацина, также позволяет достичь оптимального уровня фолиевой кислоты при планировании беременности.

При дальнейшем наблюдении за пациентками, если содержание фолиевой кислоты превышало двойную (максимальную) норму в 2302 нмоль/л, применялся фолацин в дозе 5 мг/сут, при этом уровень фолатов никогда не снижался ниже 906 нмоль/л при наступлении беременности в 5 наблюдениях, пациенткам после 4-й недели беременности рекомендовался прием 1 таблетки Элевита, где содержится 800 мкг фолиевой кислоты. К моменту написания статьи I триместр у беременных протекал без осложнений. У 3 пациенток с гомозиготным носительством МТГФР Т/Т при приеме фолацина наблюдалось прогрессивное увеличение содержания фолиевой кислоты в сыворотке крови и цельной крови, как и у пациенток с другими формами тромбофилии.

Наше исследование продолжается и окончательные выводы делать преждевременно, однако считаем очень важным достижение уровня фолиевой кислоты в цельной крови в 906 нмоль/л перед планированием беременности, поскольку низкий уровень фолатов в сыворотке крови связан с 50% увеличением риска самопроизвольного выкидыша, а пациентки с высоким уровнем фолатов не относятся к группе риска преждевременного прерывания беременности и врожденных пороков развития [2, 3]. Авторы указывают на значимую роль фолиевой кислоты в процессе закрытия нервной трубки на 24—28-й день после зачатия для снижения таких пороков развития плода, как анэнцефалия и spinabifida. В зависимости от дозы препарата необходимо до 3 мес лечения для достижения безопасного уровня фолатов — 906 нмоль/л. Они считают, что при носительстве МТГФР-Т/Т возможно снижение активности фолатов на 75%, что диктует необходимость применения метафолина для профилактики вышеописанных осложнений.

E. Derbyshire [4] отмечает возможность наличия низкого уровня фолатов у молодых женщин, которые не планируют беременность, не принадлежат к европейской расе и имеют низкий социальный статус. Автор так же, как и Г.О. Керкешко и др. [5], придерживается мнения, что прием фолатов в больших количествах после середины I триместра теряет смысл. Проведенные нами исследования подтверждают данные Е.Э. Гродницкой и соавт. [6], что применение фолацина целесообразно в периоде прегравидарной подготовки женщин с акушерскими потерями в анамнезе.

Таким образом, лечение препаратами, содержащими фолиевую кислоту, является важным компонентом прегравидарной подготовки пациенток с акушерскими потерями в анамнезе. В работе представлены результаты обследования пациенток с тромбофилией и отягощенным акушерским анамнезом — определения содержания фолиевой кислоты в сыворотке крови и цельной крови до приема фолацина и других препаратов фолиевой кислоты и после окончания лечения с целью достижения оптимального уровня содержания фолатов в цельной крови, превышающего 906 нмоль/л, до наступления беременности. Использование фолацина в течение месяца в дозе 10 мг/сут позволяет быстро достичь желаемого уровня фолатов у пациенток на этапе планирования беременности, у 86% был определен низкий уровень фолатов.

1. Использование фолацина в дозе 10 мг/сут у пациенток с тромбофилией и акушерскими потерями в анамнезе на этапе прегравидарной подготовки приводит к быстрому достоверному увеличению содержания фолиевой кислоты в сыворотке крови и цельной крови (клетки организма).

2. Для достижения целевого уровня содержания фолиевой кислоты в клетках организма (906 нмоль/л) возможно применение различных фолиевосодержащих препаратов (фолиевая кислота, ангиовит и др.).