Рак шейки матки (РШМ) занимает второе место по распространенности среди онкологических заболеваний в мире и первое место среди причин женской смертности от рака в развивающихся странах.

Доказано, что вирус папилломы человека (ВПЧ) инициирует развитие цервикальной интраэпителиальной неоплазии (ЦИН) и РШМ, большую долю злокачественных поражений половых органов (для обоих полов), анального канала, ротоглотки, а также доброкачественные опухоли половых органов (остроконечные кондиломы) и гортани (рецидивирующий респираторный папилломатоз - РРП) [27, 31]. Риск инфицирования ВПЧ в течение жизни превышает 50% [20]. Отмечено увеличение числа больных РШМ в возрастной группе до 30 лет на 2,1% в год, а в возрастной группе 30-40 лет на 0,9%. Данный контингент представляет трудоспособную и репродуктивно-активную часть населения, что имеет большое социальное значение [36].

Своевременное выявление и лечение предраковых заболеваний является реальной профилактикой РШМ. В настоящее время, как в Российской Федерации, так и в мире проблема диагностики, лечения и профилактики патологических состояний шейки матки остается актуальной ввиду высокой заболеваемости женщин различных возрастных групп [14]. Это связано со многими причинами, в том числе с несовершенством скрининговых программ и необходимостью оптимизации лечения [5].

Цервикальный скрининг - обследование всех женщин с целью выявления и своевременного лечения предраковых заболеваний. Программа скрининга должна отвечать двум основным требованиям: быть эффективной и недорогой по стоимости.

При организованном скрининге, который разрабатывается на государственном уровне, определяются популяция женщин, подлежащих обследованию, его периодичность; при этом женщины активно приглашаются принять участие в прохождении регулярного обследования. При неорганизованном скрининге обследуются лишь женщины, которые обратились в лечебно-профилактическое учреждение по поводу каких-либо других причин, что менее эффективно. В условиях неорганизованного скрининга трудно подсчитать истинный процент охвата женского населения, так как некоторые женщины имеют возможность пройти обследование несколько раз в год, другие - ни разу за всю жизнь.

В скрининговых программах принято использовать классификацию Бетесда [44], которая объединяет три вида цервикальных мазков: нормальные мазки, без цитологических изменений; «непонятные» мазки, не имеющие определенного значения (ASCUS, Atypical squamous cells of undetermined significance) и внутриэпителиальные поражения низкой (LSIL) и высокой (HSIL) степени.

Подходы к проведению диагностики SIL (squamous intraepithelial lesion) различаются среди стран в отношении выбора диагностических тестов, интервала скрининга и возраста женщин, включаемых в регулярное обследование.

Цитологический метод (Пап-тест) используется во всех программах скрининга [4], цель которого в обнаружении плоскоклеточных поражений высокой степени (HSIL), имеющих более значимый риск прогрессирования в инвазивный рак, чем поражения низкой степени (LSIL).

Оптимальная программа скрининга включает всех женщин в возрасте от 25 до 65 лет, предполагает использование Пап-теста. Интервал в 3 или 5 лет является наиболее приемлемым в зависимости от наличия ресурсов (Британская ассоциация акушеров и гинекологов).

Органы здравоохранения в Северной Америке рекомендуют альтернативу, основанную на комбинации в HC2 (Hybrid Capture 2) ВПЧ Digene-теста и цитологии (анализ на ДНК ВПЧ и Пап-тест) у женщин старше 30 лет.

Диагностический скрининг обеспечивает выбор современного и наиболее эффективного метода лечения патологии шейки матки и обеспечивает в конечном итоге полноценную реабилитацию женщины, способствуя снижению риска развития РШМ.

Методы диагностики SIL можно разделить на классические, включая кольпоскопию, цитологический метод, гистологическое исследование биоптатов, а также новые, альтернативные, включая молекулярно-генетические.

1. Кольпоскопия - высокоинформативный, широко доступный метод диагностики заболеваний шейки матки, позволяющий определить локализацию патологического процесса (когда его еще не видно невооруженным глазом) и проведения прицельной биопсии. Используется на определенных этапах цитологического скрининга, обычно после повторных результатов типа LSIL или HSIL.

В исследовании R. Hadwin и соавт. [33] оценивали последствия экономического влияния новых рекомендаций, касающихся направления на кольпоскопию после получения первого результата исследования с заключением HSIL, а не после двух последовательных результатов. Новая политика привела в среднем к 21% увеличению направлений на кольпоскопию. Цена за QALY (quality adjusted life years - сохраненные годы с учетом качества жизни), полученная в результате реализации новых организационных мероприятий, составила приблизительно 7500 фунтов [33], что существенно выше, чем при традиционном подходе (направление на кольпоскопию после получения двух заключений о наличии HSIL).

2. Цитологический метод основан на микроскопическом изучении клеток слизистой оболочки шейки матки, является неинвазивным, характеризуется простотой получения материала, небольшой травматичностью, возможностью повторных анализов независимо от времени и массовостью исполнения [2].

Метод дает от 6 до 55% ложноотрицательных результатов ввиду ошибочной интерпретации мазков и недостаточного качества мазков. Ложноотрицательные диагнозы имеют серьезные медицинские, финансовые и юридические последствия [28]. По данным обзора M. Fahey и соавт. [26], чувствительность традиционного метода цитологии составляет 55-65%, а специфичность - 65-70%. По данным одной из крупных цитологических лабораторий Москвы, в 2000 г. полностью адекватными было признано только 15% мазков [13].

3. Жидкостная цитология - новая технология приготовления цервикальных мазков, позволяющая проводить компьютеризованный скрининг и определить ДНК ВПЧ в образце [12, 16].

Жидкостная цитология улучшает качество образцов и является более чувствительным методом при идентичной специфичности по сравнению с традиционным цитологическим исследованием [41], однако в РФ внедряется медленно.

4. Гистологический метод диагностики является «золотым стандартом» диагностики патологии шейки матки, диагностическая ценность которого неоспорима, но метод нельзя считать скрининговым, он используется в клинической практике только на этапе окончательной постановки диагноза [17].

5. ВПЧ-тесты позволяют выявить ДНК высокоонкогенных типов ВПЧ в шейке матки и четко ограничить группу высокого риска развития РШМ.

Дополнительные возможности определения прогноза течения заболевания может дать проведение генотипирования, которое позволяет отличить реинфицирование от персистентной инфекции при повторном визите пациентки. Опасность представляет именно хроническая персистентная форма инфекции, недавнее же инфицирование в большинстве случаев спонтанно излечивается. О реинфицировании свидетельствует изменение спектра генотипов, о персистентной инфекции - сохранение генотипа вируса через год после первого тестирования [11].

Показана зависимость между количеством ДНК вируса в исследуемых образцах (вирусная нагрузка) и риском развития РШМ [45]. Высокая вирусная нагрузка позволяет прогнозировать прогрессирование инфекции до РШМ с высокой степенью вероятности [43].

В настоящее время с помощью метода HC2 ВПЧ выявляются до 90-98% всех случаев рака [19], его использование в системе скрининга имеет большую чувствительность, но меньшую специфичность в выявлении ЦИН и РШМ по сравнению с цитологическим исследованием [29].

В скрининге для выявления HSIL чувствительность ВПЧ-теста составляет 94,6% (95% ДИ 84,2-100), тогда как чувствительность Пап-теста - 55,4% (95% ДИ 33,6-77,2), специфичность - 94,1% (95% ДИ 93,4-94,8) и 96,8% (95% ДИ 96,3-97,3) соответственно. Чувствительность этих тестов, используемых вместе, была равна 100%, специфичность - 92,5% [38].

Однако HC2 (Digene test) является дорогостоящим методом.

Оптимальным методом оценки вирусной нагрузки является метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени с использованием отечественных праймеров. Широкое внедрение в область практического здравоохранения ПЦР обусловлено простотой ее выполнения, низкой себестоимостью и высокой надежностью.

В большинстве стран ВПЧ-тест применяется в скрининге как метод сортировки цервикальных мазков и метод контроля за излеченностью ЦИН и РШМ.

6. Использование биомаркеров пролиферации может помочь снизить частоту ложноположительных и ложноотрицательных результатов традиционных методов диагностики РШМ [23].

Экспрессия p16^INK4a, который представляет собой маркер цервикального дискариоза, определяется при РШМ, при этом он повышается только в пораженных клетках; в интактных клетках p16^INK4a не диагностируется [34]. Предполагается его применять как метод сортировки мазков. Применяются и другие молекулярные маркеры.

7. TruScreen-Тест, портативная диагностическая система, с помощью которой можно непосредственно идентифицировать наличие предраковых состояний в тканях шейки матки и использовать для диагностики низкоуровневые электрические и световые сигналы путем прикосновения мануального датчика-зонда к поверхности шейки матки.

Для гистологически подтвержденного ЦИН II-III степени поражения чувствительность TruScreen, PAP и комбинация TruScreen и PAP составляют 70% (95% ДИ 67-74%), 69% (95% ДИ 65-72%) и 93% (95% ДИ 91-95%) соответственно. Для ЦИН I чувствительность TruScreen, PAP и комбинированного теста составила 67% (95% ДИ 63-70%), 45% (95% ДИ 41-49%), и 87% (95% ДИ 84-89%) соответственно [42].

Комплексное использование современных методик и соответствующая оценка полученных данных позволяют с определенной достоверностью установить правильный диагноз [46].

Профилактические вакцины против ВПЧ, доступные на данный момент, имеют удовлетворительные показатели по безопасности, иммуногенности (по меньшей мере в течение 10 лет) и эффективности предотвращения около 90% внутриэпителиальных цервикальных поражений низкой степени и 100% поражений высокой степени [40]. Активно проводится их внедрение, изучается клинико-экономическая эффективность.

Система управления качеством медицинской помощи в настоящее время базируется на стандартизации, доказательствах и клинико-экономическом анализе, что становится неотъемлемой частью методологии определения целесообразности различных медицинских вмешательств [18].

Экономическая оценка - компонент для решения вопросов, связанных с распределением ресурсов, дает информацию как о преимуществах лечения, так и о затратах, необходимых для получения данных преимуществ [9].

Необходимость рационального использования ограниченных финансовых ресурсов является предпосылкой к развитию фармакоэкономики - науки, определяющей возможность эффективного использования ресурсов и средств в здравоохранении [15]. К использованию должны быть рекомендованы те медицинские вмешательства, для которых оптимален баланс стоимости и эффективности [7], для чего используются клинические и фармакоэкономические обоснования.

Фармакоэкономический анализ зависит от задач и целей диагностического исследования, диктуется характером изучаемой медицинской технологии. При многообразии методов фармакоэкономической оценки каждый из них имеет свои преимущества и ограничения. При этом в отдельных случаях производится математическое моделирование, в других - ограничиваются клинико-экономическим анализом. Применяют также экономическую оценку качества жизни [1].

Моделирование - способ представления действительности в форме, отличной от реальной; оно может быть максимально приближенным к реальности или абстрактным. Это ресурсосберегающий метод, позволяющий экономить время и финансовые средства, снижать продолжительность и стоимость исследования [6].

Определение размера затрат на проведение диагностики базируется на четырех этапах выполнения экономической оценки: учете использованных ресурсов (перечень методов диагностики, рабочего времени персонала); количественной оценке использованных ресурсов; стоимостной оценке каждого из использованных ресурсов; дисконтировании (внесении поправок на неопределенность и время) [7].

Оценка результатов основывается на критериях улучшения состояния здоровья, а эффективность вмешательств рассматривается как сочетание пользы от лечения и экономических потерь от осложнений или побочного действия терапии.

В настоящее время используется пять основных видов фармакоэкономической оценки.

1. Анализ «стоимость болезни» (Illness cost) основывается на учете затрат, понесенных медицинским учреждением, для всей совокупности диагностических и лечебных мероприятий в каждом клиническом случае.

2. Анализ затраты-выгода (cost-benefit) - стоимость и эффективность (выгода, польза) представлены в денежном выражении, что дает возможность сопоставления.

3. Анализ затраты-полезность (утилитарность) (cost-utility) (вариант анализа затраты-эффективность (cost-effectiveness)), при котором результаты медицинского вмешательства оцениваются в единицах «полезности». Часто используется показатель «сохраненные годы с учетом качества жизни» QALY (quality-adjusted life-years). Оптимальным типом оценки считается показатель, объединяющий данные о продолжительности жизни и ее качестве (стоимостно-утилитарный анализ).

4. Анализ затраты-эффективность - сравнительная оценка затрат при двух и более вмешательствах, когда результаты измеряются в одних и тех же единицах (например, число предотвращенных осложнений, годы сохраненной жизни).

5. Анализ минимизации затрат производит сравнительную оценку затрат при двух и более вмешательствах, характеризующихся идентичным результатом при различной стоимости.

Более сложным методом является так называемый стоимостный анализ эффективности, когда одно из вмешательств позволяет добиться лучшего лечебного эффекта за счет дополнительных затрат.

Постоянный рост цен на медицинские услуги и лекарственные средства привел к ситуации, когда по мнению экспертов ВОЗ «…. Ни в одной стране нет достаточных средств на здравоохранение» [8]. Все чаще декларируется связь финансовых стимулов с показателями качества медицинской помощи, базирующаяся на интенсификации «высоких» медицинских технологий [3].

Наряду с клиническими результатами проведения скрининга в тех или иных группах риска все большее значение приобретает экономическая оценка эффективности скрининговых программ [22].

В ходе работы «Разработка модели и оценка экономической эффективности скрининга рака шейки матки» Н.Ю. Королевой [10] была разработана математическая модель оценки экономической эффективности, которая позволила рассчитать затраты и эффективность в виде сохраненных лет жизни, а также затраты на год сохраненной жизни для 3 программ скрининга. В результате анализа 3 стратегий было установлено, что выбор стратегии скрининга в значительной степени влияет на результаты оценки экономической эффективности. Показано, что решающим фактором, влияющим на затраты и эффект скрининга, является достоверность используемых диагностических тестов [10].

Результаты исследований по оценке экономической эффективности диагностики поражений шейки матки, которых в отечественной литературе крайне мало, резко разнятся, что объясняется разнообразием программ, значительно влияющих на результаты оценки. В мире проведен ряд исследований, позволяющий выбрать программу скрининга, которая даст возможность сохранить максимальное количество жизней при минимальной стоимости на сохраненный год жизни.

Показано, что стоимость скрининга на 100 000 женщин колеблется от 0,5 до 9,5 млн долл. США, а эффект - от 50 до 350 сохраненных лет за год проведения скрининга. Были определены 15 программ скрининга, эффективных в отношении сохраненных лет жизни и затрат на скрининг. Эффект скрининга выражался в сохранении 11,6 дня жизни для женщин, которым скрининг проводился дважды в течение всей жизни и 32,4 дня для тех, кому было проведено 40 скрининговых исследований в течение жизни [25].

ВПЧ-тестирование как один из методов повышения эффективности скрининга активно изучается. В 2001 г. [32] был проведен анализ программы скрининга РШМ в условиях ограниченности ресурсов, который показал, что затраты на сохраненный год жизни будут исчисляться от 39 долл. США при однократном обследовании всех женщин в возрасте 35 лет с тестированием на ВПЧ и последующим лечением тех, у кого был выявлен дважды положительный результат. Цитологическое тестирование с последующим лечением скрининг-позитивных женщин оказалось более затратным и составило 81 долл. США на сохраненный год жизни (при снижении заболеваемости на 19%). При этом прямое визуальное обследование каждые 3 года оценивалось в 460 долл. США на сохраненный год жизни. С клинической точки зрения, ВПЧ-тестирование оказалось самой эффективной программой: ожидаемая продолжительность сохраненной жизни возрастала от 0,84 до 3,5 мес в зависимости от вида программы.

В четырех европейских странах показано, что ВПЧ-тест является потенциалом для улучшения здоровья при разумных затратах по сравнению с текущей политикой скрининга. В исследовании оценили экономическую эффективность включения ВПЧ-теста в существующую программу скрининга в Великобритании, Нидерландах, Франции и Италии [35]. 1-я группа включала пациенток, которым рекомендовалась цитология на протяжении всей жизни, с использованием ВПЧ-теста при сомнительных результатах цитологии («ВПЧ триаж»). 2-я группа - проведение цитологического исследования до 30 лет и ВПЧ-тестирования в сочетании с цитологией женщинам старше 30-летнего возраста («Комбинация тестирования»).

Оценивали сокращение риска развития РШМ, повышение продолжительности жизни, пожизненных затрат и возрастающих отношений рентабельности, выраженных как стоимость каждого года спасенной жизни. Отношения рентабельности для первой группы составляли меньше, чем 13 000 долл. США на каждый год спасенной жизни, тогда как для второй группы колебались от 9800 до 75 900 долл. США, в зависимости от интервала скрининга.

Обе стратегии с включением ВПЧ-ДНК-теста показали большую эффективность, чем принятая тактика скрининга в этих странах.

Оптимальная тактика диагностики должна быть направлена, с одной стороны, на сокращение времени обследования, а с другой - на использование ресурсов в минимальном объеме [30]. В 2000 г. был проведен обзор важнейших программ скрининга на РШМ с целью оценки затрат и эффективности в странах Европейского Союза [39]. При охвате 25% во всех представленных странах наблюдается крайне низкий процент снижения потери лет жизни (от 21 до 25). При увеличении охвата скринингом данный показатель увеличивается и составляет от 44 до 50% при 50% охвате; от 63 до 72% при 75% охвате; от 84 до 100% при 100% охвате. Затраты на год сохраненной жизни колебались от 6000 до 35 000 долл. США и зависели от интервала между тестами, возрастного диапазона женщин, программы скрининга и охвата.

Подсчитано, что нерационально проводить скрининг женщинам моложе 25 и старше 59 лет чаще 1 раза в 4 года. При этом стоимость программы скрининга 15 000, 30 000 и 60 000 долл. США при количестве 5, 10 и 20 скрининговых обследований и интервалах 9, 5 и 3 лет соответственно является оптимальной [25].

Анализ соотношения стоимости и эффективности может осуществляться с использованием эмпирического (основанного на клинических исследованиях) или модельного подхода. В случае с профилактическими вакцинами против ВПЧ основная польза проявится через длительный промежуток времени, поэтому разрабатываются математические модели для проектирования влияния вакцинации за временным горизонтом клинических исследований.

В случае проведения ВПЧ-вакцинации ожидаются добавочные затраты по сравнению с отсутствием вакцинации, а полученные QALYs являются разницей, накопленной в течение определенного периода времени между глобальными мировыми QALYs при наличии и в отсутствие вакцинации.

Ожидается, что основная польза ВПЧ-вакцинации будет заключаться в предотвращении смертных случаев, вызванных РШМ, в меньшей степени она повлияет на сокращение медицинских затрат на скрининг и заболевания, вызванные ВПЧ (если предположить, что не будет внесено изменений в скрининг).

Имеется единое мнение о том, что длительность эффективности вакцины является важным параметром определения стоимостной эффективности ВПЧ-вакцинации [21, 37]. Однако уже получены данные о 42% снижении числа эксцизий шейки матки в группе вакцинированных женщин по сравнению с таковым в группе плацебо через 4 года наблюдения [24].

Анализ указанных публикаций убедительно доказывает, что в проблеме диагностики поражений шейки матки важным является изучение эффективности применения ресурсов. Сложность состоит в том, что эффективность методов диагностики не может быть определена однозначно. Соотношение затрат и результатов формирует два типа эффективности - медицинскую и экономическую. При этом на первое место в плане ожидаемых результатов принято ставить медицинскую, а на второе - экономическую эффективность.

Целесообразно дальнейшее изучение данного вопроса, что позволит определить наиболее эффективные и приемлемые с клинической и экономической точки зрения методики диагностики предраковых поражений шейки матки и алгоритмы их ведения.