Предменструальный синдром (ПМС) характеризуется физическими и психоэмоциональными проявлениями, которые нарушают соматическое и психическое состояние больных. Распространенность ПМС высокая: заболевание отмечается у 20-80% женщин репродуктивного возраста [13, 39], у 5-10% пациенток - в тяжелой форме [67]. Влияние проявлений ПМС на соматический статус и психическую сферу женщин, риск их нервно-психической дезадаптации подчеркивают существенную значимость заболевания в медицинском и социальном аспектах.

ПМС - это патологический симптомокомплекс, связанный с менструальным циклом. По рекомендациям международной междисциплинарной группы экспертов [38], ПМС диагностируется на основании наличия симптомов (или групп симптомов), ассоциирующихся с лютеиновой фазой менструального цикла, и достаточно выраженных, чтобы вызывать в каждом индивидуальном случае ухудшение самочувствия, нарушение социальных контактов, эмоциональный и/или физический дистресс. Симптом или группы симптомов проявляются только во время лютеиновой фазы менструального цикла, проходят в течение 5 дней от начала менструаций, отсутствуют до средней фолликулярной фазы менструального цикла и не являются признаками другого физического или психического сопутствующего заболевания. Симптомы обычно регистрируются пациентками в опросниках-календарях при ежедневном самонаблюдении в течение, по крайней мере, 2 менструальных циклов (если нет необходимости в более длительном наблюдении). В случае, если у женщины была произведена гистерэктомия, мониторирование симптомов должен производить клиницист. ПМС - клинический диагноз. Лабораторные критерии диагностики ПМС в настоящее время не разработаны.

Клинические проявления ПМС очень разнообразны: описано 150-200 симптомов ПМС [23], и их единой систематизации не предложено. Некоторые исследователи выделяют физиологические и психологические проявления заболевания [9]. Другие авторы [12] классифицируют 3 группы симптомов ПМС: симптомы, являющиеся результатом нервно-психических нарушений (раздражительность, депрессия, плаксивость, агрессивность, др.); симптомы, указывающие на вегетососудистые нарушения (головная боль, головокружение, тошнота, рвота, боли в области сердца, тахикардия, изменение артериального давления и др.); симптомы, отражающие возможные обменно-эндокринные нарушения (нагрубание молочных желез, отеки, метеоризм, кожный зуд, познабливание и озноб, жажда, повышение температуры тела, др.).

В зависимости от характера преобладающих или доминирующих симптомов, согласно классификации В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович [13], выделяют 5 форм ПМС: нейропсихическую (нервно-психическую) форму (раздражительность, тревога, агрессивность, депрессивные проявления и др.); отечную форму (отеки, масталгия, вздутие живота и др.); цефалгическую форму (головные боли по типу мигреней и др.); кризовую форму (предменструальные приступы по типу симпатоадреналовых кризов); атипическую форму (вегетодизовариальная миокардиодистрофия, гипертермическая офтальмоплегическая мигрень, циклические аллергические реакции вплоть до отека Квинке, язвенный гингивит, стоматит, дерматит, иридоциклит и т.д.). Выделяют также легкую, умеренную (среднюю) и тяжелую степени проявлений ПМС. Деление ПМС на клинические формы в определенной степени условно и субъективно, но помогает индивидуализировать терапию ПМС.

В симптомокомплексе ПМС существенное место занимают проявления пограничного спектра нервно-психической патологии, среди которых преобладают в ряде случаев достаточно выраженные эмоционально-личностные нарушения. В связи с этим многие зарубежные психиатры и психоневрологи выделяют особую форму заболевания - предменструальное дисфорическое расстройство (premenstrual dysphoric disorder). Психоэмоциоальная симптоматика способствует усилению субъективного восприятия соматических проявлений, что в свою очередь сопровождается нарастанием эмоциональной напряженности и личностного дискомфорта.

Стрессорные воздействия в прошлом или настоящем считаются важным фактором развития и сохранения симптоматики, свойственной ПМС. В том числе к таковым можно отнести наличие у женщин с ПМС в акушерско-гинекологическом анамнезе дисменореи, осложненных родов (повышенной частоты оперативного родоразрешения, ручного обследования стенок полости матки) [6, 13]. Эти факты подчеркивают роль стресса (в частности, патологических родов) в возникновении ПМС. В то же время, вероятно, указанные особенности акушерско-гинекологического анамнеза женщин с ПМС отражают нестабильность центральной регуляции организма, функционирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, бóльшую напряженность дополнительных стрессорных влияний у женщин с ПМС.

К хроническим стрессорным воздействиям, астенизирующим организм женщин с ПМС, снижающим их адаптационные ресурсы, относится также ряд психосоциальных, в том числе профессионально-средовых, факторов, связанных с повышенной эмоциональной и физической нагрузкой на работе (ненормированный рабочий день, многочасовая работа с компьютером, постоянное пользование мобильным телефоном, существенное эмоциональное, физическое и умственное напряжение, постоянное принятие на работе ответственных решений), в личной жизни (проживание в одиночестве, т.е. без собственной семьи и без родителей, отсутствие постоянного полового партнера), с проживанием в крупных промышленных и административных центрах [6, 13, 51]. Психосоциальные факторы играют значимую (хотя и не определяющую) роль в развитии ПМС; их оценка и учет отвечают современному биопсихосоциальному пониманию соматического и психического здоровья, адаптационной концепции ПМС. Существенное значение имеют также личностно-типологические особенности женщин, в определенной степени определяющие их стрессоустойчивость.

Роль половых стероидов и полиморфизма генов рецепторов прогестерона PROGINS и эстрогенов ER-1 в развитии ПМС

Очевидная связь симптомов ПМС с менструальным циклом, отсутствие циклической симптоматики до менархе, в постменопаузе, во время беременности, при синдроме преждевременного истощения яичников и других состояниях, характеризующихся подавлением функции гонад, подразумевают среди гормональных механизмов развития ПМС, вероятно, ведущую роль гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, обеспечивающей циклические процессы в репродуктивной системе женщин. Выявленные достоверные отрицательные корреляционные связи между количеством родов в анамнезе и наличием/отсутствием ПМС также отражают значение гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы в развитии заболевания: чем больше в анамнезе беременностей, заканчивающихся родами, тем меньше менструальных циклов, и тем меньше вероятность развития такого циклического синдрома, как ПМС [6, 26].

ПМС наблюдается у женщин с овуляторным менструальным циклом. Функциональная активность желтого тела яичника у большинства женщин с ПМС нормальная или даже повышенная. Теория о значении относительного избытка прогестерона в развитии ПМС основана на том, что в ряде случаев симптомы ПМС регистрируются в период высокой концентрации прогестерона в крови и в отсутствие снижения функции желтого тела яичника в лютеиновую фазу менструального цикла [1, 14, 32]. Некоторые женщины, принимая синтетические препараты прогестерона, испытывают симптомы, соответствующие ПМС [26].

Психопатологическую составляющую ПМС в ряде случаев связывают с особенностями метаболизма прогестерона в центральной нервной системе (ЦНС). Эстрогены и прогестерон, синтезируемые в яичниках, поступают в ткань мозга с кровотоком. Помимо этого они в незначительных количествах могут продуцироваться непосредственно клетками глии головного мозга (так называемые нейростероиды). При нормальном метаболизме прогестерона в ЦНС образуется аллопрегнанолон, обладающий способностью стимулировать А-рецепторы γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) (агонист А-ГАМК-рецепторов) и повышать активность хлоридных ионных канальцев нейронных мембран, обеспечивая анксиолитический (седативный) эффект. Ряд исследователей связывают развитие ПМС с недостатком аллопрегнанолона [49, 56].

Существует гормональная теория развития ПМС, предложенная еще в 1931 г. R. Frank, которая выделяет ведущим фактором развития симптоматики ПМС относительную гиперэстрогению. Сторонники этой точки зрения связывают ПМС с недостаточностью секреции прогестерона в лютеиновую фазу менструального цикла. При этом эстрогены увеличивают секрецию ангиотензиногена (предшественник ангиотензинов) печенью, активизируя тем самым ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), что приводит к задержке жидкости в организме с отеком тканей. Эстрогены также влияют на рецепторы в лимбической системе головного мозга, что обусловливает возникновение ряда симптомов в психоэмоциональной сфере.

В то же время у женщин с четко выраженным дефицитом прогестерона в лютеиновую фазу цикла предрасположенности к ПМС не выявлено. ПМС не наблюдается при ановуляторных циклах [13], когда развивается относительная гиперэстрогения. Таким образом, ПМС может являться результатом нарушения баланса эстрогенов и прогестерона.

В более поздних публикациях не описано достоверных различий по содержанию в крови половых стероидов (включая андрогены: тестостерон свободный, андростендион, андростерона-сульфат) у пациенток с ПМС и женщин без ПМС, не выявлено снижения функции желтого тела яичника у женщин с ПМС, что подтверждает представление о развитии ПМС у женщин с полноценным овуляторным циклом [1, 14, 26]. В то же время получены данные о превышении значения эстроген-прогестеронового соотношения в лютеиновую фазу менструального цикла у женщин с ПМС по сравнению с таковым у здоровых, свидетельствующие об относительной гиперэстрогении у пациенток с ПМС [1, 44]. Таким образом, при ПМС возможно наличие относительной гиперэстрогении в лютеиновую фазу менструального цикла при высоком, не отличном от женщин без ПМС, содержании прогестерона в крови. Иначе говоря, вероятность развития ПМС повышена при усилении функциональной активности желтого тела яичника в лютеиновую фазу менструального цикла. Разноречивые представления об уровнях половых стероидов в крови у женщин с ПМС актуализируют поиск других факторов, которые могут быть значимы для развития ПМС с точки зрения реализации биологических эффектов половых гормонов. Так, не исключена возможность изменений уровней рецепторов прогестерона у женщин с ПМС.

Молекулярно-генетические исследования в изучении механизмов развития ПМС в настоящее время немногочисленны. Один из вариантов гена PROGINS (PR) (гена рецепторов прогестерона) представляет собой инсерцию (вставку) 320 пар нуклеотидов в интроне G и точковую мутацию в экзонах 4 и 5. Инсерция в гене рецептора прогестерона (L-аллель) приводит к его повышенной транскрипционной активности. Во многих исследованиях выявлена связь между наличием инсерции в гене рецептора к прогестерону и риском развития у женщин эндометриоза, гиперпролактинемии [40].

Повышенный ответ на эндогенные эстрогены при ПМС, возможно, связан с генетически обусловленным усилением транскрипции генов ER (рецепторов эстрогенов), одним из которых может быть наличие функционального полиморфизма их регуляторных сегментов (промоторных участков). При этом сохраняются первичная структура и активность белкового продукта, но существенно изменяется продукция специфической матричной РНК (мРНК) и соответствующего белка-рецептора в клетках.

Показано наличие двух основных изоформ рецепторов эстрогенов: ER-альфа (ER-1) и ER-бета (ER-2) [65]. Для гена рецептора эстрогенов-1 известно 2 генных варианта в восьмом экзоне - наличие аденина или гуанина в позиции 594. Показано, что у носителей «гиперактивных» промоторных вариантов различных генов (распространенность в популяции до 40-50%) может проявляться предрасположенность к различным заболеваниям. Так, у пациенток, страдающих мигренью, гораздо чаще встречается генотип G594A по сравнению с этим генотипом в контрольной группе [24].

Анализ гаплотипов рецепторов эстрогенов (альфа и бета) и одиночного нуклеотидного полиморфизма (SNP) - замена валина в 158-й позиции на метионин - гена катехол-О-метилтрансферазы (КOMT), энзим которого вовлечен в метаболизм эстрогена и его префронтальную кортикальную активацию, показал различное распределение SNP гена рецепторов эстрогенов в области четвертого интрона в группе больных с ПМС по сравнению с таковым в контрольной группе. Описаны также достоверные ассоциации между полиморфизмом гена рецепторов эстрогенов-1 и генотипом Val/Val (валин-валин) гена КOMT [41]. На основании полученных результатов исследователи считают, что ПМС может рассматриваться в определенной степени как генетически обусловленное состояние, связанное с повышенной рецепцией стероидов в лютеиновой фазе менструального цикла.

Отсутствие различий в частоте генных вариантов, модифицирующих эффекты прогестерона (PROGINS L/S) и эстрогенов (ER-1 G594A), у женщин с ПМС и без ПМС свидетельствует о том, что данные наследственные варианты не могут рассматриваться как независимые прогностические факторы ПМС [2]. При оценке комплексного «вклада» генетических и гормональных (половых гормонов) характеристик в развитие ПМС методами многомерного статистического анализа выявлено, что наиболее значимыми факторами для развития ПМС являются эстроген-прогестероновое соотношение и уровень прогестерона в крови в лютеиновую фазу менструального цикла (т.е. функциональная активность желтого тела яичника) и наличие L-аллеля гена PROGINS [1]. Увеличение функциональной активности желтого тела яичника в сочетании с генетическим предиктором - L-аллелем гена рецептора прогестерона PROGINS, усиливающим эффекты прогестерона за счет более интенсивного синтеза специфических белков - рецепторов прогестерона, значимо для развития ПМС. Наличие функционально менее активных S-аллеля PROGINS и A-аллеля ER-1 может снижать биологические эффекты половых стероидов и риск развития ПМС, даже при повышении функциональной активности желтого тела яичника. Таким образом, наследственные факторы имеют существенное значение для оценки риска развития ПМС.

Реализация эффектов эстрогенов при ПМС, в том числе в форме нейропсихических нарушений, зависит от концентрации эстрогенов в крови и соотношения половых стероидов, и от взаимодействия молекул эстрогенов со специфическими рецепторами. Уровень синтеза специфических рецепторов эстрогенов находится под контролем генов ER. Известно, что наличие «гиперактивных» вариантов генов рецепторов эстрогенов, в том числе наличие в генотипе гена рецепторов эстрогенов ER-альфа (ER-1) более активного G-аллеля, ассоциировано с различными вариантами психопатологии: с развитием шизофрении [68], с повышенным риском у женщин болезни Альцгеймера [64] и когнитивных нарушений при ней [25], с повышением риска депрессий [54], с личностными особенностями женщин, включая повышенную тревожность, агрессивность, подозрительность [70].

По нашим данным, у пациенток с ПМС с GG-генотипом гена ER-1 по сравнению с пациентками с менее активными вариантами генотипов гена ER-1 (GA, AA) в психической сфере в бóльшей степени выражены следующие эмоционально-аффективные проявления: аффективная лабильность (интенсивное переживание событий, невозможность сдерживать свои чувства, т.д.), астенические расстройства, ананкастические (недостаток самостоятельности, чувство, что вы легко поддаетесь влиянию других людей, т.д.) и ипохондрические расстройства [3]. У женщин с ПМС с GG-генотипом гена ER-1, предопределяющим более интенсивную транскрипцию специфических белков - рецепторов к эстрогенам, усиливаются биологические эффекты эстрогенов, способствующих более яркому проявлению аффективной симптоматики.

Наличие «активного» GG-генотипа гена ER-1 у пациенток с ПМС ассоциировано с большей напряженностью такого механизма психологической защиты, как «реактивные образования» по сравнению с пациентками с менее активными AG- и AA-генотипами гена ER-1. Механизм психологической защиты «реактивные образования» проявляется в том, что личность предотвращает выражение неприятных или неприемлемых для нее мыслей, чувств или поступков путем преувеличения противоположных стремлений; происходит как бы трансформация внутренних импульсов в субъективно понимаемую противоположность. В формировании механизмов психологической защиты, являющихся по своим сущностным проявлениям бессознательной психической активностью и формирующихся в онтогенезе, определенное значение имеют генотипические факторы, которые реализуются во взаимодействии с индивидуальным опытом развития личности в определенной социальной среде и культуре. Развитие «противоположных стремлений» в дни циклических недомоганий при ПМС у женщин с GG-генотипом гена ER-1 в виде проявления бóльшей активности в общении на работе, в семье при бессознательном желании эмоционального покоя, снижения интереса к различным видам деятельности, является социально-дезадаптивным проявлением вследствие блокирования актуальных потребностей личности. Таким образом, функциональный полиморфизм (активный GG-генотип) гена рецептора эстрогенов ER-1 можно рассматривать как генетический фактор прогноза своеобразия психоэмоциональных проявлений ПМС и формирования реакций личности на болезнь.

С практической точки зрения женщинам с ПМС при наличии более активного GG-генотипа гена рецептора эстрогенов ER-1 и соответствующей эмоционально-аффективной симптоматики логично рекомендовать в случае использования для лечения ПМС эстроген-гестагенных препаратов комбинированные монофазные средства с наименьшей дозой этинилэстрадиола.

Роль РААС и полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента (ACE) в развитии ПМС

В патогенезе ПМС играет роль усиление активности РААС. Уровень альдостерона в крови в лютеиновую фазу менструального цикла у женщин с ПМС повышается более существенно, чем у женщин без ПМС [1, 12, 61]. Бóльшее напряжение функционирования РААС при нервно-психической, смешанной и цефалгической формах ПМС прогностически предопределяет рациональность применения при этих клинических формах ПМС медикаментозных препаратов антиальдостеронового действия.

Одним из ключевых регуляторов активности РААС является ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), продукция которого находится под строгим генетическим контролем гена АПФ (гена ACE). Известен функциональный полиморфизм данного гена, обнаруженный в интроне 16: наличие (инсерция I) или отсутствие (делеция D) 287 пар нуклеотидов. Аллель D ассоциирован с повышением содержания AПФ в тканях и плазме [62]. При этом активация ангиотензина-II и инактивация брадикинина могут приводить к сужению кровеносных сосудов и появлению симптомов нарушения функции сердечно-сосудистой системы. Наличие аллеля D гена ACE повышает риск развития сосудисто-сердечных заболеваний [63], патологии функции почек [20].

Различий в распределении генотипов гена ACE у женщин с ПМС и без ПМС не выявлено. По результатам многомерного анализа эндокринных и генетических показателей, наиболее существенными факторами для развития ПМС являются уровень ренина в крови в лютеиновую фазу менструального цикла и наличие «более активного» D-aллеля гена ACE (особенно гомозиготный вариант ACE - DD-генотип) [6].

Под действием АПФ, синтез которого более интенсивен при наличии D-аллеля гена ACE и максимально интенсивен при DD-генотипе гена ACE, происходит более активная трансформация ангиотензина-I в активный ангиотензин-II. Под регулирующим действием ренина на предшествующих этапах имеет место превращение ангиотензиногена в ангиотензин-I. Одним из факторов, который может в определенной мере опосредованно стимулировать синтез ренина в почках, а также усиливать продукцию ангиотензиногена в печени, являются эстрогены [7, 12]. При ПМС данные механизмы реализуются в той или иной степени, так как при нормальной продукции прогестерона желтым телом яичника у женщин с ПМС возможно увеличение эстроген-прогестеронового соотношения в лютеиновую фазу менструального цикла. Прогестерон, уровни которого при полноценном менструальном цикле у женщин с ПМС достаточно высоки, не влияя на содержание ренина в плазме крови, может индуцировать увеличение активности ренина, в результате чего также увеличивается секреция альдостерона. При этом происходит активизация обратного всасывания натрия и воды в почечных канальцах с потерей калия и кальция.

Сочетание гормональных и генетических факторов (бóльшие значения уровня ренина в крови в лютеиновую фазу менструального цикла и наличие D-аллеля гена ACE) определяет повышение активности РААС и, как следствие, увеличение содержания альдостерона, показатели которого имеют значение для утяжеления ПМС. Уровень альдостерона в крови и значения его колебаний по фазам менструального цикла положительно коррелируют с некоторыми нервно-психическими симптомами ПМС - агрессивностью, нарушениями сна [1]. Эти данные соотносятся с результатами исследований вне рамок ПМС об ассоциациях наличия D-аллеля гена ACE с повышенным риском аффективных расстройств [53], депрессий [18].

Генотип DD (делеция/делеция) гена ACE, по нашим данным, встречается чаще при наличии такого редкого симптома ПМС, как кожный зуд [2]. Аллель D гена ACE ассоциирован с повышением активности АПФ в тканях и плазме, повышением тонуса сосудов. Механизм ассоциации DD-генотипа гена ACE с кожным зудом в рамках симптоматики ПМС до конца неясен. Возможно, данный, редко встречающийся, симптом ПМС может быть связан с приходящими изменениями микроциркуляции при активации РААС в лютеиновую фазу менструального цикла, так как в специальной литературе описана связь D-аллеля гена ACE с дисфункцией эндотелия [52].

С практической точки зрения, при лечении ПМС у женщин с D-аллелем гена ACE и ассоциированной симптоматикой целесообразно использовать препараты с антиальдостероновым эффектом, в частности, среди эстроген-гестагенных препаратов - средства с дроспиреноном.

Роль нейромедиаторов, полиморфизма генов транспортеров серотонина 5-HTT и дофамина DAT-1, иммунологических факторов в развитии ПМС

Важную роль в патогенезе ПМС отводят нарушению обмена нейропептидов и других нейромедиаторов в ЦНС (опиоидов, серотонина, норадреналина, или норэпинефрина, адреналина, или эпинефрина, дофамина и др.) и роли связанных с этим нарушением периферических нейроэндокринных процессов [26, 71]. В частности, изучается роль моноаминооксидазы (МАО) - фермента окисления биогенных аминов. МАО участвует в окислении таких биогенных аминов, как норэпинефрин, эпинефрин, серотонин и дофамин. Эстрогены влияют на активность МАО: подавляют активность МАО типа А (дезактивируют все 4 биогенных амина) и повышают активность МАО типа В (дезактивируют только дофамин) [12]. При существенном избытке эстрогенов отмечают повышенное содержание серотонина, норэпинефрина и эпинефрина при относительной недостаточности дофамина. Вероятная дизрегуляция секреции и метаболизма биогенных аминов может быть связана с нарушением соотношений эстрогенов и прогестерона и с циклическим изменением уровня половых стероидов [31].

Роль серотонина в патогенезе ПМС до конца неясна: опубликованы данные как о повышении его уровня в крови и суточном количестве мочи при появлении симптомов ПМС, так и о снижении содержания серотонина в крови [8, 15, 19]. Результаты, отражающие повышение уровня серотонина у женщин с ПМС в лютеиновую фазу менструального цикла, соответствуют проявлениям в психической сфере у пациенток с ПМС: в структуре пограничных нервно-психических расстройств у женщин с ПМС в бóльшей степени выражен симптомокомплекс «аффективная лабильность» [4, 5]. Кроме того, активация РААС у женщин с ПМС может приводить к повышению уровня серотонина, так как серотонин участвует во взаиморегулирующих отношениях с РААС [12]. Снижение концентрации серотонина в крови ассоциировано с депрессией [47].

В более поздних исследованиях показано, что значения практически всех показателей суточной экскреции нейротрансмиттеров (катехоламинов, серотонина) и их метаболитов с мочой могут достоверно не различаться при ПМС и без него. В то же время обращали внимание превышение нормы среднего значения экскреции серотонина с мочой в лютеиновую фазу менструального цикла при ПМС и снижение этого показателя при более тяжелых проявлениях ПМС [6, 15].

У женщин с ПМС, по данным единичных публикаций [6], не наблюдалось явного относительного дефицита дофамина по сравнению с таковым у женщин без ПМС, также не выявлено снижения показателей суточной экскреции дофамина с мочой у пациенток с ПМС в лютеиновую фазу менструального цикла по сравнению с фолликулярной фазой. Эти данные соотносятся с описанными в исследованиях нормальными (не повышенными) уровнями пролактина в крови у пациенток с ПМС в фолликулярную и лютеиновую фазы менструального цикла [1, 14], несмотря на возможные повышения эстроген-прогестеронового соотношения и уровня серотонина (факторы, которые могут стимулировать секрецию пролактина [11] у женщин с ПМС. Показатели экскреции дофамина с мочой положительно коррелируют с рядом отдельных симптомов ПМС) - с плаксивостью, астенией, кардиалгиями, повышенной чувствительностью к запахам, кожным зудом [4], что соотносится с известными разнообразными физиологическими регуляторными эффектами дофамина и актуализирует вопрос о дифференцированном применении агонистов дофамина в терапии ПМС в соответствии с индивидуальной клинической симптоматикой пациентки.

Из общих представлений о метаболизме нейромедиаторов известно, что изменение функциональной активности серотониновых и дофаминовых нейронов не всегда должно сопровождаться изменением уровня серотонина и дофамина в мозге. Содержание серотонина и дофамина в тканях представляет собой сложную величину, которая зависит от интенсивности синтеза и механизмов депонирования нейромедиаторов, от транспорта и от обратного поглощения нейротрансмиттеров, а также от интенсивности их разрушения. Кроме того, имеет большое значение активность специфических рецепторов. Так, к настоящему времени насчитывается 14 различных типов и подтипов 5-НТ-рецепторов (рецепторов серотонина). Есть данные о том, что не только разные типы 5-НТ-рецепторов, но даже подтипы одного и того же типа могут участвовать в регуляции определенного вида поведения, оказывая противоположное влияние. Эти рецепторы 14 типов являются молекулярной основой бесконечного разнообразия поведенческих и физиологических эффектов серотонина и его аналогов [10]. Учитывая полисимптомность ПМС, имеет смысл рассуждать не об уровне нейромедиаторов (в том числе серотонина) вообще, а о нарушениях клеточной рецепции нейротрансмиттеров с различными (иногда противоположными) изменениями их содержания, приводящими к разнообразным клиническим проявлениям ПМС. Изменения метаболизма серотонина и дофамина могут быть связаны с полиморфизмом соответственно гена транспортера серотонина 5-HTT и гена транспортера дофамина DAT-1. Транспортный белок серотонина (5-HTT) является ключевым регулятором активности в серотонинергических синапсах. Для гена 5-HTT (транспортера серотонина) известен полиморфизм (инсерция/делеция) в области промотора (5-HTTLPR), локализованного на хромосоме 17. Делеция (S) ассоциирована с низкой транскрипционной активностью и, соответственно, сниженной продукцией специфического белка, тогда как наличие инсерции (вариант L) приводит к его более интенсивной экспрессии [69].

С наличием гомозиготного генотипа по короткому аллелю (SS) гена транспортера серотонина 5-HTT ассоциируют повышенную вероятность депрессии [42, 43], нарушения сна [22], более высокий уровень ежедневной тревожности при стрессорных воздействиях [2, 36, 58], более выраженный компонент гнева и повышенное внимание к своему здоровью [5, 17, 57], а также повышенную вероятность развития синдрома раздраженной кишки [43], хроническую головную боль. И S-аллель гена 5-HTT, и низкая активность МАО ассоциируются с более выраженной импульсивностью в ответ на стрессорное воздействие, агрессивностью, неврозоподобными симптомами, аффективными проявлениями темперамента, риском депрессий. Описаны гендерные различия между вариантом генотипа гена 5-HTT и реакцией на стресс: у женщин с SS-генотипом гена транспортера серотонина определяли более высокие уровень тревожности и вероятность развития депрессии при низком социально-экономическом уровне жизни, чем у мужчин с таким же генотипом 5-HTT [22, 55].

Транспортер дофамина регулирует передачу дофамина в нервные синапсы, осуществляя его быстрый и специфический обратный захват в пресинаптических нервных окончаниях. Выявлены генетические вариации в 3-нетранслируемом сегменте гена транспортера дофамина DAT-1. Наличие полиморфизма гена транспортера дофамина влияет на экспрессию мРНК гена. Нетранслируемый участок гена транспортера дофамина (3’UTR) содержит вариабельное количество повторов (VNTR) фрагмента из 40 пар оснований в 15-м экзоне. В геномной структуре гена DAT-1 содержится 7-, 9-, 10-, 11-аллелей, которые влияют на экспрессию мРНК гена. Наиболее часто имеет место повтор указанного фрагмента 9 или 10 раз (полиморфизм DAT-1 9/10). Наличие гомозиготного варианта DAT-1 10/10 ассоциировано с повышенной экспрессией гена, следствием чего является снижение уровня дофамина в пресинаптической зоне, а 9R аллель, напротив, влияет на сниженную выработку транспортера и приводит к повышенной аккумуляции нейротрансмиттера [28].

Дофамин дает разнообразные физиологические эффекты: влияет на регуляцию сна, на тонус почечных и мезентериальных сосудов, на функцию желудочно-кишечного тракта, активирует рвотный центр и т.д. Кроме того, дофамин выполняет важную роль в регуляции поведения человека [37, 45], его эмоций [48], особенно когнитивных функций, связанных с процессом вознаграждения (способность предвидеть вознаграждение за то или иное поведение - формирование мотивации) [16, 28]. Дисфункция в дофаминергической системе в связи с индивидуальными генетическими различиями ассоциирована с возникновением ряда нейропсихиатрических состояний и проявлений в психоэмоциональной сфере: с шизофренией, болезнью Паркинсона, пристрастием к азартным играм и наркоманией [45].

По данным единичных исследований не выявлено различий по частоте распределения генотипов генов транспортера серотонина 5-HTT и транспортера дофамина DAT-1 у женщин с ПМС и без ПМС [2, 4, 50]. В то же время показано, что наличие аллеля 9R гена DAT-1 и SS-генотипа 5-HTT предрасполагает к развитию ряда психовегетативных расстройств у больных с ПМС.

Среди многочисленных загадок патогенеза ПМС большое внимание привлекает вопрос о нейроэндокринных факторах аффективных расстройств, повышенной возбудимости и болевой чувствительности у больных с ПМС. Этой проблеме посвящен ряд исследований последних лет, которые, однако, сложно сравнивать ввиду больших различий в методологии и способах оценки данных. Например, [66] изучали уровни восприятия ишемических болей у женщин с дисфорической формой ПМС, а также сопутствующие физиологические изменения в фолликулярной и лютеиновой фазах менструального цикла. По сравнению с женщинами контрольной группы у больных с ПМС выявлено субъективное снижение болевых порогов и переносимости боли. Наряду с этим больные имели пониженные уровни кортизола и бета-эндорфина на протяжении менструального цикла, особенно в лютеиновой фазе, на фоне более высокого артериального давления в момент тестирования. Эти результаты могут свидетельствовать о дефиците седативных стимулов, в частности эндорфинов, которые продуцируются подкорковыми структурами головного мозга.

В наших исследованиях, касающихся ассоциаций между отдельными симптомами ПМС и полиморфизмом S/L гена 5-НТТ (транспортера серотонина), выявлено, что большинство болевых симптомов различной локализации ассоциированы с генотипом SS гена транспортера серотонина, который характеризуется меньшими уровнями экспрессии соответствующего белка на клеточных мембранах и, вероятно, меньшим поступлением серотонина в клетки-мишени (серотонинергические нейроны, тромбоциты и др.). Такой эффект SS-генотипа 5-НТТ может служить объяснением ассоциации этого генного маркера с самыми различными болевыми проявлениями при ПМС. Так, обнаружено, что с данным генотипом ассоциирована головная боль при ПМС [2, 4]. Эти результаты согласуются с фактами исследований вне рамок ПМС о достоверно большей частоте распространенности SS-генотипа 5-HTT у больных с хронической головной болью [58], а также о повышенной частоте аллеля S гена 5-HTT у лиц с мигренью [35]. Наличие SS-генотипа гена 5-HTT ассоциировано с жалобами на метеоризм (повышенная мобильность кишечника) у женщин с ПМС [2, 43]. В кишечнике синтезируется до 90% всего серотонина. Продукция серотонина в кишечнике осуществляется энтерохромаффинными клетками. Серотонин действует в качестве местного регулятора, способствуя ауторегуляции кишечной перистальтики [34]. Дефицит секреции серотонина связан с усилением перистальтики и секреторной функции кишечника. Отмеченные ассоциации между генотипом SS гена 5-HTT и симптомами раздражения кишечника можно также объяснить центральными механизмами реакций на растяжение кишечной стенки. Так, некоторые исследователи [33] применили клиническую модель дозированного растяжения стенок прямой кишки и одновременно проводили позитронно-эмиссионную томографию головного мозга. Оказалось, что люди с SS-генотипом 5-HTT имели более выраженную активацию определенных областей головного мозга (передний цингулярный комплекс слева и парагиппокамп) по сравнению с носителями аллеля L гена транспортера серотонина. По мнению авторов, это указывает на ассоциацию между соматическими стимулами, эмоциональными реакциями и нарушениями захвата серотонина клетками. Генотип SS гена 5-HTT ассоциирован с недостаточным переносом серотонина в клетки, что вполне обосновывает более частое возникновение соответствующей симптоматики и жалоб на метеоризм при ПМС в случае гомозиготного по S-аллелю генотипа гена транспортера серотонина 5-HTT. Следует отметить, что в лечебной практике терапевты и гастроэнтерологи уже давно активно используют 5HT3-антагонисты и 5HT4-агонисты для лечения синдрома раздраженной кишки [27]. Показано влияние серотонина на течение иммунных процессов, особенно при патологии кишечного тракта [46]. Не исключено, что существуют общие механизмы участия серотонинергической системы в регуляции нейропсихических нарушений (например, депрессии) и заболеваний сердца, что показывают исследования генных вариантов транспортера серотонина (5-HTT). Возможно, эти эффекты связаны также со специфическим влиянием серотонина на тромбоциты [21].

SS-генотип 5-HTT ассоциирован с наличием кожного зуда в дни проявлений ПМС [2]. Рецепторы к серотонину есть в дерме. Периферический эффект серотонина связан с высвобождением гистамина из тучных клеток дермы. SS-генотип 5-НТТ, характеризующийся недостаточным поступлением серотонина в клетки, может приводить к дизрегуляции серотонин-гистаминового комплекса в тучных клетках и избыточным эффектам гистамина, в том числе кожному зуду.

Генетические предикторы, определяющие особенности метаболизма серотонина (в частности, транспорт серотонина в серотонинергическом синапсе), являются факторами, опосредованно влияющими на степень выраженности эмоционально-личностных характеристик женщин с ПМС. Так, у пациенток с ПМС при наличии S-аллеля в генотипе гена транспортера серотонина (SS- и SL-генотипы гена 5-HTT) достоверно повышен общий компонент личностной тревожности. В структуре личностной тревожности у таких женщин с ПМС повышена тревожность, связанная со сферой социальных контактов, в которой данные пациентки видят источник тревожных напряжений и неуве?