Достаточно распространенным осложнением использования гонадотропинов в циклах контролируемой стимуляции программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) является синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ), с которым ассоциируется опасность для здоровья женщины и для нормального течения беременности, особенно на ее ранних сроках [2, 11]. Негативные последствия СГЯ определяют актуальность повышения качества прогнозирования этого осложнения, основанного на выделении надежных факторов его прогноза (предикторов^[*]), что может обеспечить решение проблемы своевременного выделения пациенток, действительно нуждающихся в выполнении мероприятий, предупреждающих клиническую манифестацию СГЯ.

При прогнозировании вероятности СГЯ традиционно принимают во внимание факторы, выявляемые при опросе и исходном физикальном обследовании, а также учитывают особенности применяемого протокола индуцируемого фолликулогенеза [1, 2]. Более надежными предикторами последующей клинической манифестации СГЯ считаются показатели, отражающие характер ответа фолликулярного аппарата яичников на применяемые стимуляторы овуляции. Для этого чаще всего используется эхографическое тестирование числа созревающих фолликулов (чСФ) и определение уровня эстрадиола (Е₂) в крови к моменту завершения гонадотропиновой стимуляции [2]. Однако приходится констатировать, что до настоящего времени не решен вопрос о том, какой конкретно в цифровом выражении преовуляторный уровень Е₂ и чСФ следует считать «критическим» для достоверного возрастания риска развития СГЯ и насколько эти предикторы СГЯ коррелируют друг с другом. Так, по сообщениям разных авторов [3, 4, 6, 8], за минимальные («критические») уровни эстрадиола и чСФ, достоверно связанные с риском развития СГЯ, следует принимать значения Е₂ в интервале от 1500 до 6000 пг/мл и чСФ в интервале от 10 до 30. К этому необходимо добавить, что во многих публикациях, рассматривающих вопросы выделения прогностических маркеров СГЯ, до настоящего времени не учитывается то, что данное осложнение имеет две формы - ранний и поздний СГЯ (р-СГЯ и п-СГЯ). Следует подчеркнуть, что р-СГЯ и п-СГЯ вполне справедливо рассматриваются многими специалистами [9, 10, 12] как два различных состояния с учетом начала их клинических проявлений, ряда предрасполагающих факторов и связанных с ними особенностей патогенеза.

Учитывая обнаруживаемые в литературе многочисленные противоречия в цифровых значениях преовуляторных показателей чСФ и Е₂, предлагаемых к использованию в качестве «достоверных» предикторов СГЯ, а также принимая во внимание необходимость учета конкретной (ранней или поздней) формы СГЯ при его прогнозировании, мы выполнили собственное исследование с целью оценки относительного риска развития раннего и позднего СГЯ у женщин с чСФ>20 и значениями Е₂>3000 пг/мл накануне введения триггера^[1] овуляции хорионического гонадотропина человека (ХГч). При этом предусматривалась сравнительная оценка качества прогноза раннего и позднего СГЯ, основанного на ультразвуковом (оценка чСФ) и гормональном (определение уровня Е₂) методах превентивного выявления пациенток с риском развития клинической симптоматики СГЯ средней и тяжелой степени.

В исследование была включена 141 пациентка в возрасте от 22 до 38 лет (M±m - 32,4±3,5 года) с формами бесплодия, диктовавшими необходимость использования для их преодоления процедуру ЭКО. При исходном обследовании больных применяли общепринятые клинико-диагностические методы, включавшие стандартный опрос, объективное гинекологическое и терапевтическое обследование, ультразвуковое исследование яичников и матки, определение базального уровня гонадотропинов и эстрадиола, анализ спермограммы.

Для преодоления бесплодия использовали стандартную процедуру ЭКО или ее модификацию - интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоида (ИКСИ). Контролируемую стимуляцию яичников проводили с применением либо длинного протокола с агонистами ГнРГ, либо короткой схемы с препаратами ФСГ и антагонистами ГнРГ.

При использовании любого из указанных протоколов индуцируемого фолликулогенеза к концу периода гонадотропиновой стимуляции (в день предполагаемого введения триггера овуляции ХГч) оценивали число растущих фолликулов диаметром более 12 мм и уровень Е₂. При этом для решения поставленных в работе задач все больные были распределены следующим образом:

- группа А - 94 пациентки с числом растущих фолликулов ≤20 - в качестве триггера овуляции получали 10 000 МЕ ХГч;

- группа Б - 47 пациенток с числом растущих фолликулов >20 - в качестве триггера овуляции получали 5000 МЕ ХГч.

После введения ХГч осуществляли мониторинг общего состояния пациенток до момента подтверждения/исключения клинической беременности по данным УЗИ, отслеживая появление признаков СГЯ, которые характеризовали с учетом времени начала их клинической манифестации и степени тяжести. Все зарегистрированные случаи СГЯ при возникновении в течение первых 9 дней после пункции ооцитов расценивали как ранний СГЯ. К позднему СГЯ относили случаи появления признаков данного синдрома в сроки более 9 сут после пункции ооцитов [5]. Степень тяжести как раннего, так и позднего СГЯ устанавливали с учетом выраженности параметров, используемых в классификации J. Schenker [13]. При этом при оценке связи СГЯ с изучавшимися факторами риска учитывали только случаи СГЯ средней и тяжелой степени.

При анализе статистической значимости различий между сравниваемыми группами по изучавшимся качественным признакам применяли непараметрический критерий Пирсона (χ²). Различия считали достоверными при критических значениях χ², соответствовавших 95% доверительному интервалу (р<0,05).

Для оценки влияния изучавшихся качественных признаков на вероятность анализируемых осложнений вычисляли показатель - относительный риск (ОР). Достоверность этого показателя уточняли на основании оценки верхней и нижней границ его 95% доверительного интервала ДИ. Рассчитанный ОР расценивали как статистически значимый (р<0,05), если его 95% ДИ не включал величину 1,0. При компьютерных расчетах применяли программу «Биостат».

1. Оценка прогностической значимости превышения критического числа (>20) созревающих фолликулов в конце периода гонадотропиновой стимуляции для риска развития СГЯ. Согласно полученным результатам, число случаев раннего СГЯ составило 7,4% в группе А и 48,9% в группе Б. Статистическая обработка этих данных показала, что ОР развития р-СГЯ у женщин с числом растущих фолликулов более 20 к моменту введения ХГч (группа А) является достоверным (табл. 1)

Аналогичное сопоставление активности фолликулярного ответа на введение гонадотропинов с частотой позднего СГЯ не подтвердило существования между ними причинно-следственной связи. На это указывает то, что ОР=1,4 позднего СГЯ при избыточном (>20) числе созревающих фолликулов оказался статистически незначимым, поскольку 95% ДИ для рассчитанной величины включал 1,0 (95% ДИ 0,6-3,4).

Следует отметить, что избыточное созревание фолликулов к моменту введения ХГч ассоциировалось с достоверным возрастанием риска развития СГЯ во всех случаях, не дифференцируемых по времени их возникновения - ОР=3,5 (95% ДИ 2,2-5,7). Однако из материала табл. 1 можно видеть, что возрастание вероятности развития СГЯ во всех случаях у лиц с избыточным ответом фолликулярного аппарата на гонадотропины ассоциируется с увеличением риска развития именно раннего, а не позднего СГЯ.

Заслуживает внимания, что женщинам с чСФ>20 (группа Б) мы назначали ХГч в «редуцированной» дозе 5000 МЕ, тогда как пациенткам с чСФ ≤20 (группа А) - в стандартной дозе 10 000 МЕ. Кроме того, во всех группах для посттрансферной поддержки функции желтого тела мы применяли только препараты прогестерона, а не чХГ. Тем не менее это не оказало заметного влияния на частоту раннего СГЯ в группе Б, которая в конечном итоге оказалась больше в 6,6 раза, чем в группе А. Данное наблюдение указывает на то, что для профилактики раннего СГЯ у лиц с его повышенным риском (по критерию чСФ) представляется совершенно недостаточным только уменьшение овуляторной дозы ХГч в комбинации с посттрансферным использованием препаратов прогестерона вместо препаратов ХГч. Вполне очевидно, что у таких пациенток применявшиеся подходы к предупреждению раннего СГЯ должны сочетаться с более действенными профилактическими средствами.

2. Оценка прогностической значимости повышения уровня эстрадиола более 3000 пг/мл в конце периода гонадотропиновой стимуляции для риска СГЯ. При ретроспективном анализе уровня эстрадиола в группах А и Б в день введения ХГч было установлено, что общее число пациенток с уровнем Е₂>3000 пг/мл составляло 76, с уровнем Е₂≤3000 пг/мл - 65. С учетом того, что число случаев р-СГЯ среди указанных больных достигало соответственно 31,6 и 9,2%, было рассчитано, что ОР раннего СГЯ при повышении эстрадиола до >3000 пг/мл равнялся 3,4 (см. табл. 1). Поскольку 95% ДИ для определенного значения ОР не включал значение 1,0 (95% ДИ 1,5-7,9), это означает, что на основании определения концентрации Е₂ накануне введения стимулятора овуляции представляется возможным достоверно прогнозировать вероятность возникновения р-СГЯ. Из этого материала следует, что повышение уровня эстрадиола накануне введения стимулятора овуляции более 3000 пг/мл можно рассматривать как достоверный фактор риска и как предиктор развития раннего СГЯ.

Аналогичный анализ прогностической значимости степени подъема уровня Е₂ для риска развития позднего СГЯ приводит к заключению об отсутствии необходимости выявления лиц с уровнем эстрадиола ≤ 3000 пг/мл и >3000 пг/мл для прогнозирования вероятности п-СГЯ. Такое заключение вытекает из оценки значения 95% ДИ для рассчитанного значения ОР, которое, как можно видеть из материала табл. 1, включало величину 1,0 (95% ДИ 0,4-3,0), т.е. оказывалось недостоверным.

При уточнении связи степени подъема уровня эстрадиола накануне введения ХГч с учетом всех случаев СГЯ было установлено, что у лиц с уровнем Е₂ более 3000 пг/мл такой риск составлял 2,2 (95% ДИ 1,2-3,9). С учетом того, что степень повышения уровня Е₂ достоверно была связана с риском развития именно раннего, а не позднего СГЯ (см. табл. 1), можно утверждать, что возрастание частоты СГЯ у всех больных с уровнем Е₂ более 3000 пг/мл ассоциируется с возрастанием вероятности клинической манифестации именно (и только!) раннего СГЯ.

3. Сравнительная оценка качества прогноза СГЯ, основанного на уточнении числа созревающих фолликулов и степени повышения уровня эстрадиола в конце периода гонадотропиновой стимуляции. Поскольку было установлено, что избыточное созревание фолликулов (чСФ > 20) и чрезмерное повышение уровня Е₂ (>3000 пг/мл) к концу периода гонадотропиновой стимуляции проявляют себя как достоверные факторы риска развития раннего СГЯ, было сопоставлено качество прогноза р-СГЯ (а также позднего СГЯ и всех случаев СГЯ), основанного на определении каждого из указанных предикторов. На основе такого сопоставления, результаты которого приводятся в табл. 1, можно сформулировать следующие очевидные положения.

Во-первых, более надежное выявление лиц с повышенным риском развития раннего СГЯ обеспечивается при подтверждении именно избыточного возрастания чСФ, а не чрезмерного повышения уровня Е₂, поскольку в первом случае ОР развития р-СГЯ достигает 6,6, тогда как во втором - лишь 3,4. Очевидно, что лучшее качество прогноза раннего СГЯ на основе ультразвукового определения чСФ достигается за счет более высокой чувствительности этого предиктора р-СГЯ (48,9%), в 1,5 раза превышающего чувствительность гормонального предиктора р-СГЯ, основанного на оценке степени подъема уровня Е₂ (31,6%).

Во-вторых, представляется совершенно излишним пытаться прогнозировать вероятность позднего СГЯ на основе оценок как активности созревания фолликулов, так и степени возрастания уровня Е₂ к моменту введения триггера овуляции. Это объясняется недостоверностью рассчитываемых на основе указанных предикторов величин ОР позднего СГЯ.

Помимо сопоставления качества прогноза СГЯ, основанного на оценке сравнивавшихся предикторов, учитывающих степень активации фолликулогенеза и подъема уровня Е₂ к концу периода гонадотропиновой стимуляции, был дополнительно уточнен ОР возрастания уровня эстрадиола до >3000 пг/мл при разных значениях чСФ. При этом было установлено, что у всех 47 пациенток с чСФ > 20 уровень Е₂ превышал 3000 пг/мл (табл. 2).

Результаты, полученные при сопоставлении частоты развития раннего СГЯ (средней и тяжелой степени) у женщин групп А и Б, позволяют констатировать, что при созревании более 20 фолликулов к моменту введения ХГч риск последующей клинической манифестации р-СГЯ возрастал в 6,6 раза (р<0,05), тогда как вероятность возникновения позднего СГЯ фактически не изменялась. Эти данные вполне согласуются с сообщениями других специалистов [7], также указывающих на то, что подтверждение избыточно активированного фолликулогенеза по критерию превышения «критического» (>20) числа созревающих фолликулов к моменту введения ХГч следует рассматривать как достоверный предиктор последующей клинической манифестации СГЯ. Однако надо подчеркнуть, что наши собственные наблюдения не просто подтвердили описываемую закономерность, но и уточнили ее, впервые обосновав (с позиций доказательной медицины) существование достоверной связи избыточно активного индуцированного фолликулогенеза именно с ранним, а не с поздним СГЯ.

Таким образом, из полученных результатов следует, что созревание более 20 фолликулов к моменту введения ХГч является очевидным фактором риска развития раннего СГЯ. Из этого следует, что ультразвуковое тестирование числа растущих фолликулов перед непосредственным использованием триггера овуляции целесообразно проводить независимо от особенностей использованных протоколов индуцируемого фолликулогенеза и наличия/отсутствия любых других известных по литературе факторов риска развития СГЯ, выявленных при исходном обследовании.

Заслуживает внимания, что наши наблюдения позволяют сделать заключение и о том, что для прогнозирования раннего СГЯ в периоде, непосредственно предшествующем введению триггера овуляции, вполне достаточно ограничиваться эхографическим определением числа созревающих фолликулов без одновременной гормональной оценки степени возрастания Е₂. Такая точка зрения аргументируется тем, что риск клинических проявлений р-СГЯ при наличии эхографических предикторов этого осложнения оказывается более высоким, чем при выявлении гормональных предикторов р-СГЯ, основанных на уточнении уровня эстрадиола. Кроме того, следует принимать во внимание, что, по нашим данным, у всех пациенток с чСФ >20 концентрация эстрадиола в плазме крови превышала 3000 пг/мл, тогда как далеко не у всех лиц с указанным возрастанием уровня Е₂ число созревающих фолликулов оказывалось больше 20. Учитывая такие расхождения, а также то, что риск развития р-СГЯ при чСФ >20 оказывался значительно больше, чем при Е₂>3000 пг/мл, можно утверждать, что при условии ультразвукового определения чСФ накануне введения ХГч совершенно не требуется одновременной оценки уровня эстрадиола для прогнозирования вероятности р-СГЯ. Данная рекомендация, по нашему мнению, имеет вполне очевидное прикладное значение, поскольку ее использование на этапе окончания гонадотропиновой стимуляции способствует сокращению расходов, связанных с превентивной диагностикой вероятности раннего СГЯ, причем без потери качества его прогноза.

Не вызывает сомнений, что у всех пациенток с подтвержденным избыточным чСФ целесообразно выполнять те или иные мероприятия, направленные на предупреждение риска клинической манифестации раннего СГЯ. Очевидно, что начало таких мероприятий должно совпадать по времени с эхографической констатацией чрезмерной реакции фолликулярного аппарата на индукторы фолликулогенеза.

1. Накануне введения расчетной дозы ХГч необходимо в обязательном порядке с помощью ультразвукового тестирования уточнять число созревающих фолликулов диаметром более 12 мм с целью решения вопроса о целесообразности использования превентивных мероприятий в отношении риска развития раннего СГЯ, которые следует проводить у всех пациенток с чСФ >20.

2. На этапе завершения гонадотропиновой стимуляции для выделения женщин с повышенной вероятностью раннего СГЯ допустимо использование только эхографической оценки числа растущих фолликулов без одновременного тестирования уровня эстрадиола. Данная рекомендация не отражается на качестве прогноза раннего СГЯ, но позволяет уменьшить расходы на превентивную диагностику вероятности этого осложнения.