Для сохранения здоровой экосистемы влагалища или ее восстановления после любого нарушения необходимы достаточные уровни эстрогенов, наличие интактного зрелого эпителия и физиологической лактобациллярной микрофлоры.
Виды Lactobacillus (L) являются доминантными симбионтами влагалища [6] и достигают уровней от 107 до 108 колониеобразующих единиц (КОЕ)/г в вагинальном содержимом у здоровых женщин пременопаузального возраста [2].
У взрослой здоровой женщины постоянно происходит процесс «самоочищения влагалища». При этом микробиоценоз влагалища может быстро меняться [7, 14, 22]. Согласно данным исследований последних лет, внутри группы микроорганизмов с собирательным названием Lactobacillusacidophilus выделены разные виды: L. crispatus, L. jensenii, L. gasseri и L. iners. Последние являются основными видами, которые идентифицированы во влагалище [7, 8, 14]. Лактобациллы как доминантные симбионты влагалища продуцируют антибактериальные вещества [9], обладают способностью колонизировать эпителий влагалища и, возможно, влияют на регуляцию местного иммунитета влагалища [8, 14, 27].
Другим важным фактором, который играет роль в микроэкологии влагалища, является функциональное состояние многослойного плоского неороговевающего эпителия влагалища, пролиферация и созревание которого регулируются эстрогенами.
В данной статье анализируются опубликованные данные по применению комбинации лиофилизированных жизнеспособных бактерий Lactobacillus acidophilus KS400 (100 млн КОЕ/г) и эстриола (Е3) в низкой дозе (0,03 мг) в виде вагинальных таблеток - гинофлора.
Лактобактерии выполняют свою функцию доминантных симбионтов женского организма с помощью следующих механизмов:
- ингибиции роста патогенных микроорганизмов за счет продукции молочной кислоты, перекиси водорода (H2O2) и других противомикробных веществ [2, 22];
- конкуренции с другими условно-патогенными и патогенными микроорганизмами (St. aureus, Gardnerella vaginalis, Escherichia coli, Candida albicabs, Salmonella typhimurium и др.) за колонизацию эпителия влагалища;
- модуляции иммунной системы, что в настоящее время изучено недостаточно [2, 22, 27].
Продукция молочной кислоты лактобактериями за счет ферментации гликогена, содержащегося в клетках многослойного плоского эпителия влагалища, приводит к окислению влагалищной среды и нормализации pH. Кислая среда влагалища создает неблагоприятные условия для роста условно-патогенных и патогенных микроорганизмов [21, 24]. В опытах in vitro с Lactobacillus acidophilus KS400 продемонстрировано, что этот штамм способен продуцировать большое количество молочной кислоты [24].
Другой важный защитный механизм полезных штаммов лактобактерий включает продукцию H2O2, окисляющего агента, уничтожающего патогенные микроорганизмы за счет продукции свободных радикалов. Показано, что L. acidophilus KS400 продуцирует H2O2in vitro [24]. В опытах in vitro установлена ингибирующая активность штамма L. acidophilus KS400 в отношении роста E. coli, S. aureus и Candida albicans [12].
L. acidophilus KS400 прочно связываются с эпителиальными клетками влагалища и поэтому предотвращают их колонизацию условно-патогенными и патогенными микроорганизмами с помощью механизма конкурентного исключения.
Лактобактерии обладают также свойством модулировать иммунные реакции: индуцируют образование антимикробных факторов человека - дефензинов, лизоцима, гемоцидина [22, 28], поддерживают активацию эпителиальных клеток с Toll-подобными рецепторами, что приводит к повышению противовоспалительных цитокинов и снижению провоспалительных цитокинов.
Эстриол стимулирует пролиферацию и созревание эпителия влагалища, в то же время чувствительность рецепторов к Е3 примерно в 10 раз ниже, чем у эстрадиола (Е2), и он не может индуцировать развитие эстрогенного влияния на эндометрий, кости, ткань молочной железы, т.е. является более безопасным чем Е2 [9]. Установлено, что колебания уровня эстрогенов сопровождаются изменениями состояния влагалищного эпителия (пролиферации и созревания эпителия) и могут повлиять на степень адгезии бактерий, т.е. на состав микрофлоры влагалища [3, 21]. Эксперименты in vitro показали, что адгезия лактобактерий возрастает при повышении концентрации эстрогена [23], что используется при местном назначении эстрогенсодержащих препаратов в период постменопаузы. При назначении pervaginum эстрогены всасываются, минуя метаболизм в печени [5, 13], более эффективны в устранении урогенитальных симптомов по сравнению с препаратами для приема внутрь, поскольку требуются более низкие их дозы в связи с отсутствием печеночного метаболизма, и в то же время оказывают более выраженное влияние на эпителий влагалища [9].
Таким образом, местное назначение Е3 в низких дозах при лечении заболеваний влагалища является более предпочтительным.
При лечении инфекционно-воспалительных заболеваний влагалища, бактериального вагиноза, при восстановительной терапии после лечения антибиотиками показано назначение средств, направленных на ингибирование роста условно-патогенных и патогенных возбудителей, профилактику колонизации влагалища условно-патогенными микроорганизмами, созревание эпителия влагалища, т.е. назначение пробиотиков и местное применение малых доз эстрогенов. Первые исследования по клинической апробации комбинации Lactobacillus acidophilus - эстриол при лечении инфекций влагалища были проведены в 80-х годах прошлого века [12, 17]. Практически важными являются результаты исследований, показавшие положительный эффект и преимущество применения вагинальных таблеток, содержащих комбинацию L. acidophilus - 0,03 мг эстриола, при лечении больных с бактериальным вагинозом [10, 18], а также с целью профилактики инфекционно-воспалительных осложнений при влагалищных операциях и операциях на матке [25]. Результаты многоцентровых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований, проведенных с 1996 по 2010 г. [4, 19, 20, 26], продемонстрировали эффективность применения комбинации Lactobacillus acidophilus KS400 и 0,03 мг эстриола - гинофлора - у пациенток с инфекцией влагалища различной этиологии, а также для восстановления микробиоценоза влагалища после антибактериальной терапии.
Так, D. Parent и соавт. [20] с помощью рандомизированного, плацебо-контролируемого, двойного слепого многоцентрового исследования изучили эффективность применения сочетания L. acidophilus - 0,03 мг эстриола у женщин с бактериальным вагинозом в период менопаузы через 2 и 4 нед после лечения. Число случаев выздоровления через 2 нед после лечения составило 77% в основной группе, пациентки которой использовали пробиотик с низкими дозами эстриола, по сравнению с 25% в группе плацебо. Число случаев выздоровления при проведении данной терапии совпало с таковым при лечении больных метронидазолом и клиндамицином. В результате рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования [19], посвященного изучению эффективности комбинации Lactobacillus acidophilus - 0,03 мг эстриола при восстановлении нормального микробиоценоза влагалища у пациенток, получивших антибактериальную терапию по поводу бактериального вагиноза, кандидоза, трихомониаза и смешанных инфекций, при большом объеме исследования (354 женщины) было установлено, что нормальный индекс микрофлоры, рассчитанный по количеству лактобактерий на количество возбудителей, величине pH влагалища и количеству лейкоцитов, значительно увеличился в основной группе по сравнению с его значением в группе плацебо. При этом при дальнейшем наблюдении число рецидивов было в основной группе в в 1,5 раза ниже (лечение комбинацией лактобактерии - эстриол) - 7,9%, чем в группе плацебо - 12,6%.
Интересными и практически важными являются выводы из многоцентрового рандомизированного активно-контролируемого исследования G. Donders и соавт. [4] и открытого одноцентрового клинического исследования V. Unzeitig и H. Al Awad [26].
Так, G. Donders и соавт. [4] исследовали эффективность применения комбинированного препарата - гинофлора по сравнению с использованием метронидазола при лечении женщин репродуктивного возраста с бактериальным вагинозом или вагинитом, анализируя 8 показателей состояния микрофлоры влагалища исходно, в первую неделю, через 1 мес и через 4 мес после проведения лечения. Было установлено, что комбинация L. acidophilus KS400 и 0,05 мг Е3 была также эффективна, как и метронидазол только при коротком курсе лечения и менее эффективна, чем метронидазол, через 1 месяц. Авторы пришли к выводу, что, по-видимому, следует многократно и достаточно длительно применять вышеуказанный комбинированный препарат.
V. Unzeitig и H. Al Awad [26] провели лечение аналогичных больных детородного возраста вначале ирригацией одним противовоспалительным лекарственным препаратом для местного применения - безидамидом, а затем комбинацией L. acidophilus - 0,03 мг эстриола, при этом лечение гинофлором повторили с 2-недельным интервалом. Было установлено значительное улучшение у 2/3 ранее безуспешно пролеченных больных. Авторы пришли к такому же заключению, что и G. Donders и соавт.: у женщин с рецидивирующими нарушениями экосистемы влагалища для достижения стойкого выздоровления требуется, вероятно, длительная поддерживающая терапия комбинацией лактобактерии - эстриол.
Обнадеживающие результаты получены и другими авторами при проведении многократных курсов терапии пробиотическими лактобактериями у больных с бактериальным вагинозом [1, 15, 16].
Следует подчеркнуть, что применение комбинированного препарата Lactobacillus acidophilus KS400 - 0,03 мг эстриола в виде вагинальных таблеток, по данным опубликованных работ, позволило выявить только небольшой процент нежелательных реакций, большинство из которых являлись местными (жжение, зуд, покраснение, местные аллергические реакции) и возникали только в начале лечения.
Безопасным может считаться применение комбинации L. acidophilus - 0,03 мг эстриола во время беременности. Результаты опубликованных исследований [11, 18], в которых изучалось применение гинофлора у беременных, не установили никаких нежелательных его влияний на беременную, плод или новорожденного.
Таким образом, уникальная комбинация Lactobacillus acidophilus KS400 и Е3 в низкой дозе 0,03 мг эффективно восстанавливает и поддерживает в нормальном состоянии экосистему влагалища с высокой степенью безопасности, в том числе у беременных.