В настоящее время артериальная гипертензия (АГ), осложняющая течение беременности наряду с кровотечениями и гнойно-септическими осложнениями, является одной из наиболее частых причин материнской заболеваемости и смертности. Тем не менее гипертензивные расстройства остаются наиболее спорными и нерешенными проблемами современного акушерства. АГ увеличивает риск отслойки нормально расположенной плаценты, может быть причиной нарушения мозгового кровообращения, отслойки сетчатки, эклампсии, массивных коагулопатических кровотечений в результате отслойки плаценты [2, 10]. Предшествующая беременности даже мягкая АГ (артериальная гипертензия I степени без поражения органов-мишеней) увеличивает риск развития преэклампсии в 2 раза, тем самым значительно ухудшая прогноз беременности и родов [1]. По данным F. Audibert и соавт. [5], у 20-25% беременных, имеющих хроническую артериальную гипертензию (ХАГ) I степени тяжести, развилась преэклампсия. Перинатальные потери у беременных с АГ связаны с отслойкой плаценты, задержкой роста плода, антенатальной и интранатальной гибелью плода. Перинатальная смертность (30-100%) и преждевременные роды (10-12%) у беременных с ХАГ значительно превышают соответствующие показатели у беременных без АГ [3]. Тем не менее, по данным P. Vigil-De Gracia и соавт. [12], беременные с ХАГ и рожденные ими дети имеют более благоприятный прогноз по сравнению с пациентками, гестационный период которых осложнился преэклампсией. При хроническом повышении артериального давления (АД), не вызвавшем поражения органов-мишеней, при скорригированных цифрах АД, как правило, наблюдается значительно меньшее отрицательное влияние на состояние беременной и плода, чем при преэклампсии.

Ангиогенез имеет решающее значение для успешной плацентации и дальнейшего развития беременности. Следовательно, факторы, регулирующие ангиогенез, принимают непосредственное участие в развитии беременности. В последнее десятилетие активно изучаются сосудистые факторы роста в контексте регуляции ангиогенеза и их роли в патологии беременности. К циркулирующим проангиогенным факторам роста, секретируемым плацентой, относятся VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) и PlGF (плацентарный фактор роста). К антиангиогенным факторам относятся растворимый рецептор - FMS-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1) и растворимый эндоглин (sEng). Известно, что при ХАГ развивается ишемия плаценты. На основании данных литературы, можно предположить, что гипоксия приводит к нарушению синтеза sFlt-1, являющейся мощным антиангиогенным фактором [4]. Результаты экспериментальных и клинических исследований последних лет подтвердили концепцию о важной причинно-следственной взаимосвязи между дисфункцией эндотелия и прогрессированием и/или развитием АГ [6, 9, 11]. Известно, что именно сосудистые факторы роста принимают непосредственное участие в процессах ангиогенеза, репарации эндотелия, регулируют проницаемость мелких кровеносных сосудов и способствуют образованию фибринового геля, являющегося подходящей средой для роста клеток эндотелия.

За последние 10 лет появилось множество публикаций, которые посвящены сосудистым факторам роста и их роли в развитии патологии беременности, в том числе преэклампсии, синдрома задержки развития плода (СЗРП) и преждевременных родов [5, 7, 8, 13]. Однако при обзоре зарубежной и отечественной литературы мы не встретили данных, освещающих изменения сосудистых факторов роста при беременности, протекающей на фоне ХАГ.

Цель настоящего исследования - изучение особенностей изменения проангиогенного PlGF и антиангиогенных факторов роста - sFlt-1 и sEng у беременных с ХАГ.

Проведен клинический анализ течения беременности, родов, послеродового периода и постнатальных исходов у 118 беременных в сроки от 22 до 40 нед. В результате проведенной работы все обследуемые беременные были разделены на две группы:

1-ю группу (основную) составили 69 беременных с ХАГ I стадии (без поражения органов-мишеней) I степени тяжести; 2-ю группу (контрольную) составили 49 беременных без тяжелых экстрагенитальных заболеваний с неотягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом и физиологическим течением данной беременности.

Критериями включения в основную группу были возраст пациенток от 18 до 45 лет, срок беременности 22-40 нед, наличие АГ в период беременности.

Пациенткам обеих групп, помимо общеклинического обследования, проводилось динамическое исследование уровня проангиогенного (PlGF) и антиангиогенных (sFlt-1, sEng) факторов в сыворотке крови в 22-24 нед, 28-34 нед и после 37-й недели гестации. Исследование проводили с использованием коммерческих наборов методом твердофазного иммуноферментного анализа в точном соответствии с рекомендациями фирмы-производителя; все образцы сыворотки анализировали в дуплетах.

Математическую обработку полученных данных проводили с использованием методов вариационной статистики с помощью пакетов программ Statistica 7.0 (Statsoft) и MS Exel 2010 (Microsoft). Все данные представлены как среднее арифметическое±стандартное отклонение средного. Сравнение средних осуществляли с помощью двустороннего t-критерия Стьюдента для независимых переменных, различия между группами считали достоверными при p<0,05.

Клиническая характеристика обследованных беременных. При анализе массо-ростовых показателей выявлено достоверное различие массы тела у пациенток основной и контрольной групп. Индекс массы тела (ИМТ) в 1-й группе пациенток (с ХАГ) составил в среднем 27,04±1,37 кг/м², в контрольной группе - 22,37±0,75 кг/м² (p<0,05). Нарушением жирового обмена до беременности страдали 33 (48%) пациентки основной группы и 4 (8%) беременные контрольной группы (p<0,05). Средняя общая прибавка массы тела у беременных основной группы составила 15,78±2,28 кг, что достоверно выше, чем в контрольной группе - 12,72±1,08 кг (p<0,05). Возраст беременных с ХАГ находился в пределах от 18 до 46 лет и в среднем составил 30,29±1,52 года; возраст женщин с физиологическим течением беременности в среднем составил 29,6±1,3 года (от 21 года до 43 лет).

Стабильное повышение АД до беременности отмечали все 69 пациенток основной группы, 2 (3%) из них принимали антигипертензивные препараты до беременности. 39 (57%) беременных 1-й группы не получали во время данной беременности антигипертензивные препараты.

Осмотр терапевта подтвердил наличие ХАГ у всех беременных основной группы. На всем протяжении беременности угроза ее прерывания чаще встречалась у беременных 1-й группы, чем у пациенток контрольной группы - у 53 (77%) и 23 (47%) соответственно (p<0,05). Отслойка плаценты наблюдалась у 9 (13%) беременных 1-й группы. В контрольной группе данной патологии не выявлено. У 9 (13%) пациенток 1-й группы развилась преэклампсия (ПЭ), у пациенток 2-й группы случаев ПЭ не было.

Максимальный уровень АД в 1-й группе составил: систолического - 144,73±3,32 мм рт.ст. и диастолического - 90,3±2,21 мм рт.ст.; во 2-й группе - 107,92±4,34 и 70,2±1,69 мм рт.ст. соответственно.

Срок беременности при родоразрешении был достоверно меньше в 1-й группе и составил в среднем 37,14±0,49 нед, в отличие от беременных 2-й группы - 39,55±0,18 нед (р<0,05). В контрольной группе все роды были своевременными. В основной группе беременных было 23 (33,33%) случая преждевременных родов, 46 (66,67%) - своевременных.

В 1-й группе 19 (27,53%) беременных были родоразрешены досрочно: в связи с ухудшением функционального состояния плода - в 7 (36,84%) случаях, с нарастанием тяжести преэклампсии - в 9 (47,36%), с прогрессирующей отслойкой нормально расположенной плаценты - в 3 (15,78%).

В 1-й группе родились 69 детей, 23 ребенка были недоношенными. В контрольной группе родились 49 детей, все доношенные. В 1-й группе масса и рост новорожденных были достоверно ниже, чем во 2-й группе: 2854,35±180,06 г и рост 48,17±0,9 см и 3500,8±82,18 г и рост 51,57±0,51 см соответственно (р<0,05). Число случаев СЗРП в 1-й группе составило 27,54% (n=17). В контрольной группе не было новорожденных с СЗРП.

Исследование уровня ангиогенных факторов у беременных. Средний уровень сывороточного рецептора sFlt-1 в сроке гестации 22-24 нед у беременных 1-й группы достоверно не отличался от данного показателя в контрольной группе и составил 2472,38±558,3 и 1859,38±536,13 пг/мл соответственно (рис. 1).

Уровень проангиогенного фактора PlGF в сроке гестации 22-24 нед достоверно не различался у пациенток обследованных групп и составил 196,02±85,83 пг/мл у беременных с ХАГ и 171,69±73,79 пг/мл у беременных с физиологическим течением беременности (рис. 2).

Средний уровень сывороточного PlGF в сроке гестации более 37 нед у беременных основной группы был достоверно выше, чем у беременных контрольной группы: 144,4±81,41 и 94,48±78,2 пг/мл соответственно (p<0,05).

Уровень sEng в 22-24 нед гестации в обследованных группах достоверно не различался и составил 4,37±0,58 нг/мл у беременных 1-й группы и 4,25±0,32 нг/мл у беременных 2-й группы (рис. 3).

Средний уровень сывороточного sEng в сроке гестации более 37 нед у беременных основной группы был достоверно выше, чем у беременных контрольной группы: 6,92±1,34 и 5,33±0,54 нг/мл соответственно (p<0,05).

Таким образом, в сроке гестации 22-24 нед не выявлено достоверных различий уровня сосудистых факторов роста у беременных 1-й и 2-й групп. В сроки гестации 28-34 нед отмечались достоверное повышение уровней антиангиогенных факторов роста (sFlt-1 и sEng) и снижение уровня проангиогенного фактора роста (PlGF) у беременных основной группы по сравнению с этими показателями у беременных контрольной группы. Эти данные свидетельствуют о дисбалансе между про- и антиангиогенными факторами у беременных с ХАГ в сроки 28-34 нед. Возможно, причина подобных изменений заключается в увеличении нагрузки на сердечно-сосудистую систему матери в эти сроки гестации. В сроке гестации более 37 нед зафиксирован достоверно более высокий уровень сывороточного PlGF у беременных с ХАГ, чем у здоровых беременных. Возможно, это связано с компенсаторным увеличением уровня проангиогенного PlGF в ответ на повышение количества антиангиогенных факторов роста (sFlt-1 и sEng) у беременных с ХАГ.

Для того чтобы оценить реальный дисбаланс между про- и антиангиогенными факторами роста и степень выраженности дисфункции эндотелия, нами был рассчитан коэффициент К, являющийся отношением sFlt-1/PlGF. sFlt-1 представляет собой растворимую изоформу Flt-1 (FMS-подобной тирозинкиназы-1), являющуюся трансмембранным рецептором PlGF. Хотя рецептор sFlt-1 лишен трансмембранного домена, он содержит лиганд-связывающий участок и способен связывать циркулирующий PlGF, предотвращая связывание плацентарного фактора роста с трансмембранным рецептором. Таким образом, sFlt-1 дает антиангиогенный эффект. Учитывая изложенное, можно предполагать, что коэффициент К выявляет степень связывания PlGF и истинный дисбаланс между про- и антиангиогенными факторами. Чем выше коэффициент К, тем более выражен дисбаланс между сосудистыми факторами роста. Коэффициент К определяли в сроках гестации 28-34 нед, так как именно в эти сроки максимально возрастает нагрузка на сердечно-сосудистую систему у беременных и увеличивается количество осложнений у пациенток с ХАГ.

Среднее значение коэффициента К в сроки гестации 28-34 нед у беременных с ХАГ было достоверно выше, чем у беременных контрольной группы, и составило 62,28±11,42 и 21,19±7,02 соответственно (p<0,05).

Однако при анализе полученных данных нами было обнаружено, что значение коэффициента К у беременных основной группы находилось в диапазоне от 5,72 до 217,25, тогда как у беременных контрольной группы - от 0,67 до 79,5. Соответственно, у отдельных беременных с ХАГ значение коэффициента К приближалось к его значениям, характерным для беременных контрольной группы с нормальными уровнями АД.

Учитывая полученные данные, мы проанализировали значения коэффициента К у беременных с ХАГ I степени без поражения органов-мишеней с осложненным течением беременности, родов и послеродового периода (подгруппа 1А, n=32) и у пациенток с ХАГ I степени без поражения органов-мишеней, беременность, роды и послеродовой период у которых протекали без осложнений (подгруппа 1Б, n=37).

В подгруппе 1А у 28 (88%) пациенток в гестационный период была диагностирована угроза прерывания беременности, у 9 (29%) - присоединение ПЭ, прогрессивное повышение АД, повлекшее назначение или усиление антигипертензивной терапии у 4 (17%) пациенток; у 5 (16%) произошла преждевременная отслойка плаценты, СЗРП I степени выявлен у 16 (50%), СЗРП II степени - у 7 (22%) и СЗРП III степени - у 7 (22%).

Нами установлено, что у беременных с ХАГ, беременность которых протекала с осложнениями, коэффициент К был достоверно выше, чем у беременных с ХАГ без осложненного течения беременности, родов и послеродового периода, и составил 80,31±18,94 и 48,05±12,36 соответственно (p<0,05).

У беременных с ХАГ и присоединением ПЭ (n=9) коэффициент К был равен 135,649±24,92, что достоверно выше - у беременных с ХАГ без присоединения ПЭ (n=60), 52,503±10,25 (p<0,05).

Связи между приемом антигипертензивных средств и изменением значения коэффициента не было выявлено.

1. У беременных с хронической артериальной гипертензией отмечается увеличение уровня антиангиогенных факторов роста (sFlt-1, эндоглин). Наиболее активно возрастает уровень рецептора sFlt-1, увеличение его сывороточной концентрации носит непрерывный характер. В то же время нарастание уровня эндоглина с 22-й до 34-й недели беременности замедляется ближе к доношенному сроку беременности, и уровень этого фактора роста остается неизменным до родоразрешения.

2. В ответ на увеличение концентрации антиангиогенных факторов роста наблюдается снижение продукции проангиогенного PlGF в сроке гестации 28-34 нед. Прогрессивное компенсаторное увеличение продукции PlGF после 34 нед беременности (при доношенной беременности данный проангиогенный фактор достоверно выше, у здоровых пациенток), по-видимому, снижает вероятность развития дисфункции эндотелия, приводящей к поражению органов-мишеней у беременных с ХАГ во время гестационного периода.

3. У беременных с ХАГ I степени без поражения органов-мишеней осложненное течение беременности (преждевременные роды, присоединение преэклампсии, отслойка плаценты, формирование СЗРП, утяжеление течения хронической артериальной гипертензии), возможно, обусловлено наличием «скрытой» доклинической дисфункции эндотелия, приводящей к нарушению кровоснабжения внутренних органов, их ишемии и к прогрессивному поражению органов-мишеней у данной категории больных, что нашло отражение в увеличении коэффициента К. Таким образом, коэффициент К, являющийся отношением sFlt-1/PlGF и отражающий истинный дисбаланс между антиангиогенными и проангиогенными факторами, может быть использован для прогнозирования осложнений у беременных с хронической артериальной гипертензией с целью своевременного проведения профилактического лечения для улучшения перинатальных исходов у данной категории больных.

4. По результатам проведенного нами исследования получена приоритетная справка на изобретение: «Способ выбора тактики ведения беременных с мягкой артериальной гипертензией» №201114949 (062810) от 18.10.11.