Преждевременные роды или выкидыш во II триместре беременности в анамнезе являются фактором риска потери беременности в поздние сроки гестации в будущем. В исследовании, проведенном в Финляндии, в котором участвовали 41 750 женщин, было показано, что у женщин с самопроизвольными выкидышами во II триместре беременности в анамнезе в 1,4 раза выше риск повторного выкидыша и в 5 раз выше риск повторного выкидыша после 16 нед гестации [7].

Одной из основных причин преждевременного прерывания беременности в поздние сроки гестации является истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН). Эта патология характеризуется безболезненным укорочением и дилатацией шейки матки во II и в начале III триместра беременности. В основе механизма прерывания беременности при ИЦН лежит несостоятельность мышечного кольца в области внутреннего маточного зева, выполняющего в норме запирательную функцию, более выраженное укорочение шейки матки, зияние внутреннего зева и цервикального канала. По мере развития беременности с повышением внутриматочного давления плодные оболочки пролабируют в расширенный внутренний зев и цервикальный канал, что может приводить к их инфицированию и разрыву [8].

Малоболезненные быстрые поздние выкидыши или ранние преждевременные роды в анамнезе указывают на необходимость своевременной диагностики ИЦН. К факторам риска данной патологии также относятся повреждение шейки матки в родах, конизация или ампутация шейки матки, искусственные аборты, выскабливания слизистой оболочки матки. Методы оценки состояния шейки матки вне беременности, как правило, не дают полноценной информации о вероятности развития ИЦН во время беременности. Подобная оценка возможна только при посттравматической ИЦН, сопровождающейся грубыми нарушениями анатомического строения шейки матки. В этой ситуации проводят гистеросальпингографию для определения состояния внутреннего зева [8]. Во время беременности оценка шейки матки при трансвагинальном УЗИ и определение содержания фибронектина в цервиковагинальном секрете являются лучшими методами прогнозирования преждевременных родов [5].

Укорочение и дилатация шейки матки, которые являются основными симптомами ИЦН, не всегда бывают обусловлены первичными изменениями шейки матки, но могут быть вызваны инфекционным или воспалительным процессом, который провоцирует выработку цитокинов, а также синтез и высвобождение простагландинов [13]. Так, в исследовании A. Kalan и соавт. [4], у женщин с преждевременными родами в анамнезе длина шейки матки отрицательно коррелировала с соотношением провоспалительные/противовоспалительные цитокины в цервикальной слизи.

Бактериальный вагиноз (БВ) является фактором риска поздних самопроизвольных выкидышей и преждевременных родов и определяется у 15-20% женщин с нормально протекающей беременностью, в то время как среди женщин с отягощенным анамнезом его частота почти в 2 раза выше [6].

У 50% женщин клиническая картина ИЦН сопровождается внутриматочным инфицированием [14]. Исследования, проведенные как среди небеременных, так и среди беременных женщин, подтвердили, что БВ влагалища ассоциирован с инфицированием верхних отделов урогенитального тракта микроорганизмами, специфичными для БВ [6].

БВ-ассоциированные бактерии способны продуцировать различные протеазы, разрушающие коллаген плодных оболочек, а также фосфолипазы, гидролизующие фосфолипиды в мембранах амниотических оболочек, что приводит к высвобождению свободной арахидоновой кислоты и активации синтеза простагландинов. В исследованиях последних лет установлено, что в развитии преждевременных родов важную роль играют цитокины. Бактериальные эндотоксины, поступающие в амниотическую жидкость, способствуют выработке провоспалительных цитокинов: интерлейкинов 1 и 6, фактора некроза опухоли α, что, в свою очередь, ведет к образованию арахидоновой кислоты и далее к синтезу простагландинов Е₂ и F_2α, которые, воздействуя на миометрий, вызывают сокращения матки и развитие родовой деятельности [12].

В то же время в рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) A. Shennan и соавт. [15] обнаружили, что назначение метронидазола женщинам с отягощенным анамнезом и позитивным тестом на фибронектин между 24-й и 27-й неделей беременности в 1,9 раз увеличивает риск преждевременных родов до 30-й недели беременности и в 1,6 раз - до 37-й недели. В крупном РКИ назначение метронидазола и эритромицина женщинам с позитивным тестом на фибронектин между 21-й и 25-й неделей беременности не снижало риск преждевременных родов, а у женщин с преждевременными родами в анамнезе отмечалось достоверно значимое увеличение этого риска на фоне проводимой терапии в сравнении с женщинами, получавшими плацебо [1]. Такие результаты, возможно, объясняются резистентностью к антибиотикам, их токсичностью для плода, а также поздним началом лечения.

В проспективном исследовании D. Nelson и соавт. [9] обнаружили, что у женщин с наиболее высоким уровнем БВ-ассоциированной микрофлоры в I триместре беременности в сравнении с женщинами с нормальной микрофлорой риск потери беременности во II триместре в 2 раза выше. Низкий уровень Lactobacillus spp. или их отсутствие также достоверно значимо увеличивали этот риск. В исследовании B. Guerra и соавт. [3] было показано, что наличие БВ до 10 нед беременности у женщин с отягощенным анамнезом увеличивало риск выкидыша во II триместре и преждевременных родов в 4,5 раза, в то время как наличие БВ во II триместре достоверно значимо этот риск не повышало [3]. Таким образом, крайне важным представляется своевременное лечение беременных с БВ, которое необходимо проводить на этапе прегравидарной подготовки или как можно в более ранние сроки беременности. Однако, учитывая то, что применение антибактериальной терапии в I триместре ограничено ввиду возможного токсического влияния на плод в период эмбриогенеза, а также ее негативное влияние на исходы беременности, перспективным представляется использование пробиотиков.

Вагилак - первый в мире пероральный пробиотик для нормализации вагинальной флоры. Он содержит уникальные штаммы лактобацилл Lactobacillus reuteri (RC-14) и Lactobacillus rhamnosus (GR-1), которые были выделены у здоровых женщин из дистальных отделов уретры и влагалища и которые обладают высокими адгезивными свойствами в отношении вагинальных эпителиоцитов. Эти штаммы сохраняют жизнеспособность после пассажа через желудочно-кишечный тракт, способны успешно колонизировать влагалище благодаря анатомической близости анального отверстия и преддверия влагалища и вытеснять патогенную флору.

В двойном слепом РКИ прием капсул, содержащих Lactobacillus reuteri и Lactobacillus rhamnosus, приводил к излечению 37% женщин с БВ в сравнении с 13% в группе женщин, получавших плацебо. Культуральное исследование подтвердило достоверно значимое увеличение уровня лактобацилл, уменьшение содержания дрожжевых грибов и коли-форм [11]. В другом двойном слепом РКИ излечение наблюдалось у 40% женщин с БВ, получавших метронидазол и плацебо, и у 88% женщин, получавших метронидазол и капсулы, содержащие Lactobacillus reuteri и Lactobacillus rhamnosus [2].

Целью настоящего исследования являлось изучение клинической эффективности и безопасности приема вагилака («Ядран», Хорватия) - препарата, содержащего пробиотические штаммы лактобацилл Lactobacillus rhamnosus GR-1™ и Lactobacillus reuteri RC-14™ в суммарном количестве не менее 10⁹ живых бактерий, у женщин с самопроизвольным прерыванием беременности в поздние сроки гестации в анамнезе и нарушениями микробиоценоза влагалища на этапе прегравидарной подготовки.

Обследованы 50 женщин в возрасте от 25 до 37 лет (средний возраст 31,7±5,2 года) с быстрым и малоболезненным самопроизвольным прерыванием беременности в поздние сроки гестации (17-36 нед включительно) без антенатальной гибели плода в анамнезе, с нарушениями микробиоценоза влагалища, которые характеризовались резким увеличением количества облигатных и факультативных анаэробных условно-патогенных микроорганизмов и дефицитом лактобактерий.

Всем пациенткам проводилось комплексное обследование, включавшее УЗИ органов малого таза, выявление половых и внутриутробных инфекций. Лабораторно-инструментальные исследования проводились в лабораториях Центра планирования семьи и репродукции Департамента здравоохранения Москвы. Выполнялось культуральное исследование отделяемого из цервикального канала с определением чувствительности выделенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам, а также бактериоскопическое исследование мазков из цервикального канала, влагалища и уретры, окрашенных по Граму с интерпретацией результатов в соответствии с диагностическими критериями Ньюджента. Вагинальные мазки оценивались по 10-балльной шкале на основании присутствия или отсутствия различных бактериальных морфотипов [10]. Число баллов от 0 до 3 свидетельствует о преобладании нормальной грамположительной микрофлоры (грамположительные бациллы, имеющие сходство с Lactobacillus); от 4 до 6 - о промежуточном состоянии (наряду с Lactobacillus присутствуют мелкие грамотрицательные и грамвариабельные прямые и изогнутые палочки - Bacteroides, Gardnerella, Mobiluncus); от 7 до 10 - о наличии БВ (колонизация патогенными микроорганизмами в отсутствие Lactobacillus). Влагалищные мазки, соответствующие 4 баллам и более, оценивались нами как патологические ввиду того, что промежуточное число баллов (согласно системе Ньюджента) ассоциировано с увеличением риска развития преждевременных родов, сходным с таковым при БВ [6].

Всем пациенткам проводилась антибактериальная терапия с учетом выявленного возбудителя и его чувствительности к препаратам. В 1-ю группу вошли 25 пациенток, в комплекс лечения которых с целью коррекции нарушений микробиоценоза влагалища был включен вагилак, назначаемый перорально по 1 капсуле 2 раза в день в течение 15 дней, 2-ю группу составили 25 пациенток, не получавших пробиотики. Через 3 дня после окончания терапии вновь изучались мазки на выявление флоры и данные культурального исследования отделяемого из цервикального канала.

Критерии исключения из исследования: беременность, лактация, индивидуальная непереносимость компонентов препаратов, острые или хронические (в стадии обострения) воспалительные, а также злокачественные заболевания половых органов, инфекции, передаваемые половым путем, урогенитальный кандидоз, системное или интравагинальное применение антибактериальных препаратов в настоящее время или в течение предшествующих 14 дней, прием исследуемого препарата в течение предшествующих 30 дней.

Статистический анализ осуществлялся с помощью пакета программ Statistica 6.0 (StatSoft Inc.). При сравнении независимых групп использовался точный критерий Фишера, а зависимых - критерий Мак-Немара.

Побочных эффектов на фоне проводимой терапии не было выявлено ни у одной из пациенток.

У всех женщин исходно отмечался патологический тип мазка. После окончания лечения у 21 (84%) женщины 1-й группы вагинальные мазки оценивались как нормальные (число баллов по Ньюдженту 0-3) в сравнении с 14 (56%) во 2-й группе (p<0,05, критерий Фишера). У остальных 4 (16%) женщин 1-й группы вагинальные мазки имели число баллов по Ньюдженту, соответствующее промежуточному состоянию. Во 2-й группе 6 (24%) женщин имели мазки, соответствующие промежуточному состоянию, а у 5 (20%) установлено наличие БВ (рис. 1).

При анализе данных культурального исследования до лечения и после него мы оценивали количество лактобактерий. У всех обследуемых женщин до начала лечения лактобактерии либо отсутствовали, либо присутствовали в низких титрах (<10⁵). Значительное увеличение количества Lactobacillus spp. >10⁵ КОЕ/мл обнаружено у 16 (64%) женщин в 1-й группе в сравнении с 7 (28 %) женщинами во 2-й группе (p< 0,01, критерий Фишера) (рис. 2).

1. Прегравидарная подготовка женщин с самопроизвольным прерыванием беременности в поздние сроки гестации в анамнезе имеет большое значение для течения и исхода последующей беременности. При выявлении клинических и микробиологических признаков дисбиоза влагалища необходимо проведение этиотропного лечения, конечной целью которого является восстановление нормобиоценоза.

2. Вагилак (пероральный пробиотик) обладает высокой эффективностью и безопасностью в сочетании с антибактериальной терапией для коррекции вагинальной микрофлоры у женщин с самопроизвольным прерыванием беременности в поздние сроки гестации в анамнезе и нарушениями микробиоценоза влагалища на этапе прегравидарной подготовки.