Спорадически возникающие врожденные дефекты развития у детей в настоящее время могут быть диагностированы при использовании доказательно эффективной системы ранней дородовой диагностики в рамках нового подхода при решении задач медицинского и социального прогноза в семье. Акушерская тактика при наблюдении за течением беременности должна определяться достоверным пренатальным диагнозом нарушений состояния плода, постановка которого реальна уже в сроки 11—14 нед беременности. При этом особое значение в системе пренатального скрининга имеют летальные и неизлечимые болезни, определяемые с помощью различных пренатальных методов. Поиск и изучение маркерных признаков патологических состояний плода и оценка их прогностической ценности составляют основу важнейшего направления медицины плода — пренатальной диагностики (ПД).

Цель исследования — оптимизация дородовой диагностики частых хромосомных синдромов как нового подхода к медико-социальному прогнозу исхода беременности посредством изучения прогностической значимости известных ультразвуковых маркеров и поиска новых достоверных ультразвуковых признаков хромосомных анеуплоидий (ХА) на основании их распространенности.

В задачи исследования входило изучение закономерностей изменения таких известных эхомаркеров ХА, как толщина воротникового пространства (ТВП), состояние носовой кости (НК), частота сердечных сокращений (ЧСС) при наиболее частых анеуплоидиях (трисомиях по 21, 18, 13-й хромосомам), а также поиск новых достоверно значимых ультразвуковых маркеров: врожденных пороков развития (ВПР) и особенностей фенотипа плода для диагностики наиболее частых генетических синдромов хромосомной этиологии.

В рамках современного акушерского мониторинга в России проводится массовый ранний пренатальный скрининг (РПС) беременных на частые ХА, трисомии по хромосомам 21, 18, 13 и рано манифестирующие пороки развития у плода. Алгоритм РПС основан на международном стандарте, разработанном независимой врачебной организацией «Фонд медицины плода» и признанном в большинстве стран мира [1]. В сроки 11—14 нед беременности на экспертном уровне ПД одновременно проводятся ультразвуковое исследование (УЗИ) и биохимический скрининг (БХС) для выявления патологических пренатальных маркеров, а также расчет индивидуального риска выявления ХА на основе единого программного обеспечения, позволяющего вести базу данных и проводить внутренний индивидуальный аудит всех пренатальных измерений с оценкой качества РПС в регионе в целом.

Источником данных для проведения настоящего исследования явились сведения об обследованиях, проведенных в рамках РПС в Московской области за 5 лет, с 2011 по 2015 гг. Всего были обследованы 270 087 беременных, взято в анализ 266 779 случаев одноплодных беременностей в связи с имеющимся различием подходов к расчету рисков и к интерпретации результатов при многоплодных беременностях.

В программе РПС были созданы базы данных, куда вводились результаты УЗИ (в том числе наличие и описание маркеров ХА и ВПР), показатели биохимического исследования материнских сывороточных маркеров ХА (РАРР-А и свободная β-субъединица ХГч) [11], расчетные риски ХА с учетом порогового значения cut-off 1:100, результаты медико-генетического консультирования (МГК), инвазивной пренатальной диагностики (ИПД): виды манипуляций и лабораторные данные по анализу плодного материала, а также исходы беременности у женщин, прошедших РПС.

ИПД (аспирация ворсин хориона, амниоцентез) для постановки окончательного диагноза была проведена в 3053 случаях: в 61% наблюдений — аспирация ворсин хориона, в 39% — амниоцентез. По результатам лабораторного исследования плодного материала, выполненного посредством молекулярно-цитогенетических, цитогенетических исследований, было выявлено 916 различных хромосомных аномалий при общей эффективности пренатального кариотипирования 30%. Структура пренатально установленных за период исследования ХА представлена на рис. 1. Число включенных в исследование частых анеуплоидий (трисомий по хромосомам 21, 18 и 13) составило 663.

Основным, самым важным и статистически значимым ультразвуковым маркером для пренатальной оценки индивидуального риска развития хромосомной патологии является ТВП. Распространенность хромосомных или других дефектов зависит от величины, а не от внешнего вида воротникового пространства [1—3]. Аномальное увеличение ТВП ассоциируется с трисомией 21 и другими частыми хромосомными аномалиями, более чем с 50 различными пороками развития плода и генетическими синдромами, а также с внутриутробной гибелью плода. Превалирование хромосомных дефектов увеличивается экспоненциально с увеличением ТВП с 0,2% для тех, у кого ТВП находится между 5-м и 95-м перцентилями, до 65% при ТВП 6,5 мм и более [4—6].

ЧСС в норме увеличивается со 110 уд/мин в 5 нед беременности до 170 уд/мин в 10 нед, а затем постепенно снижается до 150 уд/мин к 14 нед беременности. При наличии хромосомных аномалий имеются определенные тенденции в изменении этого параметра [1]. Включение ЧСС в протокол комбинированного пренатального скрининга в I триместре беременности способствует диагностике трисомии 21-й и 18-й хромосомам и значительно увеличивает частоту выявления трисомии по 13-й хромосоме.

Расширение протокола осмотра с оценкой дополнительных ультразвуковых маркеров (оценка НК, кровотока в венозном протоке и на трикуспидальном клапане) улучшает чувствительность РПС за счет увеличения частоты обнаружения и уменьшения частоты ложно-положительных результатов. В работах многих авторов установлена взаимосвязь между патологией НК и наличием у плода ХА [1, 7—10].

Для ультразвуковой оценки состояния плода используют не только толщину ТВП, состояние НК, но и дополнительные ультразвуковые маркеры. Существуют врожденные пороки, которые являются маркерными для хромосомных заболеваний: наличие голопрозэнцефалии увеличивает риск обнаружения трисомии 13, атриовентрикулярного канала (АВК) — трисомии 21, диафрагмальная грыжа — трисомии 18, омфалоцеле и мегацистик увеличивают риск выявления трисомий хромосом 13-й и 18-й [1, 10].

Всего в Московской области за 5 лет, включенных в исследование, из 916 ХА, установленных пренатально в рамках РПС, было выявлено 433 (47%) случая трисомии по 21-й хромосоме, 166 (18%) случаев трисомии по 18-й хромосоме, 64 (7%) случая трисомии по 13-й хромосоме. Остальные 28% представлены другими генетическими хромосомными синдромами.

Суммарно у 433 плодов с пренатально установленной трисомией по 21-й хромосоме медиана ТВП составила 3,5 мм. Более 95-го перцентиля ТВП встречалась у 351 плода, что составило 81% (рис. 2, а). По данным литературы [1, 5, 6], значение ТВП более 95-го перцентиля встречается у 71% плодов с трисомией 21.

Медиана ЧСС при трисомии по 21-й хромосоме составила 161 уд/мин (см. рис. 2, б), что соответствует общепопуляционному значению и не подтверждает опубликованные данные литературы, согласно которым ЧСС плода превышает 95-й перцентиль примерно в 15% случаев [1].

У 429 плодов с трисомией по 21-й хромосоме в качестве дополнительного маркера ХА оценивалась НК (99%). Патология Н.К. была отмечена в 342 (79,7%) случаях. По усредненным данным мультицентровых исследований Фонда медицины плода, в 11—14 нед беременности НК была изменена у 60% плодов с трисомией 21 [1, 7—10, 12—15].

Всего при трисомии 21 нами было выявлено 288 различных ВПР и особенностей при оценке фенотипа плода. В 34 (7,8%) случаях зарегистрирована патология лимфатической системы с различной манифестацией: в 25 наблюдениях отмечено расширение яремных лимфатических протоков, в 9 — наличие множественных лимфангиом различной локализации. Кроме того, в 20 (4,6%) случаях отмечалась водянка плода. ВПР и особенности строения сердца и сосудов плода встречались у 43% плодов. Кроме диагностики АВК (14,7%), как крупного врожденного порока сердца (ВПС), влияющего на расчет риска по трисомии 21, у 25% патологических плодов (109 случаев) был диагностирован дефект межжелудочковой перегородки. Таким образом, патология лимфатической системы и дефекты межжелудочковой перегородки могут входить в перечень пренатальных маркеров трисомии по 21-й хромосоме.

У 166 плодов с трисомией по 18-й хромосоме медиана ТВП в среднем составила 4,0 мм (рис. 3, а), что выше, чем при трисомии 21 (3,5 мм). ТВП более 95-го перцентиля зарегистрирована у 118 (71%) плодов, что соответствует данным литературы (74%) [1, 5, 6].

Медиана ЧСС при трисомии 18 в нашем исследовании составила 160 уд/мин (см. рис. 3, б), что соответствует общепопуляционному значению и не подтверждает данные литературы о снижении ЧСС ниже 5-го пeрцентиля в 15% случаев трисомии по 18-й хромосоме [1].

НК как дополнительный эхо-маркер ХА НК оценивалась у 162 (97,6%) плодов с трисомией по 18-й хромосоме. Патология Н.К. встретилась у 125 (75%) из 162 плодов, и этот показатель выше, чем опубликованный в литературе [1, 7—10, 12—15], 50%.

Всего при трисомии по 18-й хромосоме было выявлено 318 ВПР и особенностей фенотипа плода. В 67% случаев встречались различные ВПС, в 38% случаев было обнаружено омфалоцеле, в 24% — ВПР и особенности строения лица: одно- и двусторонние расщелины лица, микрогнатия. В 27% случаев встречались ВПР и особенности строения верхних конечностей — лучевая косорукость и флексорное положение кистей. Данные факты позволяют относить ВПС, микрогнатию, расщелину лица, патологию кистей плода к маркерам ХА по трисомии 18.

В 64 случаях трисомии по 13-й хромосоме медиана ТВП в среднем составила 3 мм (рис. 4, а), что ниже, чем при трисомии 21 (3,5 мм) и 18 (4 мм). Более 95-го перцентиля ТВП встречалась у 36 (56%) плодов. Полученный показатель ниже, чем по данным литературы (71%) [1, 5, 6].

Медиана ЧСС составила 179 уд/мин (см. рис. 4, б), что выше общепопуляционного значения и подтверждает литературные данные: превышение 95-го перцентиля в 85% случаев [1].

Как дополнительный маркер НК оценивалась у 61 (95,3%) плода с трисомией 13. Патология Н.К. встречалась в 35 (57%) случаях. По опубликованным данным [1, 7—10, 12—15], НК отсутствует у 40% плодов с трисомией по 13-й хромосоме.

Всего при трисомии 13 было выявлено 156 наблюдений ВПР и особенностей фенотипа плода. Обращала внимание высокая частота обнаружения в данной выборке патологии центральной нервной системы (ЦНС) — 39%. ВПР и особенности строения лица встречались у 42% всех пренатально выявленных трисомий 13, из них одно- и двусторонние расщелины лица составили 20 случаев из 27. Различные ВПС были отмечены у 64% плодов. В 40% случаев была диагностирована полидактилия. Таким образом, учитывая распространенность трисомии 13, можно рекомендовать использовать все эти маркеры для диагностики трисомии 13.

Таким образом, по результатам исследования, проведенного на материале Московской области, в России впервые установлены популяционные частоты ранее известных пренатальных эхо-маркеров при частых ХА, трисомии по 21, 18, 13-й хромосомам. Произведена оценка распространенности дополнительных ультразвуковых признаков данной патологии: ВПР и особенностей фенотипа плода. Использование полученных в исследовании результатов врачами ультразвуковой диагностики экспертного уровня в процессе выполнения ими мероприятий массового ультразвукового обследования беременных в сроках 11—14 нед позволит повысить эффективность раннего пренатального скрининга на частые хромосомные анеуплоидии у плода.

1. В российской популяции (на примере региона «Московская область») при пренатально выявленной трисомии по 21-й хромосоме (синдром Дауна) медиана ТВП составила 3,5 мм, медиана ЧСС — 161 уд/мин, а патология носовой кости — в 342 (79,7%) из 433 выявленных случаев.

2. При трисомии по 18-й хромосоме (синдром Эдвардса) медиана ТВП составила 4 мм, ЧСС — 160 уд/мин, патология носовой кости встретилась у 125 (75%) плодов из 166 пренатально выявленных случаев.

3. В случаях трисомии по 13-й хромосоме (синдром Патау) медиана ТВП в среднем составила 3 мм, медиана ЧСС — 179 уд/мин, а патология носовой кости была выявлена в 35 (57%) случаях из 64.

4. В связи с высокой распространенностью в перечень дополнительных пренатальных ультразвуковых маркеров могут входить установление патологии лимфатической системы и дефектов межжелудочковой перегородки при трисомии по 21-й хромосоме; выявление ВПС, микрогнатии, расщелины лица, патологии положения кистей плода — при трисомии по 18-й хромосоме; ВПР ЦНС, ВПС, пороки развития и особенности лицевого черепа, полидактилия могут рассматриваться как дополнительные ультразвуковые признаки, пренатально повышающие прогнозирование при трисомии по 13-й хромосоме.

При поддержке гранта РГНФ № 15−06−10977/15