Проблема тромбозов и тромбоэмболий занимает значительное место в практической медицине, в том числе и в акушерско-гинекологической практике.

Тромботические осложнения при беременности встречаются в 0,3-0,7%. Риск развития тромбоэмболических осложнений после кесарева сечения в 15 раз превышает таковой после родоразрешения через естественные родовые пути и достигает 8,5%. В послеродовом периоде частота тромбозов достигает 0,7-5,0%, тромбоэмболии легочных артерий - 0,1% [1, 3, 6, 9].

Высока частота тромбоэмболических осложнений и в гинекологии. С тромбозами приходится встречаться при неадекватном назначении гормональной терапии, при злокачественных новообразованиях, септических состояниях, а также в послеоперационном периоде. После гинекологических операций, проведенных без профилактики тромбоэмболических осложнений, частота тромбозов достигает 18-22% [1, 6, 7, 9].

За последнее время взгляды на патогенез тромбофилических состояний претерпели значительные изменения. Это связано с открытием новых форм генетически обусловленных и приобретенных дефектов гемостаза, предрасполагающих к тромбозам. Благодаря этим открытиям выяснилась роль тромбофилии не только в структуре тромбозов и тромбоэмболических осложнений, но и в патогенезе ряда заболеваний и патологических состояний, среди которых одно из первых мест занимают акушерские осложнения: привычная потеря плода, гестозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, тяжелые формы первичной плацентарной недостаточности, HELLP-синдром и др. [3, 5, 8].

Очевидно, что большое количество осложнений, связанных с тромбофилиями, требует тщательного формирования групп риска их развития, полноценного обследования и рациональной тактики ведения таких женщин.

Несмотря на это, общепринятой единой схемы коррекции гемостазиологических нарушений, сопряженных с тромбофилиями, в акушерстве на сегодня не существует. В терапии используются препараты различных групп, однако многие из них носят однонаправленный характер и не позволяют учитывать все звенья патогенеза коагулопатий, обусловленных различными вариантами тромбофилических состояний [2, 5-7, 9, 10].

Отсутствие единого унифицированного, патогенетически обоснованного алгоритма ведения этого контингента больных явилось основанием для продолжения поиска наиболее оптимальных способов профилактики и коррекции тяжелых перинатальных повреждений матери и плода, связанных с патологией системы гемостаза.

Цель настоящего исследования - оценка эффективности различных вариантов противотромботической терапии в профилактике гестационных осложнений у пациенток, страдающих тромбофилией, в прегравидарный период и во время беременности.

В исследовании участвовала 671 пациентка с различными формами тромбофилий и высоким интегральным показателем коагуляции (ИПК), отражающим суммарные коагулопатические изменения во всех звеньях системы гемостаза у этого контингента больных.

Тромбофилии были представлены в 14,5% случаев мутацией в гене метилен тетрагидрофолатредуктазы (MTHFR-C677), в 11,6% - мутацией в гене фибриногена (FGB-455), в 9,3% - мутацией в гене ингибитора активатора плазминогена (PAI-1), в 1,2% - мутацией Лейдена (F5), в 5,5% - мутацией в гене протромбина (F2-20210), в 4,6% - мутацией в гене рецептора мембраны тромбоцитов (ITGB3). Антифосфолипидный синдром (АФС) выявлялся в 26,3% случаев, сочетанные формы тромбофилий (генетические и АФС) - в 27%.

Вычисление ИПК с учетом степени информативности определенных параметров гемостазиограммы при различных формах тромбофилий является оригинальной разработкой нашего института (получено положительное решение о выдаче патента на изобретение от 19.04.11 по заявке №2010129723/15).

Определение ИПК основано на измерении показателей фибринолитической активности, активированного частичного тромбопластинового времени, продуктов деградации фибрина, международного нормализованного отношения и вычислении суммы произведений этих показателей на соответствующие коэффициенты, полученные математическим путем.

При ИПК <1 риск тромбозов оценивается как низкий, при ИПК ≥1 - риск тромбозов высокий (чувствительность 86%, специфичность 76%, эффективность 81%). По нашим данным, ИПК позволяет не только прогнозировать тромбогенные осложнения беременности у пациенток с дефектами гемостаза, но и контролировать эффективность лечебных мероприятий.

Показанием к назначению терапии явилось выявление генетической и/или аутоиммунной (АФС) тромбофилии в сочетании с нарушениями в системе гемостаза (ИПК > 1) и реализацией в клинические проявления: тромбозы различной локализации и/или акушерская патология в анамнезе (привычное невынашивание, тяжелые формы плацентарной недостаточности, гестозы, антенатальная гибель плода и т.д.).

117 из 671 женщин получали лечение, начиная с прегравидарного периода, 554 - только при беременности, начиная со II-III триместра.

В зависимости от варианта медикаментозной противотромботической терапии все пациентки были разделены на несколько подгрупп при помощи простой рандомизации методом конвертов:

1М подгруппа (n=223) - пациентки, которым в качестве противотромботической терапии применялись низкомолекулярные гепарины (НМГ). Среди препаратов этой группы использовался клексан в начальной дозе 40 мг/сут или фраксипарин в стартовой дозе 30 мг/сут. Препараты назначались в непрерывном режиме, доза корректировалась индивидуально, в зависимости от состояния системы гемостаза. 37 женщин получали терапию, начиная с прегравидарного периода, 186 - только при беременности по мере обращения (II-III триместр).

2М подгруппа (n=235) - пациентки, которым в сочетании с НМГ назначались препараты ацетилсалициловой кислоты с целью усиления воздействия на первичное звено гемостаза. Среди препаратов этой группы применялся тромбоасс в дозе 50 мг/сут. Такую терапию получили 38 женщин, начиная с прегравидарного этапа, и 197 - со II триместра беременности.

3М подгруппа (n=213) - пациентки, которым антикоагулянтная терапия проводилась гепариноидами (сулодексид). Терапию начинали с минимальной терапевтической дозы - 500 ЛЕД/сут, в процессе лечения при необходимости дозу увеличивали до 1000 ЛЕД/сут с учетом степени выраженности повреждений системы гемостаза. С прегравидарного периода лечение сулодексидом получали 42 пациентки, со II триместра беременности - 171.

Все подгруппы были сравнимы по возрасту (25±2 года), соматическому статусу, акушерскому анамнезу, характеру тромбофилии.

Эффективность лечения оценивалась по динамике клинико-лабораторных проявлений тромбофилии: степень выраженности гемостазиологических нарушений и проявлений плацентарной недостаточности (ПН) контролировалась до начала лечения и через 2-3 нед на фоне проводимой терапии, структура и тяжесть гестационных осложнений оценивались на протяжении беременности.

В качестве оценочного теста внутреннего звена гемостаза использовали ИПК, функциональное состояние эндотелия оценивали по количеству свободных (десквамированных) эндотелиоцитов и агрегационной активности тромбоцитов, контроль за биофизическим профилем плода и состоянием кровообращения в системе мать-плацента-плод осуществляли на основании результатов ультразвукового исследования с допплерометрией.

Степень тяжести ПН оценивали по характеру кровообращения в маточно-плацентарно-плодовом русле и по степени задержки внутриутробного роста плода [4], степень тяжести гестоза - по шкале С. Goeke в модификации Г.М. Савельевой (1989 г.).

В результате исследования определены достоверные различия в противотромботическом воздействии препаратов различных групп (табл. 1).

На фоне лечения НМГ (1М подгруппа, n=223) отмечено снижение ИПК с 1,58±0,07 до 1,25±0,06 (p<0,001), что характеризует снижение общего свертывающего потенциала за счет внутреннего и фибринолитического звеньев гемостаза. Количество десквамированных эндотелиоцитов и агрегационная активность тромбоцитов у пациенток этой подгруппы оставались высокими, практически не отличаясь от исходного уровня, что свидетельствует о выраженной прокоагулянтной активности эндотелия и имеет неблагоприятное прогностическое значение, т.е. свидетельствует о возможности тромбозов микрососудистого русла. Эффективность терапии составила 64%.

При добавлении к лечению НМГ препаратов ацетилсалициловой кислоты (2М подгруппа, n=235), помимо снижения ИПК (с 1,74±0,06 до 1,26±0,05, при p<0,001), отмечено умеренное снижение степени (с 97,55±2,22 до 89,56±2,16%, при p<0,05) и скорости (с 76,25±3,77 до 72,58±3,79%/мин, при p<0,05) агрегации тромбоцитов, при сохраняющемся высоком прокоагулянтном состоянии эндотелия - количество свободных эндотелиоцитов остается высоким (13,75±0,40 кл/100 мкл против 15,23±0,44 кл/100 мкл исходно, при p>0,05). Эффективность этого варианта терапии составила 79%.

У пациенток 3М подгруппы (n=213) на фоне терапии сулодексидом достигнуто максимальное снижение ИПК, с 1,47±0,08 до 0,71±0,07 (p<0,001). Кроме того, обращало на себя внимание выраженное влияние препарата на функциональное состояние эндотелия: количество десквамированных эндотелиоцитов значительно уменьшилось до 7,71±0,29 кл/100 мкл против 13,92±0,54 кл/100 мкл исходно (p<0,001), агрегационная активность тромбоцитов существенно снизилась за счет удлинения времени агрегации с 6,40±0,22 до 7,07±0,24 мин (p<0,05), уменьшения скорости (с 78,65±4,36 до 58,73±2,23%/мин) и степени (с 94,92±2,19 до 82,07±2,86%) агрегации (p<0,001). Это обстоятельство свидетельствует об активации антикоагулянтных свойств эндотелия и характеризует ангиопротективный эффект препарата. Эффективность терапии сулодексидом составила 88%.

На этапе прегравидарной подготовки на фоне терапии НМГ в течение 1 мес удалось достичь референтных значений ИПК (менее 1) только у 9 (24,3%) пациенток, на фоне терапии НМГ в сочетании с препаратами ацетилсалициловой кислоты - у 16 (42,1%), на фоне лечения сулодексидом у 26 (61,9%) (см. рисунок).

Таким образом, по воздействию на систему гемостаза эффективность терапии сулодексидом в 2,5 раза превышает эффективность лечения НМГ и в 1,5 раза - сочетанного влияния НМГ и препаратов ацетилсалициловой кислоты.

Во время беременности на фоне терапии сулодексидом плацентарная недостаточность (ПН) совсем не развилась в 45,7% случаев (табл. 2).

При монотерапии НМГ во время беременности ПН сформировалась в 80,2% случаев; причем больше, чем в половине случаев (53,5%) регистрировались ее тяжелые формы: у 47,1% пациенток - субкомпенсированная и у 6,4% - декомпенсированная против 12,2 и 0,8% соответственно на фоне монотерапии сулодексидом. Субкомпенсированная ПН у пациенток, получавших НМГ, в 41,4% случаев проявлялась СЗРП II cтепени на фоне сочетанного нарушения кровотока в маточно-плацентарном и плодово-плацентарном русле (НМПК IБ - 36,1% и НМПК II - 41,7%). СЗРП I степени при этой форме ПН встречался в 58,6%, также с преобладанием сочетанного нарушения кровотока: НМПК IБ - у 33,3% и НМПК II - у 21,6%. Кроме того, в 6,4% случаев констатировалась декомпенсированная ПН с тяжелой формой НМПК (отсутствие диастолического компонента в артерии пуповины) и формированием в 66,7% СЗРП II степени и в 33,3% СЗРП III степени.

При терапии НМГ в сочетании с препаратами ацетилсалициловой кислоты (тромбоасс) так же, как и по результатам исследования системы гемостаза, получены промежуточные результаты (см. табл. 2). Без ПН беременность выносили 37,6% пациенток, наличие ПН отмечалось в 62,4% случаев, из которых в 32,5% ПН была компенсированная, в 27,4% - субкомпенсированная, в 2,5% - декомпенсированная. У пациенток с субкомпенсированной ПН в 79,6% случаев встречался СЗРП I степени, практически в равных долях сочетающийся с НМПК IА (51,2%) и НМПК IБ и II степени (48,8%). СЗРП II диагностирован у 20,3% пациенток, в сочетании с НМПК IА - в 45,4% случаев, с НМПК IБ - в 36,4%, с НМПК II - в 18,2%. У 5 пациенток зарегистрирована декомпенсированная ПН с отсутствием диастолического компонента в артериях пуповины и формированием СЗРП II у 4 пациенток и СЗРП III - у 1.

Таким образом, на фоне терапии сулодексидом тяжелые формы ПН встречались в 1,8 раза реже, чем на фоне лечения НМГ, и в 1,2 раза реже, чем после сочетанного применения НМГ и препаратов ацетилсалициловой кислоты.

Кроме того, в подгруппе пациенток, получающих лечение сулодексидом, достоверно реже развивался гестоз - в 7,5% наблюдений против 35% случаев при терапии НМГ и 15,7% - при терапии НМГ в сочетании с тромбоассом (p<0,05), при этом у пациенток 3М подгруппы полностью отсутствовали тяжелые формы гестоза.

1. Сравнение результатов лечения пациенток с тромбофилией путем воздействия на систему гемостаза препаратами различных групп показывает, что как в прегравидарный период, так и во II-III триместрах беременности монотерапия сулодексидом является наиболее предпочтительной, так как позволяет существенно снизить удельный вес тяжелых осложнений гестации за счет комплексного воздействия на все звенья системы гемостаза.

2. У больных с тромбофилией в прегравидарный период и во II-III триместрах беременности также может рассматриваться сочетанная терапия НМГ и препаратами ацетилсалициловой кислоты с учетом их воздействия на первичное и коагуляционное звено гемостаза, однако сравнительная эффективность этого варианта лечения и терапии гепариноидами (сулодексид) составляет 50,6% в пользу сулодексида.

3. Монотерапия НМГ у беременных с тромбофилией, по результатам проведенного исследования, является наименее эффективной, так как не охватывает все звенья патогенеза формирования тромботического процесса. Сравнительная эффективность лечения НМГ и сулодексидом составляет 70% в пользу сулодексида, а в сравнении с комбинированной терапией НМГ и препаратами ацетилсалициловой кислоты (тромбоасс) - 61,8% в пользу комбинированного лечения.