Синдром поликистозных яичников (СПЯ) встречается у 7% женщин [13]. В то время как основным источником андрогенов при СПЯ является яичник, повышение уровня надпочечниковых андрогенов и адренокортикальная дисфункция также могут наблюдаться у многих женщин, страдающих этим заболеванием. К надпочечниковым андрогенам, секретирующимся в сетчатой зоне коры надпочечников, относятся дегидроэпиандростерон (DHEA) и его сульфат (DHEAs), Δ⁵-андростен-3β, 17β-диол (андростендиол) и 11β-гидроксиандростендион (11-ОНА4). В то время как андростендион (А4) может также иногда рассматриваться как надпочечниковый андроген, он значительно менее специфичен ввиду того, что у взрослой женщины примерно 50% этого стероида секретируется в яичниках. Кора надпочечников обеспечивает 25% циркулирующего тестостерона [37]. Надпочечниковая гиперандрогения, констатируемая на основании повышенных уровней DHEAs и 11-ОНА4 в сыворотке, наблюдается у 20-50% пациенток с СПЯ [24, 37].

Наличие надпочечниковой гиперандрогении при СПЯ требует дифференциальной диагностики с неклассической формой врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), андрогенпродуцирующими опухолями надпочечников и синдромом Иценко-Кушинга. ВДКН является наиболее распространенной врожденной патологией надпочечников, при этом 95% больных составляют лица с дефектом 21-гидроксилазы (21-ОН). Неклассическая форма ВДКН и СПЯ могут иметь сходную клиническую симптоматику. Гормональным маркером неклассической формы дефицита 21-ОН является 17-гидроксипрогестерон (17-DНР). Если его базальные уровни превышают 6 нмоль/л, то необходимо проведение стимуляционного теста с адренокортикотропным гормоном (АКТГ). Уровень 17-ОНР в плазме, превышающий 30 нмоль/л через 30 и 60 мин после внутривенного введения синактена (соединение, состоящее из первых 24 аминокислот природного АКТГ и обладающее всеми его фармакологическими свойствами), позволяет уточнить диагноз неклассической формы ВДКН, связанной с дефицитом 21-ОН. К сожалению, в России препарат синактен не зарегистрирован, и доступна лишь его пролонгированная форма - синактен-депо для стимуляционного теста, для оценки которого отсутствуют международные нормативы. В настоящее время диагноз может быть подтвержден ДНК-типированием гена СYP21 [30]. Андрогенпродуцирующие опухоли надпочечников встречаются редко и имеют характерную клиническую картину: внезапное начало и быстрое развитие вирилизации и маскулинизации. Наличие опухоли при медленном ее развитии или в отсутствие ярко выраженных симптомов может предполагаться при уровнях DHEAs > 6000 нг/мл [28]. В случаях высокой вероятности наличия опухоли надпочечников необходимы визуализирующие методы диагностики, а в случае их несостоятельности - катетеризация надпочечниковых вен. При наличии клинической картины гиперкортицизма у пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией необходимо определение свободного кортизола в суточной моче или проведение малой дексаметазоновой пробы [11].

Традиционно измерение уровня DHEAs использовалось для диагностики надпочечниковой гиперандрогении в связи со следующим: этот гормон на 97-99% надпочечникового происхождения; 2) циркулирует в сыворотке крови в высокой концентрации; 3) легко измеряем; 4) присутствует в сыворотке крови в относительно стабильной концентрации в течение дня и в течение менструального цикла благодаря относительно длительному периоду полувыведения [37].

Тем не менее уровень DHEAs не всегда может отражать нарушения стероидогенеза в надпочечниках. Ответ DHEAs на воздействие экстраадреналовых факторов может отличаться от ответа на секрецию надпочечниковых андрогенов. Например, у женщин, получавших после овариэктомии тестостерон, соотношение DHEAs/DHEA увеличивалось без изменения секреции DHEA или А4 надпочечниками в ответ на стимуляцию АКТГ (R. Azziz и соавт., 1991). У женщин с СПЯ, получающих агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ), наблюдалось снижение базальных уровней DHEAs без изменений базальных уровней DHEA или ответа стероидов на стимуляцию АКТГ [11]. Инсулин в физиологических концентрациях способен увеличивать продукцию DHEAs, в то время как продукция DHEA снижается [18]. Кроме того, уровни DHEAs не всегда повышены у пациенток с врожденными нарушениями стероидогенеза, например, с неклассической формой ВДКН [1, 19]. Распределение пациенток с СПЯ в зависимости от того, имеют они повышенный или нормальный уровень DHEAs, не позволяет четко выделить группу больных с определенным нарушением функции надпочечников. Так, лишь небольшие различия в стероидогенезе в ответ на стимуляцию АКТГ наблюдались у женщин, страдающих СПЯ, с повышенными и нормальными базальными уровнями DHEAs [27]. Снижение уровней циркулирующего DHEAs отмечалось у пациенток с СПЯ при лечении а-ГнРГ или троглитазоном, вне зависимости от того, был ли у них абсолютный избыток DHEAs или нет [6, 18]. Эти данные свидетельствуют о том, что нарушение продукции DHEAs может происходить независимо от изменений в стероидогенезе надпочечников и может быть связано с избирательным эффектом на адреналовую или печеночную DHEA-сульфотрансферазу.

Надпочечниковая гиперандрогения при СПЯ может отражать нарушения гипоталамо-гипофизарной регуляции и непосредственно стероидогенеза в коре надпочечников, ответа надпочечников на стимуляцию АКТГ или метаболизма гормонов надпочечников.

В исследовании P. Horrocks и соавт. [5] не отмечалось различий как между базальными утренними уровнями АКТГ в плазме, так и циркадианными или суточными его колебаниями у пациенток с СПЯ и здоровых женщин. Ответ секреции АКТГ на введение ГнРГ также был нормальным у женщин с СПЯ как с наличием надпочечниковой гиперандрогении, так и без нее. Эти данные подтверждают, что чувствительность гипофиза не нарушена при СПЯ вне зависимости от наличия или отсутствия надпочечниковой гиперандрогении.

Для изучения активности ферментов коры надпочечников in vivo используются стимуляционные тесты с АКТГ. У женщин с СПЯ отмечается генерализованная гиперсекреция продуктов надпочечников исходно и в ответ на стимуляцию АКТГ, включая секрецию прегненолона, 17-гидроксипрегненолона (17-ОHPREG), DHEA, А4, 11-дезоксикортизола и, возможно, кортизола (F). Уровни циркулирующих DHEAs положительно, хотя и слабо, ассоциированы со степенью гиперсекреции [37]. Наблюдаемая надпочечниковая дисфункция не связана с генетическими

дефектами 21-ОН, 11α-гидроксилазы и 3β-гидроксид-стероиддегидрогеназы [10, 20]. Единственным различием в стероидогенезе между женщинами с СПЯ и здоровыми женщинами является повышение активности Δ⁵-17-гидроксилазы (Δ⁵-17-ОН), впервые отмеченное у женщин с СПЯ и высокими уровнями DHEAs [27]. В дальнейшем было показано, что полиморфизм гена CYP17, кодирующего 17-ОН, не оказывает значимого влияния на циркулирующие уровни DHEAs [22].

Общий F, свободный F, ответ F на АКТГ стимуляцию, а также уровни кортизола и АКТГ в течение менструального цикла остаются нормальными у женщин с СПЯ, в то время как свободный F в суточной моче может быть повышен [5, 34]. Это расхождение между концентрацией F в сыворотке и экскрецией его с мочой предполагает, что метаболизм этого стероида повышен при СПЯ. Было предположено, что это увеличение периферического метаболизма F потенциально по механизму обратной связи может привести к увеличению активности гипоталамо-гипофизарной системы, направленному на восстановление его нормальной концентрации и сопровождающемуся повышенной продукцией надпочечниковых андрогенов [35].

Принципиальные пути метаболизма F включают необратимое инактивирование в печени 5α-редуктазой (5α-RA) 1-го типа и 5β-редуктазой (5β-RA) и обратимую конверсию в кортизон (Е), катализируемую 11β-гидроксид-стероиддегидрогеназой (11β-HSD). 11β-HSD 1-го типа (11β-HSD1), оксиредуктаза, экспрессирующаяся в печени и жировой ткани, восстанавливают F из E; 11β-HSD 2-го типа является высокоаффинной дегидрогеназой, экспрессирующейся в минералокортикоидных тканях-мишенях и инактивирующей F путем преобразования в E. Увеличение метаболизма F может быть связано с увеличенной инактивацией его 5α-RA [31] или с нарушением реактивации F из E посредством 11β-HSD1 (P. Stewart и соавт., 1990). Большинство исследователей обнаружили увеличение экскреции метаболитов надпочечниковых андрогенов и F при СПЯ, указывающее на увеличение активности 5α-RA 1-го типа и снижение активности 11β-HSD1 [14, 31, 32]. Ввиду того что увеличение экскреции F и активности 5α-RA описано и у женщин с ожирением, не страдающих СПЯ, в одном из исследований было показано, что у женщин с СПЯ подобные изменения не обусловлены только лишь ожирением [2, 32]. Инсулин хотя и увеличивает активность 5α-RA, не влияет на продукцию или активность F или активность 11β-HSD1 у женщин с СПЯ [31].

Экстраадреналовые, овариальные, а также связанные с действием инсулина и/или ожирением факторы могут играть роль в развитии надпочечниковой гиперандрогении при СПЯ.

Некоторые авторы наблюдали снижение уровней DHEAs при овариальной супрессии а-ГнРГ, что предполагает влияние яичниковых факторов на функцию надпочечников при СПЯ [11]. Другие авторы подобного эффекта не наблюдали (R. Rittmaster, D. Thompson, 1990; M. Cedars и соавт., 1992). R. Azziz и соавт. [8], изучавшие эффект экзогенных тестостерона или эстрадиола, а также овариальной супрессии а-ГнРГ, показали, что в то время как овариальные факторы (преимущественно андрогены) могут изменять уровень сульфатирования DHEA (и в итоге циркулирующие уровни DHEAs), адренокортикальный ответ на введение АКТГ остается относительно неизменным [29]. В исследованиях in vitro с использованием линий адренокортикальных клеток NCI-H295R было показано, что тестостерон способствовал увеличению секреции DHEA этими клетками и снижению уровней F и DHEAs при одновременном усилении транскрипции DHEA сульфотрансферазы (SULT2A1) [23]. Это расхождение, возможно, связано с увеличением деградации DHEAs или с посттрансляционной модификацией SULT2A1. В итоге можно заключить, что овариальные факторы оказывают ограниченный эффект на надпочечники при СПЯ за исключением возможного эффекта на DHEA-сульфатазу.

Примерно у 50-70% женщин с СПЯ имеются инсулинорезистентность и гиперинсулинемия. Гиперинсулинемия при СПЯ стимулирует секрецию андрогенов тека-клетками яичников и увеличивает фракцию свободного тестостерона, снижая продукцию печенью глобулина, связывающего половые гормоны. Возможно, что факторы, связанные с метаболическими нарушениями при СПЯ, также могут влиять на адренокортикальную дисфункцию, наблюдаемую у таких пациенток [37]. B. Yildiz, R. Azziz и соавт. [37] не наблюдали ассоциации между уровнями DHEAs и инсулина у пациенток с СПЯ также, как и у здоровых женщин. При этом в исследовании K. Brennan и соавт. [9] была выявлена отрицательная корреляция между DHEAs и инсулинорезистентностью, устанавливаемой на основании расчета индекса HOMA (homeostasis model assessment).

Дополнительные данные о том, что факторы, связанные с инсулинорезистентностью, могут играть роль в регуляции биосинтеза АКТГ, можно получить из исследований, изучающих эффекты инсулинсенситайзеров. В исследовании R. Azziz и соавт. [6], включившем 305 женщин с СПЯ, рандомизированных в группы, получавшие плацебо и троглитазон в дозах 150, 300 или 600 мг/сут в течение 20 нед, было обнаружено, что уровни DHEAs снизились на 18-26% при приеме троглитазона 600 мг/сут вне зависимости от их исходных значений. M. Guido и соавт. [17] наблюдали, что у 11 женщин с СПЯ и ожирением при стимуляции АКТГ пиковые уровни 17-ОНP и А4 были ниже, чем до лечения другим тиазолидиндионом - пиоглитазоном в дозе 45 мг/сут в течение 6 мес, хотя базальные или стимулированные уровни DHEAs и F при этом не изменялись. Возможно, что подобные эффекты тиазолидиндионов могут быть результатом прямого ингибирования биосинтеза стероидов этими препаратами [3]. Метформин, напротив, не оказывает такой эффект. В исследовании, включавшем 14 женщин, лечение метформином в дозе 1500 мг/сут в течение 30 дней не приводило к значимым изменениям базальных уровней кортизола, А4 и DHEAs [25]. Однако отмечалось незначительное снижение секреции А4 и 17-ОНР в ответ на стимуляцию АКТГ. В другом исследовании 15 подростков с СПЯ и нарушением толерантности к глюкозе получали метформин в дозе 1500 мг/сут в течение 3 мес. Изменений уровней DHEAs не наблюдалось. Однако увеличение А4, 17-ОНР и 17-HPREG в ответ на стимуляцию АКТГ было меньшим после лечения метформином [4].

Ожирение может нарушать функцию надпочечников за счет снижения чувствительности к инсулину и увеличения уровней циркулирующего инсулина. Однако ожирение может также нарушать функцию надпочечников посредством секреции адипоцитокинов и других продуктов воспаления, а также посредством увеличения уровней эстрогенов в результате увеличения ароматизации в клетках жировой ткани [12]. Данные исследований, изучавших эту проблему, предполагают, что надпочечники женщин с ожирением могут гиперсекретировать F и, возможно, А4 и DHEA в ответ на стимуляцию АКТГ (S. Brody и соавт., 1987; R. Azziz и соавт., 1991), хотя не все исследователи согласны с этим [33]. Связано ли это с гиперинсулинемией или с продукцией жировыми клетками адипоцитокинов, остается неясным.

Различные данные поддерживают гипотезу о том, что наследственность играет значительную роль, определяющую уровни надпочечниковых андрогенов [37]. Уровни циркулирующих надпочечниковых андрогенов гораздо более индивидуальны по сравнению с секрецией глюкокортикоидов у женщин в норме. Например, как базальные, так и АКТГ-стимулированные уровни DHEA демонстрируют высокую вариабельность между индивидуумами (60-70%) по сравнению с таковой для F (15-40%) [7]. Кроме того, при СПЯ ответ DHEA, А4 и F на стимуляцию АКТГ остается относительно неизменным с течением времени [38]. Наследуемость секреции адреналовых андрогенов также была продемонстрирована R. Legro и соавт. [26], которые изучили 119 братьев 87 женщин с СПЯ, не связанных родством, и 68 сравнимых по массе тела и расе не связанных родством мужчин, составивших контрольную группу. По сравнению с мужчинами контрольной группы у братьев женщин с СПЯ отмечалось значительное увеличение уровней DHEAs, а также отмечалось значимое увеличение соотношения уровней DHEAs женщин с СПЯ и их братьев. B. Yildiz и соавт. [39] наблюдали 62 женщин с СПЯ и их сестер сходного возраста. Оценивая содержание DHEAs с учетом индекса массы тела, авторы сделали предположение о наличии генетических факторов наследуемости DHEAs у 40-50% женщин с СПЯ. При этом АКТГ-стимулированные уровни DHEA и F значимо коррелировали у пациенток с СПЯ и их сестер.

Анализ генов-кандидатов на данный момент не выявил значимого эффекта замены Т на С в 5΄ области промотора гена CYP17, N363S варианта глюкокортикоидного рецептора и G972R варианта гена IRS-1, а также 8 наиболее распространенных мутаций CYP21 - на развитие надпочечниковой гиперандрогении при СПЯ [21, 22, 36]. Различные варианты генов, кодирующих ферменты наиболее прямо ответственные за модуляцию DHEAs, стероидной сульфатазы и SULT2A1, не были ассоциированы с уровнями DHEAs у здоровых женщин, а также с риском развития СПЯ. Однако полиморфизм rs182420 гена SULT2A1, по всей видимости, ассоциирован с уровнями DHEAs при СПЯ [15]. У женщин с СПЯ, являющихся носителями варианта CYP3A7*1C гена CYP3A7, который может играть роль в регулировании уровней DHEAs за счет увеличения его клиренса, отмечались более низкие уровни этого стероида [16].

Анализ генов-кандидатов до настоящего времени был ограничен и необходимы дальнейшие исследования в этой области. Возможно, что при более выраженном ответе надпочечниковых андрогенов на стимуляцию АКТГ повышен риск развития СПЯ, и таким образом избыток надпочечниковых андрогенов более распространен у женщин этой группы.