Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) прочно вошло в медицинскую практику как признанный метод достижения эффективности лечения при бесплодии даже в самых безнадежных ситуациях. Однако эффективность ЭКО по показателю частоты наступления беременности на один перенос эмбрионов (ПЭ) все же остается низкой [2, 6]. В российских клиниках и центрах эффективность ЭКО составляет в среднем 26,2%, что приближается к показателям естественной фертильности человека [2, 5, 8].

Известно, что одной из доминирующих причин нарушения репродуктивной функции и проведения ЭКО является бесплодие, обусловленное воспалительным генезом, которое составляет около 75% [1, 7, 15]. Длительно текущие хронические воспалительные заболевания способствуют возникновению не только спаечного процесса в малом тазу при трубно-перитонеальной форме бесплодия, но и влекут за собой такие полисистемные изменения в организме, как снижение иммунорезистентности, циркуляция патологических аутоантител, эндоинтоксикация, повышение скорости коагуляционного каскада крови [1, 4, 7]. Как правило, указанные изменения оказывают существенное негативное влияние на результаты проведения программы ЭКО и ПЭ, неблагоприятно сказываются на течении и исходе беременности [10, 14]. Перечисленные факторы приобретают особую значимость еще и потому, что гормональная стимуляция суперовуляции при проведении программы ЭКО является дополнительным мощным фактором, активирующим запуск тромбообразования на фоне имеющихся гиперкоагуляционных сдвигов [4, 11, 13, 14]. В связи с этим увеличивается риск развития таких осложнений, как синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) и потери плода, невынашивание беременности, плацентарная недостаточность (ПН), преэклампсия [3, 8, 9, 12]. Все перечисленное диктует необходимость поиска методов, позволяющих нивелировать возможные причины неэффективности попыток ЭКО и снижающих риск развития осложнений при проведении этой программы и дальнейшем течении беременности. Как показали последние данные литературы, применение лечебного плазмафереза (ПА) в этих случаях является эффективным способом предотвращения и возможных осложнений при проведении программы ЭКО, особенно у женщин с бесплодием воспалительного генеза [7].

Целью исследования послужила оценка особенностей течения беременности и исхода родов у женщин с бесплодием воспалительного генеза, подготовленных к участию в программе ЭКО с применением ПА.

Проведен сравнительный анализ исходов беременности и родов у 120 пациенток с трубно-перитонеальным фактором бесплодия, поступивших для подготовки и проведения ЭКО и ПЭ в Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии. Результаты работы основаны на данных клинического наблюдения и лабораторно-инструментальных исследований. Возраст обследуемых женщин обеих групп колебался от 26 до 42 лет и в среднем составил 34,6±4,2 года. Основную группу обследуемых (1-я группа) составили 60 женщин, в программу подготовки которых к ЭКО были включены сеансы лечебного плазмафереза. В группу сравнения (2-я группа) вошли 60 пациенток, подготовка которых к ЭКО осуществлялась по общепринятой методике. До начала применения программы ЭКО, при активации вирусной инфекции (ВПГ, ЦМВ), проводилась специфическая противовирусная терапия в течение 10-12 дней. Для коррекции иммунного статуса назначались иммуномодулирующие средства. Лечение бактериальной инфекции проводилось с помощью антибактериальной терапии с учетом чувствительности микроорганизмов к препаратам. В целях коррекции гемостазиологических нарушений назначались антиагреганты и антикоагулянты (дипиридамол 125 мг/сут 10 дней, гепарин 5000-15000 ЕД/мл/сут, надропарин кальция 5-10 дней). Подавление аутоиммунных процессов осуществляли путем назначения кортикостероидных препаратов (гидрокортизон, дексаметазон) в течение 10-15 дней. Устранение гистотоксической гипоксии и улучшение энергетического потенциала проводили с помощью метаболической терапии (кокарбоксилаза, глюкоза, витамины группы В, С, Е).

ПА проводили прерывистым способом. Эксфузию крови производили путем пункции локтевой вены в пластмассовые контейнеры «Гемакон 500» с антикоагулянтом-консервантом глюгициром. Объем одноразовой эксфузии составлял 450-500 мл крови. За один сеанс производили 1-2 забора крови в зависимости от состояния больной, массы ее тела, переносимости процедуры; объем эксфузии плазмы составлял 30-40% от объема циркулирующей плазмы. За 15-20 мин до эксфузии крови в локтевую вену вводили плазмозамещающие растворы: 6% или 10% раствор гидроксилированного крахмала (ГЭК) и изотонический раствор хлорида натрия в соотношении к объему эксфузии 1:1,2. Гепаринизацию проводили из расчета 50-100 ЕД/мл на 1 кг массы тела.

В процессе проведения программы ЭКО в обеих исследуемых группах применялись аналогичные схемы стимуляции суперовуляции. Десенситизация гипофиза проводилась с использованием агониста ГнРГ трипторилина (0,1 мг, подкожно) с 19-23-го дня менструального цикла. В целях стимуляции суперовуляции был применен фоллитропин бета в дозе 150-300 МЕ ЛГ и 150-300 МЕ ФСГ со 2-3-го дня менструального цикла до достижения роста доминирующего фолликула диаметром 18-21 мм и толщины эндометрия 8-10 мм. После этого вводилась овуляторная доза ХГч (хорионический гонадотропин 5000-10000 МЕ). Трансвагинальную пункцию яичников и аспирацию овоцитов проводили через 34-36 ч после введения ХГч. Перенос эмбрионов в полость матки производили по достижении стадии 2-8 бластомеров. В дальнейшем проводилась гормональная поддержка периода эмбриогенеза хорионическим гонадотропином, прогестероном по схеме, в зависимости от выявленных отклонений.

Критериями клинической эффективности терапии служили выявление осложнений в процессе беременности, родов и оценка материнских и перинатальных исходов. При изучении перинатальных исходов учитывались оценка по шкале Апгар, антропометрические расчеты массоростового коэффициента (МРК) и пандералового индекса (ПИ) по формуле, разработанной Г.М. Дементьевой, Е.В. Коротковой (1981 г) и К.М. Сотниковой и соавт. (1985 г):

МРК = масса новорожденного, г/рост, см (норма 60-80);

ПИ = масса тела новорожденного, г/ (рост, см)³ · 100 (норма 2,25-2,75).

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета прикладных программ «Microsoft Excel», версия 7,0. При проверке статистической достоверности полученных данных применялась стандартная процедура расчетов с использованием критерия Стьюдента.

Исследования показали, что по распространенности экстрагенитальных заболеваний достоверных различий в обеих группах не было. Детскими инфекциями переболели все 120 (100%) женщин. Гепатит перенесли 14 (12%), пиелонефрит - 17 (14,2%). В среднем каждая пациентка перенесла по 3-4 инфекционных заболевания. Заболевание органов дыхательных путей перенесли 34 (28,3%) обследуемых. Из них хроническим бронхитом страдали 25 (20,8%) пациенток, пневмонией - 9 (7,5%). Хронические заболевания органов пищеварения отмечены у 67 (55,8%) женщин, в том числе гастрит - у 38 (31,6%), колит - у 11 (9,2%), холецистит с дискинезией желчевыводящих путей - у 18 (15%). Вегетососудистая дистония наблюдалась у 47 (39,2%) женщин: по гипертоническому типу - у 14 (11,7%), по гипотоническому - у 17 (14,2%), по кардиальному - у 7 (5,8%) и у 9 (7,5%) - по смешанному типу. Варикозной болезнью нижних конечностей страдала 21 (17,5%) обследуемая. Основной эндокринной патологией были заболевания щитовидной железы в стадии компенсации: гипотиреоз - у 17 (14,2%), гипертиреоз - у 9 (7,5%), аутоиммунный тиреоидит - у 13 (10,8%) пациенток. Аллергические проявления в анамнезе имелись у 58 (48,3%) женщин, у 37 (30,8%) - пищевая форма аллергии. Медикаментозные аллергические реакции в виде крапивницы, зуда, отека Квинке наблюдались у 21 (17,5%) пациентки. Оперативные вмешательства, связанные с экстрагенитальной патологией, перенесли 47 (39,2%) женщин: аппендэктомию - 23 (19,2%), тонзиллэктомию - 18 (15%), холецистэктомию - 1 (0,8%) и различные другие - 5 (4,2%).

Средний возраст менархе составил 13,6±0,6 года. У большинства пациенток отмечался регулярный менструальный цикл от 26 до 36 дней. Альгоменорея наблюдалась в 41 (34,2%) случае. Предменструальный синдром имелся у 14 (11,7%) пациенток. Первичным бесплодием страдала 41 (34,2%), вторичным - 79 (65,8%) женщин. Средняя продолжительность бесплодия составила 6,8±2,6 года. Исходы беременностей у пациенток с вторичным бесплодием (79) распределились следующим образом: искусственные аборты - у 62 (86,1%), причем в 56 (90,3%) случаях - прерывания первой беременности. Повторное выскабливание стенок полости матки проводилось в 24 (38,7%) случаях. Осложнения послеабортного периода эндометритом, сальпингоофоритом наблюдались у 33 (53,2%) пациенток.

Оперативные вмешательства по поводу восстановления проходимости маточных труб, внематочной беременности, сакто-и пиосальпинкса, эндометриоза, спаечного процесса в малом тазу выполнены у 98 (81,7%) обследуемых. Проводились неоднократные курсы антибактериальной терапии в комплексе с иммуномодулирующими средствами у больных с инфекциями, передаваемыми половым путем, и обострениями хронических неспецифических воспалительных заболеваний. Средняя продолжительность лечения больных с бесплодием до первой попытки ЭКО и ПЭ составила 4,9±1,8 года.

Как следует из данных, представленных в табл. 1,

Нарушение проходимости маточных труб выявлено у 41 (68,3%) пациентки 1-й и у 46 (76,7%) больных 2-й группы. В обеих группах достаточно часто встречались нарушения проходимости маточных труб и воспалительные процессы на фоне гидро- и сактосальпинкса (31,6 и 53,3% соответственно).

Таким образом, данные УЗИ и ГСГ органов малого таза свидетельствовали о том, что наибольшую часть в структуре патологии матки и придатков у женщин с бесплодием воспалительного генеза составили спаечный процесс в малом тазу, хронический эндометрит и нарушение проходимости маточных труб.

Среди урогенитальных инфекций чаще всего наблюдался уреаплазмоз, число случаев которого составило 56,7% (34) в 1-й группе и 41,6% (25) во 2-й группе исследования. Хламидиоз и микоплазмоз перенесли 13 (21,6%) и 19 (31,7%) женщин в 1-й и 2-й группах соответственно. При исследовании активности вирусной инфекции специфические маркеры обострения ВПГ-инфекции наблюдались у 21 (35%) пациентки в 1-й группе и у 17 (28,3%) во 2-й группе. Носительство ЦМВ также было достаточно высоким - у 41 (68,3%) в 1-й группе и 39 (65%) пациенток во 2-й группе. При обострении герпесвирусной и цитомегаловирусной инфекции назначали противовирусную, иммуномодулирующую терапию, включая сеансы ПА. Оценка эффективности проведенной терапии осуществлялась спустя 14 дней после курсов ПА и комплексной противовирусной терапии. В последующем в течение 6-8 мес проводились лабораторные исследования для подтверждения отсутствия маркеров активации ВПГ и ЦМВ (Ig класса М). Следует отметить, что эффективность комплексного использования ПА и иммуноглобулинотерапии с целью лечения обострения ВПГ- и ЦМВ-инфекций существенно превосходила таковую общепринятой медикаментозной терапии - 79% против 54%.

Результаты гемостазиологических исследований до проведения программы ЭКО и ПЭ показали, что у пациенток обеих групп наблюдались компенсаторные изменения системы гемостаза. Уровень концентрации фибриногена у исследуемых достигал верхней границы нормы и в среднем составил 3,8±1,6 и 4,2±1,8 г/л (норма 2-3,5 г/л) в 1-й и 2-й группах соответственно. При анализе показателей общей свертываемости крови также выявлены отклонения в сторону гиперкоагуляции в обеих группах. Отмечено укорочение показателя r+k до 16,4±3,7 и 14,8±2,9 мм (норма 19-27 мм), увеличение показателя ma до 53,2±2,3 и 52,9±3,3 мм (норма 48-52 мм) и И.Т.П. до 13,8±3,9 и 13,7±3,2 усл. ед. (норма 6-12 усл. ед.). Были обнаружены ощутимые отклонения функциональной активности естественных ингибиторов свертывания крови: АТ III - 72,8±2,2 и 74,1±3,1% (норма 71-115%) в 1-й и 2-й группах соответственно. Активность волчаночного антикоагулянта обнаружена у 37 (30,8%) пациенток (норма отриц.) - в 21 (35%) случае у пациенток 1-й группы и 16 (26,7%) - 2-й группы. После проведенного курса ПА и медикаментозной терапии существенно улучшились показатели гемостаза в обеих группах. Отмечено снижение уровня фибриногена с 4,2±1,8 до 2,8±1,7 г/л (p<0,001), уменьшение показателя ma c 53,2±2,3 до 46,8±1,7 мм (p<0,05), увеличение показателя r+k с 16,4±3,7 до 19,5±2,9 мм (p<0,05) и показателя И.Т.П. с 13,8±3,9 до 9,7±3,4 усл. ед. (p<0,05), удлинение активированного частично тромбопластинового времени с 32,4±6,2 до 38±7,7 с, активированного времени рекальцификации с 60,9±4,6 до 71,2±5,1 с и снижение активности факторов протромбинового комплекса со 102,3±4,3 до 97,9±3,8%.

После процедур ПА заметно повысилась активность физиологических антикоагулянтов, что выражалось в незначительном повышении активности АТ III с 72,8±2,2 до 75,6±2,3% и существенном повышении уровня белка С с 77,4±6,8 до 103,4±8,7%. Выявление волчаночного антикоагулянта после ПА было минимальным, и эффективность терапии составила 82,4%.

Процент наступления беременности из расчета на один ПЭ в группе пациенток, прошедших подготовку с применением ПА, составил 61,7% (36), а у пациенток на фоне медикаментозной терапии - 48,3% (29) (p<0,05). Репродуктивные потери составили 13,9% (5) в 1-й и 20,7% (6) во 2-й группе. У всех 5 пациенток 1-й группы репродуктивные потери наблюдались в I триместре беременности, основной их причиной явилась неразвивающаяся беременность. Во 2-й группе у 4 (13,8%) пациенток из 6 также была диагностирована неразвивающаяся беременность в I триместре, и у 2 (6,9%) пациенток произошел самопроизвольный выкидыш в более поздние сроки гестации. Недонашивания беременности в III триместре в обследованных группах не наблюдалось.

Одним из серьезных осложнений стимуляции суперовуляции и мощным провоцирующим фактором прерывания беременности является СГЯ. При использовании одинаковых схем стимуляции суперовуляции число случаев возникновения СГЯ в группе сравнения составило 32% (19), а в группе с предварительным проведением ПА - 8,3% (5), что оказалось в 4 раза ниже, чем во 2-й группе (p<0,001). Следует отметить, что на фоне проведенного ПА наблюдались только легкая - 5% (3) и средняя - 3,3% (2) степени тяжести СГЯ, тогда как в группе сравнения у 4 (6,7%) женщин наблюдалось тяжелое течение СГЯ, а легкая и средняя степени имели место в 15% (9) и 11,6% (7) случаев соответственно.

Из табл. 2

Данные, представленные в табл. 3,

Данные табл. 4,

Анализ проводимых исследований показал, что одними из часто встречающихся осложнений беременности у женщин после ЭКО являются нарушения, связанные с гиперкоагуляционным синдромом. Стимуляции суперовуляции и наличие очага хронического воспалительного процесса явились продуцентами триггеров активации эндотоксинов, аутоантител и др. Применение ПА в данном случае существенно снизило риск возникновения гемостазиологических и иммунных нарушений, обусловленных СГЯ и АФС, что способствовало снижению частоты возникновения осложнений в процессе гестации и пролонгированию беременности до оптимальных сроков родоразрешения.

Таким образом, анализ исходов беременности, родов для плода и новорожденного позволяет высказать мнение, что использование лечебного ПА в процессе подготовки к применению программы ЭКО у женщин с бесплодием воспалительного генеза является достаточно эффективным и целесообразным средством, о чем свидетельствуют результаты проведенной терапии.

1. Применение лечебного ПА в процессе подготовки к использованию программы ЭКО у женщин с бесплодием воспалительного генеза способствовало наступлению беременности сравнительно чаще - в 61,7% наблюдений, чем при традиционной терапии - в 48,3%.

2. При применении ПА СГЯ наблюдался значительно реже - в 8,3% случаев, чем при традиционной терапии - 32%.

3. На фоне применения ПА наблюдалось значительно меньшее число репродуктивных потерь, осложнений течения беременности и сравнительно выше были показатели рождаемости доношенных детей.