Незрелость системы регуляции менструальной функции в подростковом периоде, ее чувствительность к факторам внешней и внутренней агрессии определяют высокую вероятность возникновения различных отклонений в процессе становления репродуктивной системы. Нарушения менструального цикла в этом возрастном периоде чаще имеют функциональное происхождение и зависят от гипоталамической дисфункции. Расстройства гипоталамо-гипофизарной регуляции влекут за собой гормональную дисфункцию, которая может выражаться в ановуляторных нарушениях, сопровождающихся как повышенным, так и пониженным уровнем эстрогенов и, соответственно, различными аномалиями менструального цикла - от маточных кровотечений до аменореи. Нарушения гормонального баланса неблагоприятно сказываются на развитии других функциональных систем организма, зависимых от эффектов женских половых гормонов. Это требует концентрации внимания не только на лечении менструальной дисфункции, но и коррекции или профилактики нарушений со стороны других органных систем.

Одной из развивающихся тканей, зависимых от воздействия эстрогенов, является костная ткань. В пубертате скелет становится мишенью для половых гормонов, и особенности его формирования с этого времени определяются как уровнем, так и соотношением различных стероидов [9].

Кость является одной из особых форм соединительной ткани, состоящей из коллагенового матрикса, который минерализован включениями кристаллов солей кальция. Механизмы влияния половых гормонов на костную ткань до конца не изучены. Рассматривается как непосредственное, так и опосредованное действие эстрогенов и андрогенов на скелет. К опосредованным механизмам относятся синтез кальцитонина, всасывание кальция в кишечнике, реабсорбция его почками, синтез паратгормона. Возможность непосредственного влияния эстрогенов на костную ткань подтверждается наличием специфических рецепторов на остеокластах, остеобластах, костных эпителиальных клетках [11]. Клеточный ответ на эстрогенную стимуляцию имеет несколько вариантов и реализуется через изменение секреции локальных факторов.

Дефицит эстрогенов приводит к смещению баланса костного метаболизма в сторону процессов резорбции путем влияния на активность костных клеток, синтез кальцитонина, цитокинов (интерлейкинов, фактора некроза опухоли), всасывания кальция и др. В результате риск остеопороза у женщин с эстрогенным дефицитом повышается независимо от возраста.

Эстрогенная недостаточность ассоциируется с замедлением костного обмена и накопления костной массы. Пиковая костная масса - наивысшее значение костной массы, достигнутое в ходе онтогенеза, накапливается примерно до 30 лет (см. рисунок).

Эстрогенный дефицит, разумеется, не единственная причина недостаточного накопления костной массы. Размер костей и масса костной ткани генетически запрограммирована. В развитии остеопороза имеет значение полиморфизм гена COLIA 1, а у женщин - и гена VDR [3, 6]. У женщин с остеопорозом частота «дефектного» гена аллеля COLIAs оказывается значительно выше, чем у здоровых женщин аналогичной возрастной группы [6]. Наличие различных аллелей VDR (гена рецепторов витамина D) определяет индивидуальные количественные различия абсорбции кальция в кишечнике, а также реакции, влияющие на уровень минеральной плотности кости (МПК) при использовании солей кальция и препаратов активного метаболита D [12]. Считается, что вариабельность МПК на 75-80% определяется генетическими факторами, на 20-25% экзогенными причинами.

Воздействие окружающей среды - третий, не уступающий по значимости двум вышеперечисленным, фактор накопления костной массы. Риск остеопении/остеопороза у детей и подростков повышается при курении, употреблении алкоголя, гиподинамии, избыточной двигательной активности, длительной иммобилизации, низком потреблении кальцийсодержащих продуктов, дефиците витамина D в пище. На состояние костной массы может влиять недостаточность питания разного характера, но наиболее важную роль играет дефицит кальция.

Кальций обеспечивает ряд жизненно важных функций организма, является необходимым компонентом разнообразных обменных процессов, субклеточных, клеточных и межклеточных структур. От ионов кальция зависят активность многочисленных ферментов, сопряженность окислительного фосфорилирования и генерация аденозинтрифосфата (АТФ), проницаемость биологических мембран, электрогенез нервной и других возбудимых тканей. Ионы кальция определяют секрецию и инкрецию соответствующих желез, все локомоторные акты, таксис тромбоцитов и лейкоцитов, движения субклеточных структур (например, везикул). Кальций участвует в процессах свертывания крови, обеспечивает сопряжение возбуждения и сокращения в мышцах, процесс синаптической передачи, является важнейшим компонентом хрящевой и костной ткани, где находится его депо, определяет состояние гомеостаза. Стабильность концентрации Са²⁺ во внеклеточной жидкости и цитозоле - одна из физиологических констант организма [4]. В человеческом организме содержится приблизительно 1000 г кальция, причем около 99% находится в скелете в форме гидроксиапатита и 1% - в экстрацеллюлярной жидкости и мягких тканях.

Потребность организма в солях кальция у здорового взрослого человека составляет около 1,1 г в сутки и возрастает в период беременности и лактации, а также в процессе развития организма в детстве и пубертате. Отложение кальция в кость в препубертатном периоде составляет 140-165 мг в день, а у подростков возрастает до 400-500 мг.

Соли кальция являются труднорастворимыми, и их поступление в организм из двенадцатиперстной кишки и тонкого кишечника возможно лишь в форме одноосновного фосфата в связи с жирной и желчной кислотами при наличии в цитолемме эпителия слизистой оболочки кишечника специального белкового переносчика. Фракционная кишечная абсорбция кальция очень эффективна и оценивается приблизительно в 40%. Общее количество кальция в сыворотке крови составляет 2,12-2,6 ммоль/л; здесь он находится в свободном, ионизированном, состоянии (1,03-1,27 ммоль/л), в связанной форме с анионами фосфорной и угольной кислот (около 10%), а также с белками (около 40%). Наибольшее физиологическое значение имеет ионизированный кальций.

Причинами дефицита кальция могут быть прием недостаточного количества пищи, содержащей кальций и витамин D; выключение двенадцатиперстной кишки из пищеварения; дефицит желчных кислот в кишечнике; нарушение всасывания жирных кислот; нарушение всасывания витамина D при несбалансированном смешивании желчи и панкреатического сока в дистальном отделе тощей кишки.

Нормальная масса кости может быть достигнута и сохранена при соблюдении многих факторов [18]. Среди них обеспечение нормального гормонального баланса, нормальное функционирование верхних отделов желудочно-кишечного тракта (двенадцатиперстной кишки, желчного пузыря и поджелудочной железы), рациональное питание, адекватная физическая активность, отказ от вредных привычек, добавка к рациону солей кальция. Адекватное потребление кальция в детском и подростковом возрасте является крайне важным фактором достижения оптимальной массы кости.

Существует прямая связь между потреблением кальция в течение жизни и массой кости у взрослого. Положительный баланс кальция, обеспечивающий увеличение костной массы, в возрасте от 11 до 24 лет достигается при потреблении кальция 1200-1500 мг в день. Особенно важными считаются добавки кальция у девушек 12-19 лет, поскольку ряд исследований показал, что среднее потребление кальция у них менее 900 мг в день недостаточно для оптимальной пиковой костной массы в будущем.

Реальное потребление кальция с пищей в последние годы уменьшается: в США оно снизилось с 840 мг в 1977 г. до 634 мг 1992 г., и эта тенденция сохраняется. Особенно тревожна ситуация среди девушек-подростков, у которых содержание кальция в пище в среднем составляет 602 мг в день, и только около 2-10% девушек получает достаточное суточное количество кальция.

Ухудшение качества питания на территории Российской Федерации сопровождается значительным уменьшением потребления мяса, молока, других молочных продуктов (в среднем на 20-30%), что определяет недостаточное обеспечение кальцием. В результате распространенность дефицита суточного потребления минерала среди детей России приближается к 50%. Другие факторы, определяющие состояние общего здоровья, и, в частности, здоровья костной ткани, также составляют повод для озабоченности. В России популяционные исследования демонстрируют отставание полового развития, которое всегда ассоциировано с гипоэстрогенией, у 14% девушек-подростков [7].

Распространенность вредных привычек в подростковой популяции очень высока, особенно это характерно для сексуально активных подростков, у которых вредные привычки отмечаются в 62,9%, в том числе курение в 42,4%, а прием наркотических препаратов - в 8,1% наблюдений. Но и отсутствие сексуального опыта не избавляет от вредных пристрастий 37% девушек, в том числе от курения 20,2% подростков [7].

Большинство подростков (более 50%, по данным эпидемиологических исследований) не занимаются физкультурой и спортом. Совокупность высокой распространенности вредных привычек и отсутствие оздоравливающих мероприятий неблагоприятным образом сказываются на состоянии здоровья девочек. Более четверти девушек-подростков имеют хронические заболевания, наличие которых неминуемо отражается на репродуктивном здоровье и на метаболизме, в том числе, метаболизме костной ткани. В последнее десятилетие появились сведения о распространенности остеопении/остеопороза среди подростков: выборочные денситометрические исследования выявили снижение МПК у 43,4-59,3% школьников 10-16 лет, распространенность остеопении/остеопороза у девочек пубертатного периода достигает 40% [8].

В зону особого риска попадают девочки, имеющие сочетанные факторы недостаточного накопления костной ткани: нарушения менструальной функции, связанные с гипоэстрогенией, и дефицит кальция. Диагностика гипоэстрогенных состояний у подростков и проста, и сложна. Нетрудно констатировать выраженную гипоэстрогению у девушек с гипергонадотропной и гипогонадотропной аменореей и/или задержкой полового развития. В структуре причин необратимого гипогонадизма выделяют дисгенезию гонад (типичная, смешанная, чистая формы), тестикулярную феминизацию (после удаления тестикул), необратимый гипогонадотропный гипогонадизм. Приобретенная яичниковая недостаточность возникает в результате синдрома истощения яичников, синдрома резистентных яичников, хирургической менопаузы (после овариэктомии). Но даже в таких клинически выраженных случаях врачи не всегда вспоминают о необходимости профилактики остеопороза.

В случаях функциональных нарушений характер эстрогенпродуцирующей функции яичников требует уточнения, главным образом, клинического, поскольку однократно измеренный уровень эстрадиола редко отражает степень эстрогенной насыщенности организма.

Портрет подростка с гипоэстрогенным характером ановуляторной дисфункции яичников выглядит следующим образом. Это обычно астеничные девушки хрупкого телосложения. У них часто наблюдается дефицит массы тела, ассоциированный с недостаточным депонированием половых гормонов в жировой ткани и периферической конверсией андрогенов в эстрогены. Нарушения менструального цикла могут быть представлены разными вариантами, от дисфункциональных маточных кровотечений до аменореи. При дисфункциональных кровотечениях задержка менструации может достигать нескольких месяцев (но не более 6), кровотечение часто представлено кровомазаньем, когда пациентке достаточно одного гигиенического средства в день, порою чередующимся с умеренными кровяными выделениями. У девушек с олигоменореей редкие менструальноподобные кровотечения чаще носят скудный характер, собственно кровяные выделения наблюдаются не более 2 дней, остальные дни представлены кровомазаньем, либо же вся «менструация» проходит в виде кровомазанья. По данным УЗИ, матка отстает в размерах от возрастной нормы, эндометрий тонкий, переднезадний размер М-эха не достигает 8 мм, яичники мелокистозно изменены.

Кальциевая недостаточность тоже имеет свои неспецифичные симптомы: боли в костях, позвоночнике, парестезии, судорожные подергивания и сведение икроножных мышц, обострение кариозной болезни зубов, ломкость ногтей, выпадение волос. При ежедневном потреблении с пищей менее 370 мг кальция отмечается задержка роста и снижение массы тела. Уменьшение суточной дозы до 229 мг сопровождается снижением МПК. Но дефицит кальция может длительное время не проявляться. Организм адаптируется к его недостатку путем увеличения кишечного всасывания и уменьшения почечной экскреции минерала. Поэтому для решения вопроса о проведении профилактики остеопороза у девушек с гипоэстрогенным гормональным статусом нет необходимости выявлять симптомы кальциевой недостаточности, свидетельствующие о резко выраженном, декомпенсированном, дефиците минерала.

Основное направление терапевтических вмешательств при наличии гипоэстрогении сводится к гормональной терапии, длительность и вид которой широко варьирует в зависимости от характера заболевания и обратимости эстрогенного дефицита.

Девушкам с врожденным или преждевременным необратимым эстрогенным дефицитом показана длительная (многолетняя) заместительная гормональная терапия. Механизм терапевтического действия заместительных эстрогенов в отношении костной ткани включает несколько эффектов: блокада остеокластов, активация синтеза кальцитонина, снижение чувствительности кости к резорбтивному влиянию метаболитов витамина D₃, превращение витамина D₃ в его активную форму, усиление всасывания кальция в кишечнике, усиление синтеза тироксинсвязывающего глобулина, снижение синтеза цитокинов. Оптимальной дозой эстрогенов для женщин вплоть до 50 лет считается 2 мг эстрадиола, оптимальным режимом при наличии матки - циклическое применение эстрогенов и прогестагенов, в ее отсутствие - монотерапия эстрогенами. При наличии функциональных нарушений заместительные гормональные препараты назначаются короткими курсами, чередующимися с негормональной терапией. С целью регуляции менструального цикла у сексуально активных подростков с гипоэстрогенными расстройствами возможно использование комбинированных оральных контрацептивов, особенно трехфазных препаратов.

Достаточно ли назначения гормональной терапии, направленной на коррекцию эндокринной функции репродуктивной системы, для профилактики остеопении/остеопороза? Костная ткань отличается высокой чувствительностью к эстрогенам, поэтому даже их незначительные дозы, далекие от их общего уровня в течение нормального овуляторного цикла, способны сохранить и увеличить МПК у больных с необратимым эстрогенным дефицитом [1]. У больных с функциональными нарушениями аналоги натуральных гормонов назначаются короткими курсами, обычно адекватными для нормализации менструального цикла, но явно недостаточными для восстановления нормального накопления костной массы.

Профилактическая роль комбинированных оральных контрацептивов (КОК) в отношении остеопении/остеопороза у молодых женщин дискутируется. При приеме КОК среднемесячная концентрация эстрогенов оказывается ниже, чем в естественном овуляторном цикле, что побудило к проведению исследований по влиянию гормональных контрацептивов на костную ткань. Эти исследования проводятся в двух направлениях: изучение минеральной плотности кости и эпидемиологические отчеты по риску переломов. Неконтрацептивные эффекты КОК включают положительное влияние на МПК, однако эти данные касаются женщин в пери- и постменопаузе [13], а результаты более поздних исследований [14] свидетельствуют об отсутствии влияния КОК на минеральную плотность костной ткани у женщин младше 40 лет. Данные о влиянии КОК на минеральную плотность кости у подростков противоречивы. Одни исследования показали положительное влияние КОК на минеральную плотность костной ткани, в то время как другие работы какого-либо значимого влияния не обнаружили [16].

По-видимому, следует разделять популяцию здоровых женщин, принимающих КОК с целью предохранения от беременности, и женщин/девушек, принимающих КОК с целью регуляции менструальной функции, особенно при гипоэстрогении. Более того, отмечается разная реакция на гормональные препараты в зависимости от характера заболевания. Известно, что у больных с психогенной (гипогонадотропной и нормогонадотропной) аменореей КОК поддерживают и повышают МПК, а при нервной анорексии положительное влияние КОК на минеральную плотность кости отсутствует [15]. Костная ткань у женщин с дефицитом массы тела вследствие плохого питания не реагирует на воздействие эстрогенов. Так как эстрогены увеличивают метаболизм костной ткани, женщины с очень низкой массой тела теоретически теряют больше МПК, если получают лечение эстрогенами. В этих условиях решить проблему можно, назначая КОК вместе с рекомбинантным инсулиноподобным фактором роста-1 (ИФР-1); при их совместном применении отмечено возрастание МПК и у экстремально худых женщин.

На основании проведенных исследований можно предположить, что современные низкодозированные КОК не оказывают клинически значимого влияния на МПК и риск переломов у подростков и женщин репродуктивного возраста с нормальной массой тела. У женщин с олиго/аменореей и нормальной массой тела КОК, вероятно, положительно действуют на минеральную плотность костной ткани. У девушек с нервной анорексией КОК не оказывают положительного влияния на МПК, а даже, наоборот, могут действовать негативно.

Устраняя один из патогенетических факторов остеопороза - гипоэстрогению, мы должны отдавать отчет в том, что нормализация уровня эстрогенов при кальциевом дефиците не позволит достичь цели нормального созревания костной ткани. Это очевидно, исходя из перечисленных выше механизмов действия эстрогенов на костную ткань. В ряду этих механизмов стоит и превращение витамина D₃ в его активную форму, и усиление всасывания кальция в кишечнике, и понятно, что в отсутствие достаточного поступления кальция и витамина D терапевтическое действие эстрогенов будет снижено.

Поэтому среди профилактических мероприятий по предотвращению остеопороза одно из первых мест занимает восполнение дефицита минералов [5]. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о необходимости использования кальция для первичной (формирование скелета с максимальными прочностными характеристиками) и вторичной (предупреждение прогрессирования изменений при установленных структурно-функциональных нарушениях костной ткани) профилактики остеопороза и его осложнений.

В настоящее время дотацию кальция с целью профилактики его дефицита рекомендуют осуществлять, используя диетические методы и назначая препараты, содержащие кальций [8].

Пищевой кальций должен поступать в организм в составе рациона, сбалансированного по белку. В этом случае обеспечивается активация синтеза ИФР-1, который стимулирует пролиферацию и дифференцировку остеобластов, синтез коллагена, образование костной щелочной фосфатазы и остеокальцина, транспорт фосфора и кальциево-фосфорный метаболизм.

Для профилактики и коррекции недостаточного обеспечения кальцием обычно назначают его соли, ориентируясь на содержание в них элементарного кальция. Наибольшее содержание элементарного кальция наблюдается в карбонате и трехосновном фосфате, наименьшее - в глюконате и лактате. Лекарственные препараты кальция также различаются по биодоступности и влиянию на костный обмен. Широко распространенный в России глюконат кальция усваивается лишь на 9%, а препараты, содержащие карбонат кальция, - на 40%.

Эффективность приема кальция существенно повышается в присутствии витамина D, обеспечивающего всасывание кальция в кишечнике, синтез кальцитонина, минерализацию костного матрикса. Следовательно, лучший эффект оказывают комплексные препараты, содержащие кальций и витамин D.

Препарат Кальций-D₃ Никомед в одной таблетке содержит 1250 мг кальция карбоната (эквивалентного 500 мг кальция) и 200 МЕ холекальциферола (витамин D₃), а Кальций-D₃ Никомед форте - 400 МЕ холекальциферола.

Рекомендуемая для первичной профилактики остеопороза доза кальция составляет 1000 мг в сутки (2 таблетки Кальций-D₃ Никомед). Оптимальным режимом применения препаратов кальция считается их прием 2 раза в сутки, причем один из приемов должен быть отнесен на вечернее время. Длительность использования препаратов кальция строго не ограничивают, но, планируя долговременное наблюдение за здоровьем девушки-подростка, дозу и курсы приема кальция можно варьировать. Эти вариации будут зависеть от многих факторов. Рекомендации по профилактике остеопении/остеопороза у подростков включают следующие положения [17]: потребление кальция до 1200-1500 мг в день; контроль за обеспеченностью белком и другими нутриентами; предостережение подростков от употребления алкоголя и табакокурения; регулярные занятия физической культурой; контроль массы тела; мониторинг полового развития; наблюдение за пациентками, получающими препараты, влияющие на костную массу; выявление и лечение болезней, способных привести к снижению костной массы.

Из приведенных рекомендаций следует, что отказаться от дотации кальция возможно при адекватном поступлении кальция с пищей у здорового, активно занимающегося физической культурой подростка без вредных привычек. Любое отклонение от этого образа требует дополнительного введения кальция вплоть до того момента, когда фактор риска будет ликвидирован. Доза вводимого кальция (500 или 1000 мг) будет зависеть от степени риска развития остеопороза при сочетании нескольких факторов, выраженном влиянии одного из факторов или уже существующей остеопении.

В настоящее время ни у кого не возникает сомнений, что истоки остеопороза лежат в подростковом возрасте. В течение всего периода активного накопления костной массы необходим мониторинг факторов риска остеопороза и своевременное избавление от них [10]. Мониторинг потребления кальция и своевременное восполнение его дефицита проводятся у подростков и молодых людей вплоть до 24 лет.

Представление об остеопорозе как о заболевании пожилых людей, господствовавшее до недавнего времени, было кардинально пересмотрено в начале XXI века [2]. Образ жизни современной молодежи, ухудшение общего здоровья ведет к увеличению распространенности остеопороза среди детей и подростков. Поэтому, говоря о профилактике недостаточного накопления костной массы, мы преследуем не только и не столько очень дальние цели снижения риска остеопоретических переломов после 60-65 лет. Нас волнуют, прежде всего, конкретные сиюминутные задачи формирования прочного скелета, способного обеспечить нормальную жизнедеятельность и физическую активность, а для девушки еще и возможность выносить и родить ребенка без неблагоприятных последствий для здоровья.

Популяция девушек с нарушениями менструального цикла гипоэстрогенного характера составляет группу риска по недостаточному накоплению костной массы и, следовательно, остеопении и остеопорозу. Помня об этом, врач-гинеколог должен подумать о первичной профилактике остеопороза и назначить с этой целью препараты кальция в общей схеме лечебных мероприятий, не перекладывая ответственность за это клиническое решение на педиатра, до которого пациентка с большой долей вероятности не дойдет. Многообразие эффектов кальция, в том числе участие в обмене нейромедиаторов и процессе свертывания крови, позволяет широко включать соли кальция в лечебные схемы, используемые в подростковой гинекологии, преследуя цель не только профилактики недостаточного накопления костной массы, но и нормализации менструальной функции.

В идеальном представлении о профилактической работе с подростками задача гинеколога, как и других специалистов, расширяется до выяснения вопросов характера питания, образа жизни и других моментов, значимых в формировании тех или иных нарушений, не имеющих прямого отношения к гинекологическим заболеваниям. Оценка образа жизни девушек-подростков, несомненно, помогла бы выявить более широкую категорию пациенток, нуждающихся в дотации кальция. К сожалению, время врача, отведенное на прием пациентки, не позволяет в полной мере осуществить эту функцию. Но даже рекомендация приема препаратов кальция только по клиническому критерию сниженной эстрогенной насыщенности позволит хотя бы начать разрешать проблему первичной профилактики остеопороза у подростков.