Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Гродницкая Е.Э.

Центр планирования семьи и репродукции Департамента здравоохранения, Москва

Шевцова В.Л.

Центр планирования семьи и репродукции Департамента здравоохранения Москвы

Егикян Н.М.

Центр планирования семьи и репродукции Департамента здравоохранения Москвы

Каппушева Л.М.

Центр планирования семьи и репродукции Департамента здравоохранения Москвы

Курцер М.А.

Центр планирования семьи и репродукции ДЗ Москвы

К вопросу о выборе метода определения тестостерона при дифференциальной диагностике синдрома гиперандрогении у женщин (клинические случаи)

Авторы:

Гродницкая Е.Э., Шевцова В.Л., Егикян Н.М., Каппушева Л.М., Курцер М.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2012;12(6): 72‑75

Просмотров: 232

Загрузок: 5

Как цитировать:

Гродницкая Е.Э., Шевцова В.Л., Егикян Н.М., Каппушева Л.М., Курцер М.А. К вопросу о выборе метода определения тестостерона при дифференциальной диагностике синдрома гиперандрогении у женщин (клинические случаи). Российский вестник акушера-гинеколога. 2012;12(6):72‑75.
Grodnitskaia EÉ, Shevtsova VL, Egikian NM, Kappusheva LM, Kurtser MA. To the choice of a method for the determination of testosterone in the differential diagnosis of hyperandrogenism in women (clinical cases). Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2012;12(6):72‑75. (In Russ.).

?>

Синдром гиперандрогении (СГА) представляет собой обширную группу эндокринных заболеваний, которые возникают в силу взаимодействия разнообразных патогенетических звеньев, но объединяются по принципу сходной клинической симптоматики вследствие избыточного количества и/или активности мужских половых гормонов в женском организме. Оценка андрогенного статуса у женщин необходима при широком спектре различных симптомов и состояний, таких как гирсутизм, акне, алопеция, нарушения менструального цикла и овуляторной функции, вирилизация (клиторомегалия, барифония), дефиминизация, а также для контроля эффективности лечения заболеваний, сопровождающихся развитием СГА.

Одним из ведущих диагностических критериев СГА является увеличение содержания андрогенов в периферической крови, в первую очередь тестостерона (Т) как наиболее активного андрогена (конверсия тестостерона в более активный периферический метаболит дигидротестостерон происходит внутриклеточно, в периферической крови концентрация последнего минимальна и его определение неинформативно). В норме концентрация Т в крови у женщин низкая и не превышает 7% от его содержания в крови взрослых мужчин, что значительно затрудняет его количественное определение. При этом главная проблема заключается в перекрестном реагировании с другими субстратами при работе в низком диапазоне значений (менее 10 нмоль/л). Таким образом, для дифференциальной диагностики гиперандрогенных состояний у женщин в широкой клинической практике необходим высокочувствительный, специфичный и воспроизводимый метод определения Т [2].

В настоящее время в соответствии с рекомендациями Эндокринологического общества референсным методом для определения Т является метод тандемной масс-спектрометрии [7]. Современная технология масс-спектрометрии в тандеме с высокоразрешающей жидкостной хроматографией (в отличие от прежней трудоемкой с использованием газового хроматографа) обеспечивает высокую производительность, практически 100% специфичность, необходимую чувствительность и воспроизводимость. Тем не менее в обычной клинической практике данная методика пока не получила широкого распространения и остается дорогостоящей.

В широкой клинико-лабораторной практике используются в основном иммуноферментный анализ (ИФА) и иммунохемилюминесцентный (ИХЛ) метод. В ИФА-методах, как и в автоматизированных системах иммуноанализа третьего поколения, проводится прямое определение общего тестостерона (об.Т) непосредственно в сыворотке без предварительной его экстракции, что создает трудно преодолимую проблему, несмотря на использование моноклональных антител: как получить величину точного, истинного содержания Т в сыворотке. При проведении прямого метода очень сложно избежать влияния матрикса - вмешательство в реакцию лиганд-антисыворотка связывающих транспортных белков, различных стероидов и их метаболитов, обладающих сходной структурой молекулы, липидов и т.д. Это приводит к завышению результатов, что ведет к диагностическим ошибкам и последующему назначению неправильной терапии [3]. Эндокринологическое общество не рекомендует использовать прямые методы определения об.Т у женщин и детей, так как эти методы адекватны для идентификации (что при ряде клинических ситуаций вполне достаточно), но не для точной количественной оценки его избыточного уровня [7].

Почти 60% об.Т образуют прочную высокоаффинную связь с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС), 40-50% - легко диссоциирующую связь с альбумином и только 1-2% циркулирует в свободной форме (св.Т) и вместе со связанным с альбумином Т формируют биодоступный тестостерон. Даже в физиологических условиях уровень об.Т довольно вариабелен и подвержен сезонным и суточным колебаниям, а также воздействию таких факторов, как состав и время приема пищи, сексуальная активность, алкоголь, курение, физические и психоэмоциональные нагрузки. Именно св.Т наиболее адекватно отражает андрогенный статус женщины и его определение является оптимальным в клинической практике [2].

Определение св.Т - наиболее трудная задача. Наибольшее распространение получил математический метод расчета, предложенный A. Vermeulen и соавт. [9] на основе определения об.Т, ГСПС и альбумина сыворотки крови. Все полученные с использованием этой формулы расчетные величины были практически идентичны и достоверно коррелировали с уровнями свободного и биодоступного Т, полученными с использованием методов равновесного диализа и масс-спектрометрии. Единственным ограничением ее использования, по данным авторов, является беременность, так как при этом состоянии высокие концентрации эстрогенов вступают в конкуренцию с Т за ГСПС, в результате чего расчетные концентрации оказываются ниже величин, полученных с использованием референсных методов. На основе предложенной формулы разработаны специальные компьютерные программы для быстрого расчета уровня свободного и биодоступного Т. Согласно рекомендациям Эндокринологического общества, расчетный метод определения св.Т с использованием высококачественных наборов для определения об.Т и ГСПС является наиболее клинически чувствительным для определения гиперандрогенемии в повседневной практике [7]. Индекс свободных андрогенов (ИСА) отражает долю биодоступного Т и представляет собой не имеющее единиц измерения соотношений об.T/ГСПС.

При непосредственном определении уровня св.Т его отделение от Т, связанного с белками, проводится методами равновесного диализа или ультрафильтрации, которые являются достаточно трудоемкими и на практике не используются. В ряде эндокринологических лабораторий предлагается прямой безэкстракционный метод определения св.Т в сыворотке, который, к сожалению, не выдерживает критики [7].

В связи с тем что прямое определение св.Т в крови сопряжено с определенными технологическими трудностями, был предложен альтернативный вариант биологической жидкости - слюна, в которую поступают только свободные формы стероидов, включая Т. Сбор слюны прост и неинвазивен, а появление современной технологии ИХЛ-анализа, сочетающей высокую чувствительность и специфичность, сделало возможным определение очень низких концентраций св.Т в ее малых количествах, что особенно важно для дифференциальной диагностики СГА у женщин. В исследованиях Н.П. Гончарова и соавт. [2] показано, что концентрация св.Т в слюне хорошо коррелирует с концентрацией св.Т в крови у мужчин, что согласуется с данными зарубежных авторов [4, 6]. У женщин также была показана четкая корреляция концентрации св.Т в слюне с таковой в сыворотке крови как при наличии гиперандрогении, так и в ее отсутствие (P. Baxendale и соавт., 1962). В исследовании K. Ruutiainen и соавт. [цит. по 9] концентрация Т в слюне коррелировала со степенью выраженности гирсутизма у женщин сильнее, чем концентрация Т и ГСПС в сыворотке крови. Однако ввиду того, что концентрация св.Т в слюне подтверждена колебаниями и для получения достоверной информации необходим забор нескольких образцов, а также вследствие необходимости стандартизации методик забора материала и анализа определения референсных значений, данная методика не может быть рекомендована для использования в широкой клинической практике [10].

Мы представляем два клинических случая СГА, сопровождающихся выраженным повышением св.Т в крови, определенного прямыми методами, демонстрирующими их несостоятельность.

Пример 1

Пациентка О., 23 лет, обратилась в консультативно-диагностическое отделение Центра планирования семьи и репродукции (ЦПСиР) с жалобами на нерегулярные менструации. Росла и развивалась нормально. Менструации с 13 лет, нерегулярные с менархе.

Данные объективного обследования. Рост 172 см, масса тела 58 кг, индекс массы тела (ИМТ) 19,6 кг/м2. Гирсутное число по шкале Ферримана-Голлвея 12. При гинекологическом осмотре клитор не увеличен. Per vaginum: шейка матки чистая; проба Шиллера: йоднегативных зон нет; матка не увеличена; яичник увеличен слева до 4 см, плотный, безболезненный.

Данные лабораторных исследований. Гормоны крови: об. Т 2,8 нмоль/л (норма <2,6 нмоль/л), ГСПС 39 нмоль/л (норма 18-114 нмоль/л), ИСА 7,2, св. Т (метод ИФА) 133,4 нмоль/л (норма <4,1 нмоль/л), св. Т (метод ИХЛ) 51,6 нмоль/л (норма <4,1 нмоль/л), дигидротестостерон 8848 пг/мл (норма 24-450), ДГАС 1,72 мкг/мл (норма 0,23-2,66), 17-OПГ 6,2 нмоль/л, андростендион 13,2 нмоль/л (норма 1-12,2 нмоль/л), пролактин 382 мМЕ/л (норма 70-266 мМЕ/л), ТТГ 0,8 мкМЕ/л (норма 0,4-4 мкМЕ/л), ФСГ 4,0 мМЕ/л (норма 3,85-8,78 мМЕ/л), ЛГ 9,1 мМЕ/л (норма 2,12-10,89 мМЕ/л). ДНК-типирование гена CYP 21: наиболее часто встречающиеся мутации гена не обнаружены.

Данные инструментальных методов обследования. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза: матка 45,9×32,8×40,0 мм; М-эхо 4 мм; левый яичник 42,9×21,1×26,0 мм (V=12,2 мл), правый яичник 41,1×20,3×27,8 мм (V=12,2 мл), оба содержат множество мелких фолликулов диаметром от 3 до 6 мм. Магнитно-резонансная томография (МРТ) брюшной полости: надпочечники без патологических изменений. При МРТ органов малого таза в правом яичнике определяется округлое жидкостное образование с геморрагическим содержимым диаметром 9 мм.

Учитывая наличие объемного образования в правом яичнике и высокий уровень св. Т в отсутствие клинической картины вирильного синдрома и незначительном увеличении ИСА, было принято решение прибегнуть к дополнительным методам диагностики, которые позволили окончательно исключить наличие андрогенпродуцирующей опухоли. Св.Т в слюне 27,9 пг/мл (норма 15-45 пг/мл). Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ): правый яичник 4,8×2,7×2,6 см, левый яичник 2,7×3,3×1,7 см, оба с наличием утолщенной стромы, кистозно-измененной структуры. Заключительный диагноз: синдром поликистозных яичников (СПЯ). Назначена терапия: комбинированный пероральный контрацептив, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона (ввиду того что пациентка не планирует беременность). Обращает на себя внимание асимметрия размеров яичников по данным МСКТ, в то время как по данным УЗИ их объем одинаков. Это может объясняться тем, что визуализирующие методы демонстрируют значительную вариабельность в оценках разными исследователями [5] объема яичников. Кроме того, в последнее время все больший интерес ученых вызывают вопросы энантиоморфности, широко изучается морфологическая и функциональная неравнозначность яичников, связанная с функциональной асимметрией головного мозга и центральными механизмами нейроэндокринной регуляции. Наличие доминантного яичника (чаще правый) имеет большое значение в оперативной гинекологии и современных репродуктивных технологиях [1]. В исследовании K. Takahashi и соавт. [8] значимая асимметрия яичников по данным УЗИ наблюдалась у 50% женщин с СПЯ. Тем не менее наличие асимметрии яичников, по данным МСКТ, у данной пациентки требует динамического наблюдения.

Пример 2

Пациентка Н., 32 лет, обратилась в консультативно-диагностическое отделение ЦПСиР с жалобами на отсутствие менструаций в течение 8 лет, избыточный рост волос на лице и теле, выпадение волос на голове, отсутствие беременности в течение 11 лет регулярной половой жизни без контрацепции, избыточную массу тела, повышение артериального давления.

Росла и развивалась нормально. Менструации с 11 лет, регулярные с менархе, с 23 лет - нерегулярные, с 24 лет - отсутствуют. С этого же времени отмечает избыточный рост волос на лице и теле, выпадение волос на голове. По данным УЗИ, в течение последних 4 лет в правом яичнике определяется объемное образование.

Данные объективного обследования. Рост 180 см, масса тела 130 кг, ИМТ 40,1 кг/м2. Гирсутное число по шкале Ферримана-Голлвея 28. Алопеция по шкале Гамильтона-Норвуда IVA. Артериальное давление 140/90 мм рт.ст. При гинекологическом осмотре клитор вирильный (длина 2 см, головка округлая). Per vaginum: шейка матки чистая; проба Шиллера: йоднегативных зон нет; матка не увеличена; яичники увеличены слева до 4 см, справа до 5-6 см, плотные, безболезненные.

Данные лабораторных исследований. Гормоны крови: об. Т 13,6 нмоль/л (норма < 2,6 нмоль/л), ГСПС 18 нмоль/л (норма 18-114 нмоль/л), ИСА 75, св. Т (метод ИХЛ) 32,2 нмоль/л (норма < 4,1 нмоль/л), ДГАС 1,72 мкг/мл (норма 0,23-2,66 мкг/л), 17-OПГ 13,2 нмоль/л, андростендион 13,2 нмоль/л (норма 1-12,2 нмоль/л), пролактин 320 мМЕ/л (норма 70-266 мМЕ/л), ТТГ 2,4 мкМЕ/л (норма 0,4-4 мкМЕ/л), ФСГ 2,93 мМЕ/л (норма 3,85-8,78 мМЕ/л), ЛГ 4,2 мМЕ/л (норма 2,12-10,89 мМЕ/л). Пероральный глюкозотолерантный тест с 75 г глюкозы: 0 мин - глюкоза 5,2 ммоль/л, инсулин - 13,2 мкЕД/мл; 120 мин - глюкоза 8,5 ммоль/л, инсулин 114 мкЕ/мл. Биохимия крови: холестерин 4,9 ммоль/л, триглицериды 2,64 ммоль/л (норма 0,4-1,54 ммоль/л), липопротеиды высокой плотности 0,9 ммоль/л (норма 1,04-1,55 ммоль/л), мочевая кислота 0,512 ммоль/л (норма 0,14-0,34). СА-125 21,76 (норма <35).

Данные инструментальных методов обследования. УЗИ органов малого таза: матка 45,7×32,8×50,0 мм; М-эхо 5 мм; левый яичник 42,3×18,3×26,6 мм, содержит множество мелких фолликулов диаметром от 2 до 5 мм; правый яичник 48,0×33,0×39,0 мм, содержит образование с четкими контурами, повышенной эхогенности размерами 40,9×29,3 мм, солидной структуры. МРТ брюшной полости: надпочечники без патологических изменений.

Диагноз: андрогенпродуцирующая опухоль правого яичника. Вирильный синдром. Метаболический синдром. Ожирение. Дислипидемия. Артериальная гипертензия. Проведено оперативное лечение в объеме: лапароскопия, аднексэктомия справа. Результат гистологического исследования: доброкачественная низкодифференцированная опухоль из клеток Сертоли-Лейдига. Через 7 дней после оперативного лечения уровень об.Т в крови составил 2,8 нмоль/л (норма <4,1 нмоль/л).

Таким образом, из клинических примеров можно наблюдать, что у женщины с не подтвержденным в последующем диагнозом андрогенпродуцирующей опухоли яичника (1-е наблюдение) отмечалось повышение уровня св.Т в крови, определенного безэкстракционными методами, более чем в 30 раз (метод ИФА) и более чем в 10 раз (метод ИХЛ). Кроме того, уровень св.Т в крови, определенный методом ИХЛ, у данной пациентки оказался в 1,5 раза выше такового у женщины с подтвержденным клинически и гистологически диагнозом андрогенпродуцирующей опухоли.

При обследовании женщин с симптомами гиперандрогении врач должен быть насторожен в отношении андрогенпродуцирующих опухолей, учитывая то, что нередко они являются злокачественными. Однако ориентироваться при дифференциальной диагностике необходимо, в первую очередь, на клиническую картину. В пользу андрогенпродуцирующей опухоли могут свидетельствовать внезапное и позднее начало заболевания (25 лет и старше), выраженные симптомы гиперандрогении. При лабораторной диагностике следует избегать использования прямых безэкстракционных методов определения св.Т ввиду их несостоятельности. Референсным методом определения Т является метод тандемной масс-спектрометрии, а при его недоступности необходимо устанавливать концентрацию св.Т расчетными методами или использовать методику его определения в слюне.

Выводы

1. При обследовании женщин с симптомами гиперандрогении необходимо проводить дифференциальную диагностику андрогенпродуцирующей опухоли.

2. При лабораторной диагностике у этих женщин следует избегать использования прямых безэкстракционных методов определения свободного тестостерона в связи с их несостоятельностью.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail