Феномен преждевременного старения у женщин с центральным гипогонадизмом

Одним из основных факторов физиологического старения у женщин является менопауза, так как в условиях гипоэстрогении запускаются процессы развития прибавки массы тела, дислипидемии, метаболических заболеваний скелета, сердечно-сосудистых заболеваний, т. е. начинается формирование заболеваний, ассоциированных с возрастом [1—3].

Известно, что у женщин с ранней (40—48 лет) и преждевременной (до 40 лет) менопаузой без гормональной терапии половыми стероидами частота заболеваний, ассоциированных с возрастом, и общая смертность значительно выше по сравнению с этими показателями у женщин как аналогичного возраста без менопаузы, так и с физиологической менопаузой, которая наступает в 50—52 года [4]. Это свидетельствует об ускорении темпов старения в условиях гипоэстрогении, развившейся до 45 лет.

Среди причин гипоэстрогении у женщин молодого возраста можно назвать центральный (гипогонадотропный) гипогонадизм, который выявляется примерно у 10% женщин с первичной аменореей [5, 6] и у 35% женщин со вторичной аменореей [7, 8]. Гипоэстрогения при гонадотропной недостаточности оказывает негативное влияние на здоровье пациенток даже в молодом возрасте, что проявляется атерогенными изменениями липидов, потерей минеральной плотности кости, повышением уровня тревожности и депрессии [9, 10]. В работах [11—13] по обследованию спортсменок с аменореей на фоне избыточных физических нагрузок были отмечены неблагоприятные изменения липидного спектра крови, дисфункция эндотелия, повышение риска нарушений углеводного обмена. По данным обзора эпидемиологических исследований [14], наличие некомпенсированной гонадотропной недостаточности является независимым фактором риска повышения женской смертности. Однако таких работ немного, и проявления преждевременного старения у женщин с центральным гипогонадизмом не изучены.

Цель исследования — проведение комплексной оценки клинических, гормональных и биохимических показателей у молодых женщин с центральным гипогонадизмом и изучение признаков преждевременного старения.

В исследование вошла 161 пациентка с центральным женским гипогонадизмом (основная группа обследуемых) в возрасте от 18 до 44 лет (медиана 24,9 [21,2; 30,5] года): 76 больных с изолированным центральным гипогонадизмом и 85 — с центральным гипогонадизмом в сочетании с другими видами недостаточности гормонов аденогипофиза (т.е. с гипопитуитаризмом). В группе женщин с гипопитуитаризмом на момент исследования гипотиреоз и гипокортицизм были компенсированы, лечение препаратами гормона роста никто не получал.

Критерии включения в основную группу:

— возраст от 18 до 45 лет;

— отсутствие менструаций в течение 12 мес;

— уровень ЛГ и/или ФСГ менее 5 МЕ/л;

— компенсация других видов гипофизарной недостаточности (если они есть);

— отсутствие приема эстроген-гестагенных препаратов в течение предшествующих 12 мес.

Критерии исключения из основной группы:

— наличие гормонально-активной опухоли любой локализации в момент обследования;

— концентрации гонадотропинов более 5 МЕ/л;

— облучение гипоталамо-гипофизарной области в анамнезе;

— наличие врожденной множественной недостаточности гормонов аденогипофиза;

— синдром поликистозных яичников;

— наличие тяжелых соматических заболеваний с поражением печени и почек.

Кроме того, были обследованы 53 здоровые женщины репродуктивного возраста (1-я группа сравнения) от 18 до 43 лет (медиана 23,9 [23,1; 28,0] года) и 50 здоровых женщин в постменопаузе (2-я группа сравнения) в возрасте от 51 года до 66 лет (медиана 56 [53; 58] лет).

Критерии включения в 1-ю группу сравнения:

— возраст от 18 до 45 лет;

— регулярный менструальный цикл;

— отсутствие приема оральных контрацептивов в течение предшествующих 12 мес.

Критерии исключения из 1-й группы сравнения:

— периоды аменореи в анамнезе;

— ановуляторное бесплодие в анамнезе.

Критерии включения во 2-ю группу сравнения:

— возраст старше 55 лет;

— естественная менопауза;

— отсутствие приема менопаузальной гормональной терапии.

Критерии исключения из 2-й группы сравнения:

— периоды аменореи в анамнезе;

— ановуляторное бесплодие в анамнезе;

— хирургическая менопауза.

Возраст здоровых женщин репродуктивного возраста и пациенток с центральным гипогонадизмом статистически значимо не различался (р=0,93). Дебют центрального гипогонадизма у обследуемых пациенток наблюдался в возрасте от 13 до 40 лет (медиана 21 [18; 26] год). Возраст естественной менопаузы составил от 48 до 55 лет (медиана 51 [50; 52] год). Длительность аменореи при центральном гипогонадизме варьировала от 1 года до 22 лет (медиана 5,6 [2,3; 10,1] года), длительность физиологической постменопаузы составила от 1 года до 20 лет (медиана 5,8 [2,1; 10,4] года), статистически значимых различий в длительности гипогонадизма не было (р=0,9).

Общеклинический осмотр пациенток помимо стандартного терапевтического осмотра включал оценку психоэмоциональных, нейровегетативных, вазомоторных и урогенитальных жалоб, определение индекса массы тела (ИМТ).

Биохимические показателиисследовались при помощи анализатора Hitachi 912 по стандартной методике. Определение концентрации холестерина (ХС), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ), щелочной фосфатазы (ЩФ), ионизированного кальция, фосфора в сыворотке периферической крови проводилось при использовании стандартных наборов. Пробы для определения этих показателей забирались в утренние часы (8—11 ч), натощак из локтевой вены.

Гормональные исследования: определение концентрации эстрадиола (Е2), общего тестостерона (Т), пролактина, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), свободного тироксина (св.Т4) и тиреотропного гормона (ТТГ) проводилось при помощи автоматизированной системы методом усиленной люминесценции. Определение концентрации ЛГ, ФСГ и половых стероидов у женщин из 1-й группы сравнения проводилось на 5—7-й день менструального цикла.

Определение концентрации глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), проводилось при помощи автоматизированной системы, дегидроэпиандростерона (ДГЭА-С) — иммуноферментным методом.

Подсчет концентрации свободного тестостерона (св.Т) осуществлялся по формуле:

св.Т = ([T] – N[cT])/Kt{ГСПГ– [T] + N[cв.T]}, где

сТ — концентрация свободного тестостерона в крови;

Т — концентрация общего тестостерона в крови;

N=KaCa+1; Ka — константа ассоциации альбумина с тестостероном, (3,6·10⁴л/моль); Са — концентрация альбумина (43 г/л);

Kt — константа ассоциации ГСПГ с тестостероном (10⁹л/моль); ГСПГ — концентрация глобулина, связывающего половые гормоны [15].

Статистическая обработкаполученных результатов производилась с использованием статистической программы Statistica 10.0 для Windows 7.0 с применением методов вариационной статистики для непараметрических данных. Результаты представлены в виде медианы (Me) [интерквартильного размаха — Q25; Q75]. Для корреляционного анализа использовался метод Спирмена. Для определения статистической значимости различий непрерывных переменных в независимых группах использовался метод Крускала—Уоллиса для множественного сравнения и U-тест Манна—Уитни с поправкой Бонферони для попарного сравнения групп. Для определения статистической значимости различий категориальных переменных в независимых группах использовался тест хи-квадрат (χ²). Критический уровень значимости при статистической проверке гипотез в данном исследовании был принят равным 0,05.

Частота психоэмоциональных, нейровегетативных и вазомоторных нарушений у пациенток с центральным гипогонадизмом была гораздо выше, чем у молодых здоровых женщин, однако была сходной с таковой у здоровых женщин в постменопаузе (см. рисунок). Только вазомоторные проявления встречались при центральном гипогонадизме значительно реже по сравнению с физиологической постменопаузой.

ИМТ в целом в основной группе женщин (с центральным гипогонадизмом) составила 22,9 [21,1; 24,9] кг/м², в 1-й группе сравнения (у здоровых молодых женщин) — 20,9 [20; 23,5] кг/м² и у женщин в постменопаузе (2-я группа сравнения) — 24,4 [23,2; 27,1] кг/м² (р=0,002 при множественном сравнении групп). Доля пациенток с ИМТ≥25 кг/м² составила в основной группе обследованных 23%, в 1-й группе сравнения 11% (р=0,003 по сравнению с показателем в основной группе) и у женщин в постменопаузе 48% (р<0,001 по сравнению с показателем в основной группе). Таким образом, при центральном женском гипогонадизме отмечается более высокая частота избытка массы тела и ожирения, чем у здоровых женщин аналогичного возраста, что можно рассматривать как показатель ускорения темпов старения.

Показатели периферических половых стероидов представлены в табл. 1.

У пациенток основной группы концентрации эстрадиола, общего и свободного тестостерона, а также ДГЭА-С были статистически значимо ниже, чем у здоровых молодых женщин, пациенток 1-й группы сравнения, однако существенно не отличались от аналогичных показателей у женщин в постменопаузе, т. е. пациенток 2-й группы сравнения.

Показатели липидного спектра у обследованных женщин представлены в табл. 2. Были отмечены статистически значимые различия уровней ХС и ТГ, при этом различия концентраций ЛПНП и ЛПВП статистической значимости не достигли. Содержание Г.С. и ТГ у пациенток основной группы статистически значимо превышало показатели пациенток 1-й группы сравнения, в то же время не отличалось от показателей пациенток 2-й группы сравнения (см. табл. 2).

Число случаев гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии при центральном женском гипогонадизме составило 73,2 и 18,2%, что было достоверно выше, чем у молодых здоровых женщин (15,4% и 0 соответственно; p<0,001 для обоих показателей), и не отличалось от показателей у женщин в постменопаузе (76,9 и 34,8% соответственно; р=0,79 и р=0,17).

Ранее было показано, что у женщин с аменореей центрального генеза на фоне избыточных физических нагрузок установлены более высокие уровни общего ХС, ЛПНП и ТГ по сравнению с таковыми у здоровых женщин, не имеющих больших физических нагрузок, аналогичного возраста [9—11, 13]. Однако сравнительные исследования по изучению этих показателей у женщин в постменопаузе не проводились.

В нашем исследовании у пациенток с центральным гипогонадизмом в календарном возрасте от 18 до 44 лет отмечалась высокая частота нарушений липидного спектра, значительно превышающая показатели здоровых женщин аналогичного календарного возраста с нормальным менструальным циклом, однако сравнимая с таковой у здоровых женщин в постменопаузе с календарным возрастом от 51 года до 66 лет.

Показатели минерального обмена у обследованных пациенток представлены в табл. 3.

При центральном женском гипогонадизме концентрации ионизированного кальция и ЩФ статистически значимо превышали показатели здоровых женщин 1-й группы сравнения, при этом не отличались от параметров женщин в постменопаузе (см. табл. 3).

Ранее отмечалось повышение уровня ионизированного кальция у женщин в постменопаузе по сравнению с его уровнем у женщин репродуктивного возраста, что расценивалось как косвенный маркер повышения костного обмена (за счет усиления костной резорбции) на фоне возрастного дефицита половых стероидов [2]. Сходные биохимические изменения были выявлены и у женщин основной группы с центральным гипогонадизмом, несмотря на молодой возраст пациенток и иной генез гипоэстрогении.

Дебют центрального гипогонадизма у обследуемых пациенток наблюдался в возрасте от 13 до 40 лет (медиана 21 [18; 26] год), в то время как возраст естественной менопаузы колебался от 48 до 55 лет (медиана 51 [50; 52] год), т. е. период эстрогенизации женского организма при центральном гипогонадизме был примерно на 30 лет короче. Длительность центрального гипогонадизма не отличалась от длительности постменопаузы — 5,6 [2,3; 10,1] года и 5,8 [2,1; 10,4] года соответственно (р=0,9). Несмотря на разницу календарного возраста, биологические параметры оказались во многих аспектах сравнимыми. Таким образом, развитие центрального гипогонадизма в молодом возрасте приводит к значительному ускорению темпов старения женского организма, и к формированию симптомокомплекса, аналогичного таковому в постменопаузальном периоде.

Результаты проведенного нами исследования показали, что у пациенток с центральным гипогонадизмом и календарным возрастом от 18 до 44 лет частота нейровегетативных и психоэмоциональных нарушений, урогенитальных жалоб, уровни периферических половых стероидов, показатели липидного и минерального обмена значительно отличаются от показателей у здоровых женщин аналогичного возраста, однако во многих аспектах сравнимы с таковыми у женщин, находящихся в постменопаузе с календарным возрастом от 51 года до 66 лет, т. е. относящихся к среднему/пожилому возрастному периоду по критериям ВОЗ. При центральном женском гипогонадизме имеется значительная диссоциация между календарным возрастом пациенток, который соответствует молодому или зрелому возрастному периоду, и их клинико-гормональными и биохимическими показателями, которые соответствуют среднему или пожилому возрасту. Такая диссоциация является признаком преждевременного старения, так как биологические изменения, характерные для более позднего возрастного периода, развились значительно раньше.

1. Клинико-биохимические отклонения, выявленные при центральном гипогонадизме у женщин молодого возраста, являются признаками преждевременного старения.

2. Необходима разработка стратегии профилактики преждевременного старения у молодых женщин с центральным гипогонадизмом.