Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Линник А.П.

Родильный дом №3, Москва

Буянова С.Н.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Яздовский В.В.

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Москалец О.В.

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Кадашева О.Г.

Родильный дом № 3, Москва

Иванова О.Г.

Родильный дом №3, Москва

Макарков А.И.

Родильный дом №3, Москва

Иммуноэндокринные взаимоотношения у беременных с привычным невынашиванием беременности в анамнезе

Авторы:

Линник А.П., Буянова С.Н., Яздовский В.В., Москалец О.В., Кадашева О.Г., Иванова О.Г., Макарков А.И.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2013;13(2): 4‑7

Просмотров: 317

Загрузок: 3

Как цитировать:

Линник А.П., Буянова С.Н., Яздовский В.В., Москалец О.В., Кадашева О.Г., Иванова О.Г., Макарков А.И. Иммуноэндокринные взаимоотношения у беременных с привычным невынашиванием беременности в анамнезе. Российский вестник акушера-гинеколога. 2013;13(2):4‑7.
Linnik AP, Buianova SN, Iazdovskiĭ VV, Moskalets OV, Kadasheva OG, Ivanova OG, Makarkov AI. Immunoendocrine relationships in pregnant women with a history of recurrent miscarriage. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2013;13(2):4‑7. (In Russ.).

?>

Привычное невынашивание беременности (ПНБ) представляет собой вариант репродуктивной патологии, в основе которой лежат генетические нарушения, эндокринопатии, иммунные факторы, пороки развития матки, инфекции, аномалии свертывающей системы крови и др. Среди гормональных нарушений указывают недостаточность лютеиновой фазы любого генеза, гиперандрогению за счет нарушения фолликулогенеза, гипоэстрогению на этапе выбора доминантного фолликула, неполноценное развитие или перезревание яйцеклетки, неполноценное формирование желтого тела, неполноценную секреторную трансформацию эндометрия, в результате чего происходят неполноценная инвазия трофобласта и формирование неполноценного хориона [7].

Иммунные механизмы ПНБ включают развитие антифосфолипидного синдрома, выработку антител к хорионическому гонадотропину человека (ХГч), тиреоидным гормонам, наличие у женщины общих с мужем антигенов главного комплекса гистосовместимости [1]. В последние годы внимание специалистов приковано к изучению патогенетической роли дисбаланса эффекторных субпопуляций Т-клеток и регуляторных лимфоцитов, а также естественных киллерных (natural killer - NK) клеток [6]. Следует подчеркнуть, что ХГч играет центральную роль как в регуляции продукции прогестагенных гормонов, так и в индукции механизмов иммунологической толерантности при беременности [8, 14].

ХГч представляет собой сиализированный гетеродимерный гликопротеин, состоящий из двух нековалентно связанных субъединиц и содержащий примерно 30% углеводов; α-субъединица ХГч является общей для лютеинизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего (ФСГ) и тиреотропного (ТТГ) гормонов и состоит из 92 аминокислот и 2 N-связанных олигосахаридов; β-субъединица значительно отличается от β-субъединиц ТТГ и ФСГ, однако на 80% (первые 115 аминокислот из 145) гомологична ЛГ. β-субъединица ХГч также сильно гликозилирована и содержит 2 N-связанных и 5 O-связанных олигосахаридов. Помимо «классического» ХГч у человека обнаружены 4 его молекулы, сходные по аминокислотной последовательности, однако продуцируемые клетками различных популяций и имеющие независимые биологические функции: сульфатированный ХГч, гипергликозилированный ХГч, свободная β-субъединица ХГч и гипергликозилированная свободная β-субъединица ХГч. Предполагается существование также шестой разновидности «фетального» ХГч, вырабатываемого клетками почек и печени плода [4, 9].

Большинство биологических эффектов ХГч реализуется посредством стимуляции общего ХГч/ЛГ-рецептора, сопряженного с аденилатциклазой. Альтернативными структурами связывания ХГч являются рецептор трансформирующего фактора роста β, для которого ХГч является блокирующим агентом, препятствующим взаимодействию с физиологическим лигандом, Toll-подобные рецепторы, рецептор маннозы [4, 9, 10].

ХГч обладает уникальным спектром биологических эффектов, регулируя, среди прочего, практически все процессы, связанные с возникновением и вынашиванием беременности: продукцию прогестерона желтым телом, васкуляризацию эндометрия, имплантацию бластоцисты, дифференцировку цитотрофобласта, формирование иммунологической толерантности в отношении полуаллогенного плода, рост беременной матки и подавление ее сократимости, стимуляцию роста органов плода, рост и развитие пуповины, что позволило L. Cole [9] назвать ХГч «чудом современной науки».

Цель нашего исследования - изучение особенностей гормонального фона и иммунного статуса беременных с ПНБ в анамнезе, а также выявление корреляционных связей между экспрессией маркеров функционального состояния иммунокомпетентных клеток и концентрацией половых гормонов при беременности. Уникальный спектр биологических активностей ХГч побудил нас сосредоточить внимание на оценке его иммунотропных свойств в изучаемой модели.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 10 беременных с ПНБ в анамнезе (3 и более последовательных самопроизвольных прерывания беременности, предшествовавших текущей беременности), которые вошли в основную группу. Контрольную группу составили 11 беременных с сохранной репродуктивной функцией и физиологическим течением беременности. Демографические показатели и акушерский статус обследованных женщин представлены в табл. 1.

Исследуемая группа отличалась от контрольной средним возрастом женщин и числом беременностей, что связано с особенностями изучаемой патологии, при этом число родов и гестационный срок были одинаковыми.

Концентрации ХГч, ЛГ, ФСГ, α-фетопротеина и прогестерона в сыворотке крови определяли иммунохимическим методом с использованием анализатора Access 2.

Поверхностный фенотип лимфоцитов периферической крови исследовали методом иммунофлюоресценции в проточном цитометре.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием непараметрического U-критерия Манна-Уитни и коэффициента линейной корреляции Пирсона. В таблицах представлены средняя арифметическая величина (M) и ее ошибка (m) для каждого показателя.

Результаты

Изучая поверхностный фенотип лимфоцитов, мы оценивали число клеток, экспрессирующих важнейшие дифференцировочные антигены, являющиеся маркерами основных популяций и субпопуляций лимфоцитов: Т- и В-клетки, NK-клетки, Т-лимфоциты с хелперной или цитотоксической функцией. Кроме того, изучали поверхностную экспрессию молекул, отражающих особенности функционального состояния лимфоцитов: ранний активационный маркер CD25, представляющий собой α-цепь рецептора интерлейкина-2, поздний маркер активации HLA-DR, являющийся молекулой главного комплекса гистосовместимости II класса, а также CD95, отражающий готовность клетки к восприятию апоптогенного сигнала и реализации программы апоптоза.

Особенностью популяционного состава лимфоцитов периферической крови беременных женщин с ПНБ в анамнезе явилось снижение относительного и абсолютного числа Т-лимфоцитов. Как видно из табл. 2,

содержание клеток с фенотипом CD3+ составило 67% или 1,38·109/л у женщин с ПНБ по сравнению с 77,4% или 1,84·109/л у женщин контрольной группы с физиологической беременностью. При этом выявлялась тенденция к снижению как числа клеток CD3+CD4+, относящихся к хелперной субпопуляции Т-лимфоцитов, так и цитотоксических клеток CD3+CD8+. Еще одной важной характеристикой лимфоцитов при ПНБ оказалось увеличение числа клеток с фенотипом CD3–, CD16+CD56+, относящихся к популяции естественных киллеров (NK-клетки). Доля NK-клеток в крови женщин с невынашиванием беременности оказалась в 1,5 раза выше, чем у женщин с полноценной репродуктивной функцией (15,4% по сравнению с 9,5%).

Число лимфоцитов с признаками ранней активации, оцениваемое по экспрессии CD25, не различалось в обеих группах (табл. 3).

Напротив, доля Т-клеток HLA-DR+ оказалась выше в крови у женщин с ПНБ в анамнезе (6,4% по сравнению с 4,9% в контрольной группе). Кроме того, была выявлена отчетливая тенденция к увеличению числа Т-лимфоцитов CD95+ (статистически значимые различия не достигнуты из-за значительного разброса индивидуальных показателей). Таким образом, лимфоциты периферической крови женщин с ПНБ обладали поздними признаками активации и готовности к реализации программы апоптотической гибели.

Эндокринный профиль беременных женщин с ПНБ в анамнезе характеризовался усилением прогестагенных влияний (табл. 4),

выражавшихся в повышении сывороточной концентрации прогестерона (123,2 нмоль/л по сравнению с 66,8 нмоль/л в контрольной группе) и α-фетопротеина (87,2 мЕд/мл по сравнению с 59,2 мЕд/мл в контрольной группе). Снижение уровней гонадотропных гормонов гипофиза при беременности также оказалось менее выраженным в группе женщин с ПНБ. Содержание ФСГ было достоверно выше, составив 0,48 мЕд/мл по сравнению с 0,17 мЕд/мл в группе женщин с физиологическим течением беременности. Уровень ЛГ достигал 0,68 мЕд/мл по сравнению с 0,39 мЕд/мл в контрольной группе, также демонстрируя отчетливую тенденцию к повышению. Напротив, концентрация ХГч в обеих группах практически не различалась.

Многочисленные сведения об иммунотропной активности половых гормонов и α-фетопротеина побудили нас провести анализ взаимосвязей между экспрессией активационных маркеров и маркера апоптоза на лимфоцитах периферической крови, отражающих их функциональное состояние, и концентрацией гормонов в сыворотке крови беременных с физиологическим течением беременности и с ПНБ в анамнезе (табл. 5).

Нам не удалось обнаружить какие-либо закономерности экспрессии лимфоцитарных антигенов и уровней α-фетопротеина, прогестерона, ЛГ и ФСГ в изучаемых группах (неопубликованные данные). Концентрация ХГч продемонстрировала высокую значимую отрицательную корреляцию с количеством Т-лимфоцитов, экспрессирующих практически все изучаемые активационные маркеры у беременных женщин с ПНБ в анамнезе. Напротив, у женщин с физиологическим течением беременности какая-либо значимая связь между изучаемыми показателями отсутствовала.

Обсуждение

Не вызывает сомнения важная роль иммунных механизмов в возникновении и развитии беременности. Несостоятельность или дисбаланс этих механизмов приводит к различным вариантам репродуктивной патологии [6, 15]. Полученные нами результаты согласуются с данными литературы [11, 12] о снижении числа Т-лимфоцитов CD3+ в периферической крови беременных женщин с ПНБ. Сообщалось также об увеличении количества NK-клеток в периферической крови и в эндометрии при этой патологии. Необходимо, однако, подчеркнуть, что NK-клетки представляют собой гетерогенную популяцию, состоящую из лимфоцитов с низкой плотностью экспрессии маркера CD56 и несущих одновременно рецептор CD16 (90% NK-клеток периферической крови). Оставшиеся 10% NK-клеток периферической крови экспрессируют высокие уровни CD56 и не имеют антигена CD16. Напротив, до 70% лейкоцитов децидуальной оболочки представлены NK-клетками с высокой плотностью экспрессии маркера CD56, характеризующегося низким цитотоксическим потенциалом и способностью вырабатывать цитокины, участвующие в формировании иммунологической толерантности в отношении плода [11, 15].

Следует обратить внимание на особенности обследованной группы, в которую вошли женщины с ПНБ в анамнезе, однако настоящая беременность характеризовалась благоприятным течением. Последнее обстоятельство косвенно указывает на существование механизмов компенсации иммунных нарушений, приведших к утрате предшествовавших беременностей. Нельзя исключить, что таковыми являются подавление активации эффекторных и цитотоксических Т-лимфоцитов, а также изменение соотношения субпопуляций NK-клеток в сторону преобладания лимфоцитов с низкой цитотоксичностью и способностью продуцировать иммуносупрессорные цитокины. Повышение концентрации прогестагенных факторов, таких как прогестерон и α-фетопротеин, также может оказывать благоприятное влияние на вынашивание беременности.

В литературе [12] имеются сообщения о том, что ХГч способствует подавлению апоптоза CD56+ NK-клеток и их выживанию при наступлении беременности. Представляет интерес наблюдение о существовании отрицательной корреляции между концентрацией ХГч в сыворотке крови и числом активированных лимфоцитов у женщин с ПНБ. Возможно, именно ХГч является эндогенным иммуномодулятором, участвующим в индукции механизмов иммунологической толерантности к полуаллогенному плоду у женщин со скомпрометированной репродуктивной функцией. В пользу этого предположения свидетельствуют функциональный антагонизм ХГч и интерлейкина-2, а также антипролиферативная активность ХГч в эксперименте [3, 5]. В настоящее время ХГч рассматривают в качестве диагностического маркера и даже вероятного лечебного агента у женщин с ПНБ [2, 13].

Требуются дальнейшие исследования влияния ХГч на количество и функциональное состояние иммунокомпетентных клеток у женщин с ПНБ, которые позволят сделать вывод о перспективах диагностического и терапевтического использования ХГч при различных вариантах репродуктивной патологии у женщин.

Выводы

1. Иммунный статус беременных женщин с ПНБ в анамнезе характеризуется снижением общего числа Т-лимфоцитов и увеличением доли NK-клеток в периферической крови, а также усилением экспрессии поздних маркеров активации иммунокомпетентных клеток.

2. Повышение концентрации в сыворотке крови прогестагенных факторов - прогестерона и α-фетопротеина - характерно для беременных женщин с ПНБ в анамнезе.

3. Обнаружена отрицательная корреляция между сывороточной концентрацией ХГч и экспрессией активационных маркеров лимфоцитами в периферической крови беременных женщин с ПНБ в анамнезе, но не с полноценной репродуктивной функцией.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail