В последние годы отмечается возрастающий интерес во всем мире к состоянию здоровья и качеству жизни женщин, поскольку продолжается неуклонная тенденция к росту числа заболеваний органов женской репродуктивной системы, и в том числе молочной железы [10]. Так, в популяции нераковые заболевания молочных желез встречаются у 30-70% женщин, а при одновременном их сочетании с гинекологическими заболеваниями число случаев возрастает до 76-97,8% [10].

В России ежегодно выявляется более 34 000 новых случаев рака молочных желез, при этом отмечается значительное снижение возраста заболевших. У 25% женщин до 30 лет и у 60% - после 40 лет диагностируются дисгормональные заболевания молочных желез (мастопатии) [6]. Несмотря на то что мастопатии не являются облигатным предраком, рак молочной железы встречается в 3-5 раз чаще на фоне диффузных дисгормональных доброкачественных заболеваний молочных желез и в 30-40 раз чаще при узловых формах мастопатии с явлениями пролиферации их эпителия [6]. В целом раком молочной железы не занимаются врачи акушеры-гинекологи, но к ним часто обращаются женщины с проблемами, напрямую не связанными с содержанием специальности, в том числе и с проблемами, касающимися молочных желез. Поэтому акушеры-гинекологи могут существенно улучшить качество работы по сохранению здоровья женщины при экстрагенитальной патологии и при некоторых формах онкозаболеваний, в частности, при раке молочной железы. Несомненно, приоритетными для гинекологов являются вопросы диагностики и лечения доброкачественных заболеваний молочных желез. Выявление диффузной и очаговой патологии молочных желез и правильная трактовка полученных результатов обследования позволяют своевременно направить женщин на комплексное обследование и сориентироваться в правильном выборе метода лечения.

Прошло более 100 лет с тех пор, когда была описана морфологическая картина мастопатии, однако до сих пор вопросов, связанных с этим заболеванием, остается больше, чем ответов. Если очевидна возможность малигнизации выраженных пролиферативных форм фиброзно-кистозной болезни в 30% случаев, то вопросы этиологии и патогенеза заболевания остаются во многом непонятными. Если признано, что важная роль в патогенезе отведена абсолютной или относительной гиперэстрогении и прогестерондефицитному состоянию, то неясны мотивы развития тяжелых форм заболевания у женщин с регулярным двухфазным циклом и полноценной лютеиновой фазой [9]. Установлена взаимообусловленность заболеваний молочных желез и внутренних половых органов и их влияние на репродуктивное здоровье в целом. Вместе с тем клинико-эпидемиологические данные свидетельствуют о патогенетической связи фиброаденоза молочных желез с дисгормональными изменениями в организме, гинекологическими заболеваниями, неполноценным развитием генеративной и нарушениями половой функции [9].

Несмотря на имеющиеся многочисленные исследования, в настоящее время этиология мастопатии остается невыясненной. Многообразие форм диспластических процессов и доброкачественных опухолей молочной железы, имеющих различный гисто- и морфогенез, свидетельствует о полиэтиологичности их возникновения. Также не выявлено ни одного специфического фактора риска развития данного заболевания, поскольку мастопатия - мультифакторное заболевание, связанное как с генетическими факторами, так и с факторами окружающей среды.

Отсутствие однозначного мнения об этиологии и патогенезе дисгормональных заболеваний молочных желез определяет и отсутствие однозначного алгоритма лечения фиброзно-кистозной мастопатии. Каждый случай требует индивидуального подхода. Основными звеньями патогенеза доброкачественных заболеваний молочных желез являются нарушения гормонального фона, активация сигнальных путей клеточной пролиферации, связанных с экспрессией факторов роста и неоангиогенеза, а также подавление апоптоза. В связи с этим актуальным остается поиск методов лечения, воздействующих на механизмы развития патологического процесса.

Современный подход к лечению диффузных форм мастопатии предполагает применение гормонального и негормонального способов. Чаще всего гормональная терапия направлена на уменьшение чрезмерного стимулирующего воздействия эстрогенов на ткань молочной железы, реже - на коррекцию диспролактинемии или гипотиреоза. Среди гормональных способов лечения известно назначение антиэстрогенных препаратов (тамоксифен, торемифен), комбинированных оральных контрацептивов, гестагенов (прожестожель-гель, утрожестан), андрогенов (даназол), аналогов рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (золадекс, бусерелин), ингибиторов секреции пролактина (бромокриптин, достинекс). Однако, несмотря на клинический эффект гормональной терапии, длительное ее применение ограничено из-за риска развития известных побочных эффектов. Исключением является использование комбинированных оральных контрацептивов, несомненная роль и эффективность которых в лечении дисгормональной патологии молочных желез доказана [7, 12, 13, 18]. Но, наряду с этим результаты многочисленных исследований не дают однозначного ответа о вреде или пользе данных препаратов, имея в виду риск развития доброкачественных и злокачественных заболеваний молочной железы. А это способствует некоторой боязни как со стороны пациенток, так и со стороны врачей широкого назначения оральных контрацептивов для лечения заболеваний молочной железы. При анализе фактора «риск-польза» для пациентки выбор будет не в сторону гормональной терапии.

Среди негормональных способов лечения диффузных дисгормональных заболеваний молочных желез выделяют следующие: коррекцию диеты, витаминотерапию, использование нестероидных противовоспалительных средств, улучшающих кровообращение, назначение мочегонных, успокаивающих препаратов и комплексных природных продуктов.

Вопросы использования негормональных методов для лечения дисгормональных заболеваний молочных желез широко обсуждаются и очень противоречивы. При невозможности проведения более эффективного лечения при наличии симптомов мастопатии применение фитопрепаратов является уместным и обоснованным. Председатель правления компании «Бионорика» проф. Михаэль Попп в отношении природных продуктов сказал: «Мы соединяем лучшее, на что способен сейчас человек, с лучшим из того, что может нам предложить природа». Лекарственные фитопрепараты широко применяются в российской клинической практике. Их роли в лечении заболеваний молочной железы посвятила свое выступление проф. Н.И. Рожкова, руководитель Федерального маммологического центра, президент Российской ассоциации маммологов: «Приоритетными направлениями сегодня стали - скрининг, ранняя диагностика и профилактика. И здесь очень важен правильный выбор препаратов для лечения мастопатии и предменструального синдрома, чтобы предупредить развитие более тяжелых заболеваний. Фитопрепараты идеально подходят для этих целей. К такому выводу специалисты центра пришли на основании собственных исследований».

За последние 10 лет на базе кафедры акушерства и гинекологии Ярославской государственной медицинской академии проведены исследования по изучению влияния гормональных препаратов (комбинированные оральные контрацептивы, препараты заместительной гормональной терапии, прогестерона) и комбинированного гомеопатического препарата мастодинона на состояние молочных желез при различных диагностированных формах мастопатии [7, 11-13, 18]. В последние годы внимание привлек индинол - препарат, выпускаемый компанией ILMIX GROUP. Интерес обусловлен прежде всего описываемым в литературе механизмом действия препарата. К основным фармакологическим эффектам индинола относятся следующие:

- нормализация метаболизма женского полового гормона - эстрадиола;

- ингибиция синтеза 16-гидроксиэстрона, обладающего выраженными канцерогенными свойствами;

- снижение количества эстрогеновых рецепторов в тканях-мишенях.

Эффект препарата обусловлен содержанием в нем высокоочищенного индол-3-карбинола, который нормализует метаболизм эстрогенов в организме и препятствует развитию эстрогензависимых заболеваний с помощью следующих механизмов:

- нормализации обмена эстрогенов путем индукции активности цитохрома CYP1A1, ответственного за преимущественное образование 2-гидроксиэстрона;

- торможения патологической клеточной пролиферации посредством блокады внутриклеточных путей передачи сигналов, поступающих от ростовых факторов (EGF, IGF) и цитокинов (фактор некроза опухоли-альфа, интерлейкин-1);

- индукции апоптоза в опухолевых и опухолеподобных клетках через систему Bax-Bcl.

Все вышеперечисленное позволяет предположить, что индинол может быть использован в качестве патогенетического средства при лечении мастопатии.

Цель настоящего исследования - выявление изменений в молочных железах при диагностированных различных формах мастопатии, происходящих на фоне применения индинола.

В исследовании приняли участие 178 женщин-добровольцев от 19 до 50 лет с диагностированными различными формами мастопатии, которым в качестве лечебного препарата назначался индинол по 2 капсулы 2 раза в день в течение 3 мес. Обследованные женщины были сгруппированы в четыре возрастные группы. Группы формировались с учетом данных о морфофункциональных периодах возрастной перестройки молочной железы: 1-я группа (до 34 лет) - мастопатия с преобладанием железистого компонента; 2-я (35-40 лет) - постепенная потеря железистых структур; 3-я (41-44 года) - утолщение цилиндрического эпителия протоков, утолщение базальной мембраны и фиброзная перестройка соединительной ткани; 4-я (45-50 лет) - дилатация, а иногда и кистозное расширение млечных протоков, зажатых фиброзной тканью. После 51 года наблюдаются [2, 14] медленная облитерация млечных протоков, а также сосудов малого калибра и образование жировой ткани. Распределение числа наблюдений различных форм мастопатии в различных возрастных группах представлено в табл. 1.

Использовались следующие методы диагностики.

- Клинико-анамнестический, включающий сбор анамнеза, осмотр и пальпацию молочных желез. При сборе анамнеза особое внимание обращалось на сведения о болевом симптоме и нагрубании молочных желез. Болевые ощущения и нагрубание предлагалось оценить по 5-балльной условной шкале, в которой максимальные болевые ощущения и нагрубание оценивались в пять баллов, менее выраженные - в 4, 3, 2 балла, 1 балл, а отсутствие боли и нагрубания - в 0 баллов.

- Ультразвуковое исследование молочных желез проводилось с 5-го по 9-й день менструального цикла на ультразвуковом аппарате Combison 530 с помощью электронного линейного датчика 7,5 МГц по стандартной методике.

- Рентгенологическая маммография проводилась с 5-го по 9-й день менструального цикла на рентгеновском аппарате Маммодиагност UC. Использовалась пленка ACFA мамморей HDR, кассета Kodak min-R.

- Для визуализации тканей молочной железы использовалась электроимпедансная маммография с помощью многочастотного 256-электродного электроимпедансного маммографа (МЭМ), разработанного Институтом радиотехники и электроники РАН, при частотах 10 и 50 кГц [3-5, 15-17]. Программное обеспечение предоставлено старшим научным сотрудником ИРЭ РАН, канд. физ.-мат. наук В.Н. Корниенко и руководителем группы электромагнитной томографии ИРЭ РАН, канд. физ.-мат. наук, ст.н.с. А.В. Корженевским.

С целью реализации метода электроимпедансной маммографии разработана измерительная система и алгоритм реконструирования изображений, которые позволяют, используя набор 256 электродов, располагающихся в виде двуxмерной матрицы на плоской поверхности, визуализировать статические распределения электропроводности среды, прилегающей к поверхности с электродами. Ток, протекая через ткани молочной железы, создает объемное распределение электрического потенциала. Потенциал уменьшается вдоль линии тока по мере удаления от инжектирующего ток электрода. Падение напряжения на единицу длины пропорционально величине тока I и сопротивлению среды ΔR в соответствии с законом Ома. Измеряя падение напряжения ΔV и зная величину тока, можно вычислить величину сопротивления. Во время обследования матрица прижималась к молочной железе в направлении ребер, а два отводящих электрода, один из которых использовался как общий электрод источника тока, а второй - как опорный электрод измерителя разности потенциалов, были состыкованы между собой и располагались на запястье пациентки (рис. 1).

Измеритель разности потенциалов подключался мультиплексором к первому электроду матрицы, а затем источник тока последовательно подключался к каждому из оставшихся электродов матрицы и производились измерения (при частоте 50 кГц сила тока составляла 0,5 мА, при частоте 10 кГц - 0,13 мА). После этого цикл повторялся для другого регистрирующего электрода. Полный набор данных, используемых для получения изображения, состоял из 65 280 результатов измерений. Обработка материала осуществлялась с помощью персонального компьютера, соединенного с прибором через стандартный USB-порт. Результатом реконструирования являлись электроимпедансные изображения семи поперечных сечений исследуемой среды, параллельных плоскости с электродами, взятых с шагом 0,7 см по глубине.

- Пункционная биопсия проводилась специальной пункционной иглой по стандартной методике после результатов ультразвукового и рентгенологического исследований.

- При наличии выделений из сосков проводили цитологическое исследование отделяемого.

- Статистическая обработка полученных результатов проводилась методами вариационной статистики с использованием проверки выборки на соответствие законам нормального распределения вероятностей признака в сравниваемых группах и равенства генеральных дисперсий. При наличии нормального распределения оценка достоверности различий проводилась по t-критерию Стьюдента. В качестве доверительной использовали вероятность p=0,05. Статистическая обработка проводилась на персональном компьютере Pentium-4 с использованием систем анализа данных Microsoft Excel, Statistica for Windows. Versia 6.0. Проводилось вычисление среднего показателя (М) и стандартного отклонения (SD) [1, 8].

Всем 178 женщинам для подтверждения диагноза, верификации различных форм мастопатии и исключения рака молочной железы перед назначением препарата проводилось обследование молочных желез с помощью клинико-анамнестического, ультразвукового и электроимпедансного методов. Рентгеномаммография проводилась у 135 женщин 35 лет и старше. Пункционная биопсия проводилась у 47 женщин различных возрастных групп при наличии кист больше 10 мм в диаметре. Цитологическое исследование проведено у 41 женщины различных возрастных групп при наличии выделений из сосков. Атипических клеток не выявлено ни в одном наблюдении.

Через 3 мес после начала приема индинола всем женщинам проводилось обследование молочных желез с помощью клинико-анамнестического, ультразвукового, электроимпедансного методов. Двум пациенткам была проведена пункционная биопсия кист диаметром больше 10 мм. У 23 женщин различных возрастных групп проведено цитологическое исследование выделений из сосков. Аналогично первому исследованию атипических клеток обнаружено не было. Рентгеномаммография как метод сравнения результатов не использовалась из-за малого временно`го промежутка проведения повторного исследования.

Приведенные данные в современной литературе об изменениях в молочных железах на фоне использования каких-либо препаратов базируются на оценке жалоб пациенток в отношении болевого симптома, данных УЗИ, рентгенологической маммографии, цитологического исследования отделяемого из сосков или пунктата при наличии очаговой симптоматики. Ценность каждого из перечисленных методов диагностики несомненна и многократно доказана, но для проведения динамического наблюдения за состоянием молочных желез преимущество имеет метод электроимпедансной маммографии. Это связано с реальной возможностью обнаружения минимальных изменений в молочных железах с помощью данного метода и его способностью давать не только визуальную, но и количественную объективную оценку состояния молочных желез. Поэтому в нашем исследовании все общепринятые методы имели второстепенное значение, и основное место в обнаружении изменений в молочных железах на фоне приема индинола занимал метод электроимпедансной маммографии.

Данные по сравнительной оценке болевого симптома и нагрубания молочных желез у женщин с различными типами мастопатии по 5-балльной условной шкале до приема индинола и через 3 мес после начала его приема представлены на рис. 2, 3, 4, 5.

Как показывают рисунки, до приема индинола в наибольшей степени болевой симптом и нагрубание молочных желез были выражены у женщин с железистой формой мастопатии (5 баллов - у 12,2%, 4 балла - у 36,6%) и со смешанным типом мастопатии (5 баллов - у 5%, 4 балла - у 35%). Болевые ощущения средней степени выраженности чаще встречались у женщин с фиброзной формой мастопатии (3 балла - у 20%, 2 балла - у 51,2%), кистозной формой мастопатии (3 балла - у 34,4%, 2 балла - у 40,6%) и смешанном типе (3 балла - у 35%, 2 балла - у 6,7%). Отсутствие болевых ощущений и нагрубания были нечастым явлением при мастопатии и составили в среднем от 0 до 8%.

После применения индинола в течение 3 мес увеличилось число женщин с меньшей балльной оценкой болевого симптома и нагрубания молочных желез при всех типах мастопатии. Наиболее значимое уменьшение боли наблюдалось при фиброзной форме мастопатии (1 балл - 53,3%, 0 баллов - 35,6%) и при железистой ее форме (1 балл - 46,3%, 0 баллов - 36,6%). В меньшей степени - при кистозной форме мастопатии (1 балл - 40,6%, 0 баллов - 12,5%) и при смешанном типе (1 балл - 26,7%, 0 баллов - 13,3%).

При анализе полученных данных четко прослеживается уменьшение болевого симптома и нагрубания молочных желез при приеме индинола или их полное исчезновение, что, несомненно, не может не улучшить качества жизни женщины.

Оценка болевых ощущений и нагрубания молочных желез не может быть лишена элемента субъективизма, предвзятости и, кроме того, зависит от порога болевой чувствительности, который различается у разных пациенток. Поэтому более значимым для оценки эффективности препарата является оценка объективных симптомов мастопатии. При проведении ультразвукового исследования молочных желез учитывались толщина паренхимы, средний диаметр максимально расширенных протоков и диаметр кист молочных желез меньше 10 мм. Кисты более 10 мм пунктировались и в сравнительную оценку не включались. Другие ультразвуковые признаки мастопатии - степени эхоплотности ткани и выраженности фиброза, на наш взгляд, являются субъективными и не могут быть оценены точно при динамическом наблюдении. Результаты динамического наблюдения за состоянием молочных желез при приеме индинола представлены в табл. 2.

При проведении сравнительного анализа ультразвуковых признаков мастопатии до приема индинола и через 3 мес после его начала выявлена тенденция к уменьшению диаметра протоков, особенно при железистой и смешанной формах мастопатии, а также тенденция к уменьшению диаметра кист молочных желез. Но разница во всех случаях была статистически незначима (p>0,05). Однако положительная динамика в отношении ультразвуковых симптомов мастопатии при динамическом наблюдении не может не указывать на благоприятное действие индинола, особенно при железистой и смешанной формах мастопатии.

При проведении обследования молочных желез методом электроимпедансной маммографии и при проведении сравнительного анализа при динамическом наблюдении, мы использовали разработанные ранее и представленные в научной литературе данные по электропроводности в норме и при различных типах мастопатии [13]. Электропроводность выражена в условных единицах (усл. ед.).

Согласно проведенным исследованиям, при динамическом наблюдении через 3 мес после начала приема индинола визуальных изменений на электроимпедансных маммограммах не выявлено. Во всех случаях до приема препарата и через 3 мес после его начала наблюдалось следующее: четкие недеформированные контуры молочной железы; отсутствие смещений внутренних структур; нарушение архитектоники изображений за счет изменения соотношения тканей молочной железы и как следствие этого - несоответствие типа электроимпедансного изображения (ювенильный, репродуктивный, пременопаузальный, постменопаузальный) возрасту; увеличение гиперимпедансных участков за счет фиброзных изменений жировой ткани, фиброза стенок протоков и связок Купера; увеличение зон средней электропроводности за счет гиперплазии железистой ткани при аденозах; появление на маммограммах гипоимпедансных включений с четкими контурами, соответствующих кистам молочных желез или выраженному карманообразному расширению протоков. Учитывая отсутствие визуальных изменений при динамическом наблюдении, а также для исключения субъективности оценки, в данном исследовании основное внимание было уделено количественному анализу электроимпедансных изображений.

Анализ результатов количественной оценки электроимпедансных изображений у женщин, принимающих индинол, проводился до начала приема препарата и через 3 мес с момента начала приема со 2-го уровня сканирования, поскольку закономерности изменения электропроводности на всех уровнях одинаковые [13]. Результаты представлены в табл. 3.

При анализе полученных результатов выявлено четкое статистически значимое увеличение показателей электропроводности молочных желез при сканировании при частоте 50 кГц через 3 мес применения индинола у женщин всех возрастных групп при мастопатии с преобладанием железистого компонента и с преобладанием фиброзного компонента (p<0,01, p<0,05). При мастопатии с преобладанием кистозного компонента и смешанной форме статистически достоверное увеличение показателей электропроводности при сканировании при частоте 50 кГц наблюдалось только в возрастных группах до 40 лет (p<0,01, p<0,05). После 40 лет, несмотря на тенденцию к увеличению показателей электропроводности в этих группах, разница была статистически незначима (p>0,05). При сканировании при частоте 10 кГц, которое позволяет выявить отек тканей молочной железы, статистически значимого отклонения показателей электропроводности от исходных значений не было ни в одной возрастной группе при всех типах мастопатии (p>0,05).

Полученные результаты позволили установить, что молочные железы женщин различных возрастных групп и с разными формами мастопатии реагируют на прием индинола различным образом.

Известно, что на разных этапах инволютивного процесса меняется соотношение железистой ткани, соединительнотканного и жирового компонентов в структуре молочной железы, меняются толщина цилиндрического эпителия, просвет протоков и состояние рецепторного аппарата. При мастопатии эти процессы не соответствуют возрастным изменениям, а скорее, опережают их и более выражены. Все это, по-видимому, и вызывает разную ответную реакцию молочных желез на лечение индинолом в различные возрастные периоды и при различных формах мастопатии.

При наиболее сохраненной железистой ткани терапевтический эффект от применения индинола более выраженный и значимый, о чем и свидетельствуют возрастающие показатели электропроводности у всех женщин до 40 лет при всех типах мастопатии. А увеличение показателей электропроводности во всех случаях при частоте сканирования 50 кГц свидетельствует о торможении и уменьшении пролиферативных процессов, всегда сопровождающихся снижением показателей электропроводности. Это, несомненно, доказывает, что при лечении индинолом происходит торможение патологической клеточной пролиферации и за счет этого уменьшаются симптомы мастопатии.

У женщин в возрасте 41 года и старше, когда наблюдаются утолщение цилиндрического эпителия протоков, утолщение базальной мембраны, фиброзная перестройка соединительной ткани и дилатация млечных протоков, зажатых фиброзной тканью, а количество железистой ткани уменьшается, действие индинола не так выражено. Это подтверждается отсутствием статистически достоверного увеличения показателей электропроводности при частоте сканирования 50 кГц.

Закономерно наблюдается значимое увеличение показателей электропроводности при частоте сканирования 50 кГц и у женщин всех возрастных групп с фиброзной формой мастопатии, при которой на фоне приема индинола уменьшаются явления пролиферации и фиброза и, соответственно, более выражен фармакологический эффект препарата.

1. Индинол является безопасным средством для лечения мастопатии всех форм у женщин любых возрастных групп, поскольку на фоне приема препарата не было выявлено ни одного побочного эффекта и отрицательной динамики в течении мастопатии.

2. Наиболее выраженный эффект при использовании индинола был достигнут при мастопатии с преобладанием железистого и фиброзного компонентов в любой возрастной период, а также при мастопатии с преобладанием кистозного компонента и при смешанном ее типе - у женщин до 40 лет.

3. Наряду с симптоматическим эффектом (уменьшение и прекращение болевых ощущений и нагрубания молочных желез) прослеживается и патогенетический эффект от назначения препарата (уменьшение пролиферации ткани молочной железы, о чем свидетельствует увеличение показателей электропроводности при динамическом наблюдении).

4. При невозможности проведения лечения мастопатии гормональными препаратами рекомендуется применять индинол, который может значительно снизить выраженность клинической симптоматики мастопатии и повысить качество жизни.

5. Метод электроимпедансной маммографии позволяет выявить минимальные отклонения в структуре молочных желез, что недоступно другим методам диагностики и поэтому может служить надежным методом контроля проводимого лечения при динамическом наблюдении.