Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Терешин А.Т.

Пятигорский государственный НИИ курортологии

Ермолаев О.Ю.

Пятигорский государственный НИИ курортологии

Ахкубекова Н.К.

Пятигорский государственный НИИ курортологии

Гатаулина Р.Г.

Пятигорский государственный НИИ курортологии

Функциональная активность коры надпочечников у больных с синдромом поликистозных яичников

Авторы:

Терешин А.Т., Ермолаев О.Ю., Ахкубекова Н.К., Гатаулина Р.Г.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2010;10(5): 11‑16

Просмотров: 280

Загрузок: 6

Как цитировать:

Терешин А.Т., Ермолаев О.Ю., Ахкубекова Н.К., Гатаулина Р.Г. Функциональная активность коры надпочечников у больных с синдромом поликистозных яичников. Российский вестник акушера-гинеколога. 2010;10(5):11‑16.
Tereshin AT, Ermolaev OIu, Akhkubekova NK, Gataulina RG. Adrenal cortical functional activity in patients with polycystic ovary syndrome. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2010;10(5):11‑16. (In Russ.).

?>

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) обусловлен нарушениями как в центральных, так и в периферических звеньях репродуктивной системы [1-3, 5]. Специфическим признаком СПКЯ является гиперандрогения яичникового, надпочечникового или смешанного генеза [1-3]. Надпочечниковая гиперандрогения рассматривается как проявление дефицита ферментативных систем стероидогенеза врожденного либо приобретенного характера [1-9]. Недостаточность 21-гидроксилазы (21-ОН) - широко распространенная аутосомно-рецессивная ферментопатия. Частота гетерозиготного носительства мутантных генов недостаточности 21-ОН относительно высока и составляет 1:100 - 1:1000, а в отдельных этнических популяциях (евреи, эскимосы) - 1:30 [10]. По данным Э.Р. Дуринян [2], 67% пациенток с СПКЯ являются гетерозиготными носителями мутантного гена недостаточности 21-ОН. Развитие преходящих нарушений активности ферментных систем надпочечникового стероидогенеза установлено в экспериментальных условиях при стимуляции надпочечников пролонгированным кортикотропином (АКТГ) [10, 11]. Однако при обследовании больных с надпочечниковой гиперандрогенией была выявлена возможность развития СПКЯ и в отсутствие недостаточности 21-ОН [3, 5, 6].

Целью настоящего исследования явилось изучение функциональной активности коры надпочечников у больных с СПКЯ в условиях стимуляции АКТГ. Функциональная проба с использованием АКТГ позволяет выявить женщин-носительниц стертых дефектов ферментных систем коры надпочечников [1-3].

Материал и методы исследования

Обследованы 60 больных с СПКЯ в возрасте от 22 до 37 лет (в среднем 27,9±1,4 года) с длительностью бесплодия от 1 года до 12 лет (в среднем 6,3±1,4 года) (основная группа). Диагноз СПКЯ верифицирован у всех пациенток при гистологическом исследовании биоптатов яичников, полученных при лапароскопии. Пациентки не получали гормональных препаратов на протяжении 3 мес до исследования. Всем больным проводили тесты функциональной диагностики (ТФД), определяли концентрацию в крови ФСГ, ЛГ, пролактина (ПРЛ), кортизола (К), 17-оксипрогестерона (17-ОП), тестостерона (Т), дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С), эстрадиола (Е2), глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), на 5-7-й день менструального цикла или менструальноподобной реакции; прогестерона (П) - на 20-22-й день.

Функцию коры надпочечников оценивали с помощью пробы с АКТГ 36-часового действия. В 8 ч производили забор крови из локтевой вены с целью определения концентрации К и 17-ОП и затем подкожно в плечо вводили 1 мг/мл тетракозактида. Следующий забор крови осуществляли в 17 ч (на пике действия препарата) и в 8 ч следующего утра. Полученные данные обрабатывали с помощью дискриминантной функции (Д) по формуле, разработанной И.Г. Дзенис [1]: Д = 0,052 [х1] + 0,05 [х2] – 0,018 [х3], где х1 - уровень 17-ОП через 9 ч после введения АКТГ; х2 - отношение базального уровня К к базальному уровню 17-ОП; х3 - отношение уровня К через 9 ч после введения АКТГ к соответствующему уровню 17-ОП.

Забор крови через 24 ч после введения АКТГ производился для оценки функции коры надпочечников на фоне снижения активности препарата. При Д>0,069 пациентка считалась носительницей гена недостаточности 21-ОН [1]. Клиническая точность метода 85%. Активность фермента 21-ОН определяли по отношению Δ К/Δ17-ОП [10].

Контрольную группу составили 20 здоровых женщин репродуктивного возраста с регулярным овуляторным менструальным циклом.

Полученные результаты обработаны статистическим непараметрическим методом Уайта в малых выборках и методом Стьюдента.

Результаты исследования и обсуждение

Возраст менархе у больных не отличался от такового в популяционной группе и составил 13,4±0,3 года. Олигоменорея была у 36 (60%), аменорея - у 9 (15%), дисфункциональные маточные кровотечения (ДМК) - у 7 (11,7%), регулярный менструальный цикл с НЛФ - у 8 (13,3%) больных. Первичное бесплодие было у 48 (80%), вторичное - у 12 (20%). Индекс Ферримана-Голлвея составил 10,8±1,3 балла. По ТФД у 52 (86,7%) больных была ановуляция, у 8 (13,3%) - недостаточность лютеиновой фазы.

Исходные гормональные параметры у пациенток основной и контрольной групп представлены в табл. 1.

Введение АКТГ вызвало значительное повышение уровня стероидов в плазме крови у пациенток основной и контрольной групп. Согласно полученным показателям Д, больные основной группы были разделены на 2 подгруппы: 1-ю подгруппу составили 17 (28,3%) женщин, являющихся гетерозиготными носительницами гена недостаточности 21-ОН (Д>0,069), 2-ю подгруппу - 43 (71,7%) женщины, не являющиеся носительницами (Д<0,069).

Сравнительный анализ клинико-лабораторных характеристик носительниц и неносительниц мутантного аллеля гена недостаточности 21-ОН приведен в табл. 2.

Представленные данные свидетельствуют об однородности сравниваемых групп по возрасту, наступлению менархе, длительности заболевания, выраженности гирсутизма. Вместе с тем характер нарушений менструального цикла и репродуктивной функций у исследуемых пациенток различался, причем у женщин-носительниц (1-я группа) отмечена значительно меньшая частота выраженных нарушений. Нарушения репродуктивной системы у родственников I-III степени родства были в 1,4 раза больше в 1-й группе (70,6%), чем во 2-й (51,2%); причем ранняя смертность рожденных детей отмечена в 17,6% случаев у родственников I-III степени родства.

По-видимому, причиной нарушения менструального цикла у больных 1-й группы явился хронический стресс [7, 9]. Влияние стресса как провоцирующего фактора отмечали 12 пациенток: у 3 - менструальный цикл нарушился после неблагоприятного исхода беременности, у 2 - после резкого снижения массы тела, у 4 - после развода с мужем, у 2 - в связи с тяжелыми материально-бытовыми условиями; 5 пациенток 1-й группы с регулярным ритмом менструаций отмечали сезонные колебания длительности менструального цикла, нарушение цикличности после эмоционального, умственного или физического напряжения, инфекционных заболеваний. Таким образом, стресс и другие неблагоприятные факторы создают фон, при котором надпочечники у носительниц мутации гена недостаточности 21-ОН функционируют с повышенной активностью. Это приводит к гиперандрогении и клиническому проявлению недостаточности 21-ОН. Второй отличительной особенностью репродуктивной функции носительниц мутации гена недостаточности 21-ОН является невынашивание беременности. Этот факт объясняется тем, что беременность относится к состояниям, активизирующим функцию коры надпочечников.

Подводя итог сравнительному анализу параметров репродуктивной системы носительниц и неносительниц мутантного аллеля гена недостаточности 21-ОН, следует отметить, что длительное течение заболевания (около 12 лет) и бесплодия (более 7 лет), а также предшествующее лечение большинства женщин обеих групп затрудняло выявление специфических клинико-лабораторных признаков, характеризующих носительниц мутантного аллеля гена недостаточности 21-ОН. Этим объясняется отсутствие достоверных различий между клинико-лабораторными параметрами больных 1-й и 2-й подгрупп. Лишь применение пробы с АКТГ дало возможность выявить недостаточность ферментной активности 21-ОН у 17 (28,3%) больных с СПКЯ.

Влияние снижения активности 21-ОН на стероидогенез в коре надпочечников у носительниц и неносительниц мутантного аллеля гена недостаточности 21-ОН отражено в табл. 3.

Из табл. 3 следует, что через 9 ч после пробы с АКТГ концентрация 17-ОП у носительниц мутантного аллеля гена недостаточности 21-ОН (1-я подгруппа) повышается в 4,8 раза и через 24 ч снижается в 1,3 раза. У пациенток 2-й подгруппы - концентрация 17-ОП в крови через 9 ч после пробы с АКТГ повышается в 3,2 раза и через 24 ч снижается в 2,8 раза. Концентрация в крови 17-ОП через 24 ч после введения АКТГ у пациенток 1-й подгруппы была в 3,3 раза выше, чем у больных 2-й подгруппы.

Концентрация К в крови пациенток 1-й подгруппы через 9 ч после пробы с АКТГ повысилась в 4,6 раза и через 24 ч снизилась в 1,5 раза. У больных 2-й подгруппы концентрация К в крови через 9 ч после пробы с АКТГ повысилась в 4,6 раза и через 24 ч снизилась в 1,5 раза. Концентрация К в крови через 24 ч после введения АКТГ у женщин 1-й и 2-й подгрупп находилась на одинаковом уровне (р>0,05). Относительно более низкий уровень К и более высокий уровень 17-ОП на пике стимуляции АКТГ у пациенток 1-й подгруппы являются отражением ферментного блока в стероидогенезе коры надпочечников. У пациенток с СПКЯ (основная группа) обнаружено замедленное восстановление исходной концентрации К после введения АКТГ по сравнению с таковой в контрольной группе.

Уровень ДГЭА-С через 24 ч после введения АКТГ превышал исходную величину и уровень через 9 ч во всех группах. Уровень ДГЭА-С у пациенток 2-й подгруппы увеличился в 1,8 раза через 9 ч и в 2,3 раза через 24 ч после введения АКТГ. Уровень ДГЭА-С у женщин контрольной группы увеличился в 1,9 раза и 2,2 раза соответственно. Обращало на себя внимание достоверно более высокое повышение уровня ДГЭА-С после введения АКТГ у женщин 1-й подгруппы по сравнению с таковым у пациенток 2-й подгруппы и контрольной группы. При этом уровень ДГЭА-С у больных 1-й подгруппы увеличился в 2,8 раза через 9 ч и 3,8 раза через 24 ч после введения АКТГ.

Повышение концентрации в крови продуктов Δ-5-го пути синтеза андрогенов, в том числе ДГЭА-С, при стимуляции надпочечников кортикотропином может указывать на недостаточность 3β-ол-дегидрогеназы [3]. Однако возможность подобного нарушения исключается, поскольку повышение синтеза ДГЭА-С сопровождалось увеличением продукции К. Полученные данные позволяют считать, что избыточная продукция ДГЭА-С у больных с СПКЯ является следствием функциональной гиперактивности всей коры надпочечников и повышенной реактивности системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников на воздействие стимулирующих факторов экзогенного и эндогенного характера. По-видимому, подобный механизм может определять развитие СПКЯ у отдельных больных при воздействии стрессорных факторов.

Высказывалось предположение, что повышение уровня ДГЭА-С в крови у больных с СПКЯ может быть связано с высоким уровнем эстрона, ингибирующего активность 3β-ол-дегидрогеназы надпочечников [8, 9]. Однако при таком дефекте надпочечникового стероидогенеза должна выявляться усиленная секреция ДГЭА-С при пробе с АКТГ, что не наблюдалось у обследованных нами больных с СПКЯ. Поэтому повышенный базальный уровень ДГЭА-С в крови не является достаточно надежным критерием в дифференциальной диагностике надпочечникового и яичникового источников гиперандрогении, что согласуется с мнением ряда авторов [3, 10].

Обобщая полученные результаты, следует отметить, что у больных с повышенной продукцией ДГЭА-С надпочечниками механизмы развития гиперандрогении могут быть различны. У больных с недостаточностью 21-ОН избыточная продукция андрогенов связана с активацией преимущественно Δ-4-го пути синтеза андрогенов. В отсутствие недостаточности ферментативных систем стероидогенеза гиперандрогения может быть обусловлена функциональной гиперактивностью пучковой и сетчатой зон коры надпочечников в ответ на воздействие стимулирующих факторов.

Результаты определения относительной активности фермента 21-ОН представлены на рис. 1.

Рисунок 1. Относительная активность фермента 21-гидроксилазы у носительниц (1-я подгруппа) и неносительниц (2-я подгруппа) мутантного гена аллеля недостаточности 21-гидроксилазы среди больных с синдромом поликистозных яичников.

Относительная активность 21-ОН в группе женщин-носительниц мутантного аллеля гена недостаточности 21-ОН в 2 раза, а в группе женщин-неносительниц дефектного гена - в 1,4 раза ниже, чем в контрольной группе (р<0,05).

При индивидуальном анализе значений Д у больных-носительниц мутантного аллеля гена недостаточности фермента 21-гидроксилазы были обнаружены вариации от 0,1 до 3,9, в связи с чем мы выделили 3 подгруппы Д-положительных больных: подгруппу А составили 5 женщин с Д=0,1-0,49, подгруппу Б - 6 женщин с Д=0,5-0,99, подгруппу В - 6 женщин с Д>1,0.

На рис. 2

Рисунок 2. Влияние пробы с АКТГ на концентрацию 17-оксипрогестерона (а) и кортизола (б) у больных-носительниц мутантного гена аллеля 21-гидроксилазы при различных значениях Д.
представлены результаты проб с АКТГ у 3 подгрупп носительниц мутантного аллеля гена недостаточности 21-ОН.

У больных с низкими показателями Д содержание 17-ОП в крови через 9 ч после стимуляции АКТГ повысилось в 3,5 раза, у женщин со средними показателями Д - в 4,6 раза, с высокими показателями Д - в 5,9 раза в сравнении с исходными данными (3,78±0,17 нмоль/л). Таким образом, на фоне стимуляции надпочечников АКТГ было выявлено различие между подгруппами, заключающееся в достоверном увеличении (р<0,05) концентрации 17-ОП по мере возрастания показателя Д, т.е. минимальным значениям Д соответствовало и незначительное снижение активности фермента 21-ОН, что характеризовалось высокой корреляцией (r=0,87, р<0,05).

У больных с низкими показателями Д содержание К в крови через 9 ч после стимуляции АКТГ повысилось в 4,6 раза, у женщин со средними показателями Д - в 4,5 раза, с высокими показателями Д - в 4,2 раза по сравнению с исходными данными (389,51±22,36 нмоль/л), т.е. у пациенток с низкими показателями Д имелась тенденция к повышению концентрации К в крови после стимуляции АКТГ по сравнению с пациентками, имеющими более высокие показатели Д.

Влияние различной активности 21-ОН на репродуктивную систему больных с СПКЯ представлено в табл. 4.

Из табл. 4 следует, что у женщин с выраженным снижением активности 21-ОН отмечалось запаздывание менархе на один год по сравнению с популяционной группой. У 50% из них менархе наступило после 15 лет. У 66,7% больных с наступления менархе отмечались нарушения менструального цикла по типу олигоменореи, у 2 больных после нескольких редких менструаций наступила аменорея. Для этой группы больных характерно первичное бесплодие. В подгруппе с незначительным дефицитом 21-ОН поздний возраст менархе и нарушение менструального цикла с наступления менархе имели место лишь в 20% случаев. Средний возраст менархе не отличался от такового в популяционной группе. У 80% пациенток этой подгруппы имелся регулярный менструальный цикл с начала менархе. По мере нарастания недостаточности 21-ОН нарушения в репродуктивной системе наступали раньше и носили более выраженный клинический характер.

Согласно результатам наших исследований, носительство гена недостаточности 21-ОН выявлено только у 28,3% больных с СПКЯ. Это различие с данными литературы [2, 3, 7, 8], по-видимому, объясняется разными критериями, используемыми для формирования исследуемых групп больных. Однако мы не можем исключить влияния недостаточности 21-ОН на формирование симптомокомплекса СПКЯ у обследованных больных. Согласно полученным нами данным, даже в группе женщин с СПКЯ, не являющихся носительницами дефектного гена, активность 21-ОН достоверно ниже, чем в контрольной группе.

Выводы

1. Применение пробы с АКТГ позволяет выявить аутосомно-рецессивную ферментопатию - недостаточность активности фермента 21-гидроксилазы (21-ОН) у больных с СПКЯ. Носительство гена недостаточности 21-ОН выявлено у 28,3% больных с СПКЯ.

2. У пациенток-носительниц мутантного аллеля гена недостаточности 21-ОН после пробы с АКТГ отмечено более выраженное повышение уровней 17-оксипрогестерона и дегидроэпиандростерон-сульфата по сравнению с таковыми у больных с СПКЯ, не являющимися носительницами этого аллеля, и у здоровых женщин.

3. Нарушение овуляции с последующим развитием СПКЯ обусловлено наследственной предрасположенностью к изменению реактивности гипоталамо-гипофизарных структур, мягким дефектом стероидогенеза и функциональной гиперактивностью коры надпочечников.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail