Введение

Полость носа является важным отделом верхних дыхательных путей. Нос выполняет следующие функции: дыхательную, защитную, калориферную, информационную, выделительную, обонятельную, всасывательную и эстетическую [1]. Слизистая оболочка полости носа очень сложно организована. Она представляет собой первый защитный барьер организма, который предохраняет от воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды, осуществляя очищение, согревание и обезвреживание вдыхаемого воздуха [1]. Усиленная васкуляризация и высокая проницаемость слизистой оболочки полости носа позволяют вводить лекарственные препараты интраназально [2]. В связи с этим медицинское сообщество проявляет особый интерес к интраназальному введению лекарственных средств как к новому способу неинвазивной доставки лекарств.

С древних времен лекарства вводили через полость носа для местной и системной терапии. Например, в Аюрведе, традиционной индийской медицине, Насья-терапия, одна из Панчакарм, представляет собой процесс, при котором лекарство (в форме отваров, масел и паров) вводится интраназально [3]. Кроме того, в истории медицины есть немало примеров интраназального использования лечебных паровых ванн, различных ароматических агентов. Описано также интраназальное применение нюхательного табака и запрещенных наркотиков, таких как кокаин [4].

Интраназальный путь введения традиционно используется для лечения симптомов ринита. С этой целью широко используются препараты разных фармакологических групп, включая сосудосуживающие (деконгестанты), антибактериальные, противовирусные, антигистаминные и другие лекарственные средства [5]. Однако в последние годы интраназальная доставка лекарственных препаратов приобретает новое значение, выходя за рамки местного лечения: ее рассматривают как альтернативный способ введения лекарственных средств и терапевтических агентов в центральную нервную систему (ЦНС). Уникальные преимущества интраназального пути введения лекарственных средств связаны с анатомическим строением полости носа.

Строение и физиологические особенности полости носа

Объем полости носа составляет примерно 16—19 мл [6]. В полости носа выделяют дыхательную и обонятельную области, которые имеют площадь около 160 и 15 см² соответственно [7].

Обонятельная зона выстлана обонятельным эпителием, который содержит несколько типов клеток: нейроэпителиальные веретенообразные обонятельные клетки (хеморецепторы), поддерживающие клетки и базальные клетки [8]. Всю поверхность обонятельной зоны покрывает секрет бокаловидных желез.

Респираторную зону выстилает мерцательный эпителий, который содержит следующие виды клеток: мерцательные, бокаловидные, вставочные (цилиндрические клетки без ресничек) и базальные. Особенностью мерцательных клеток является наличие на их поверхности до 300 ресничек, которые совершают колебательные движения, перемещая поверхностный слой секрета (гель) по более жидкому, нижележащему слою золя [10]. Они обеспечивают работу мукоцилиарного транспорта, который служит защитным механизмом слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух. Частота биения ресничек и их координированная работа играют ключевую роль в функционировании мукоцилиарной системы [11]. Любая дисфункция в работе мукоцилиарного клиренса может привести к хроническим респираторным заболеваниям [12].

Для полного всасывания через слизистую оболочку полости носа вещество должно пройти через несколько биологических барьеров. К ним относятся: слой слизи, эпителиальный слой, строма, базальная мембрана, а также эндотелий капилляров [13]. Первым барьером является слой слизи. Лекарственному средству необходимо быстро раствориться или пройти через слой слизи, поскольку реснички мерцательного эпителия удаляют лекарство из места всасывания [9]. Вторым барьером является мембрана эпителиальной клетки. Если молекулы лекарства проходят через строму и базальную мембрану, четвертым барьером, с которым они сталкиваются, становится эндотелий капилляров. По сравнению с местными препаратами, преодоление этого барьера более важно для препаратов системного действия.

Использование полости носа для введения лекарственных средств

В настоящее время точный механизм всасывания лекарств через слизистую оболочку полости носа остается неясным. Тем не менее на сегодняшний день определены несколько основных подходов.

Первый путь — обонятельный: в этом случае лекарства поступают через обонятельный эпителий и затем через обонятельный нерв проходят в обонятельную луковицу [14, 15]. В этом пути выделяют два механизма нейрональный и экстранейрональный.

При нейрональном (внутриклеточном) механизме после прохождения через обонятельный эпителий лекарственное вещество всасывается в окончания аксонов обонятельных нейронов посредством эндоцитоза, пиноцитоза или простой диффузии. Затем оно транспортируется по обонятельному нерву и попадает в обонятельную луковицу, где высвобождается, а затем распределяется в разные области головного мозга посредством экзоцитоза [16]. Это наиболее прямой путь попадания лекарственного вещества из полости носа в головной мозг [17]. Тем не менее аксональный транспорт имеет относительно низкую скорость, которая может колебаться от 0,1—4,0 до 20—400 мм/сут в зависимости от характеристик вводимого препарата. В результате этот путь характеризуется медленным всасыванием, что препятствует быстрому попаданию лекарства в головной мозг. При максимальной скорости препарат может достичь головного мозга за 1—2 ч, тогда как при более низкой скорости некоторые средства могут не проникать в мозг в течение 24 ч, что ограничивает их клиническое применение [18].

При экстранейрональном (внеклеточном) механизме лекарственные препараты поступают через межклеточное пространство в обонятельном эпителии, достигают обонятельной луковицы и диффундируют в другие области головного мозга, чему способствуют «периваскулярные насосы», приводимые в действие артериальным пульсом [19]. Большинство низкомолекулярных веществ, таких как лидокаин, дофамин, 5-фторурацил, дигидроэрготамин и инсулин, поступают в мозг именно через этот путь [19]. Лекарства, транспортируемые по экстранейрональному механизму, достигают обонятельной луковицы и других областей головного мозга всего за несколько минут, в то время как для нейронального механизма требуется гораздо больше времени (часы). Следовательно, при интраназальном введении основным механизмом доставки лекарственных средств в ЦНС следует считать внеклеточный транспорт [20].

Вторым путем поступления лекарств в ЦНС при интраназальном введении является тригеминальный путь (через тройничный нерв). Так, инсулиноподобный фактор роста I транспортируется через аксон тройничного нерва, что подтверждает существование данного пути [21]. В исследовании, проведенном R. Thorne и соавт. [22], была зафиксирована высокая радиоактивность в тройничном нерве, ганглиях тройничного нерва и обонятельной луковице после интраназального введения йод-125-конъюгированного инсулиноподобного фактора роста 1. Концентрация этого вещества в тройничном нерве оказалась в 10 раз выше, чем в обонятельной луковице, что подтверждает возможность использования тройничного нерва как пути для доставки лекарств в головной мозг при интраназальном введении. Однако следует отметить, что вклад этого пути при интраназальном введении лекарственных средств в ЦНС меньше, по сравнению с обонятельным путем [9]. Известно, что время прохождения препарата по тройничному нерву на 17—56 ч больше, чем по обонятельному нерву [23].

Третий путь — периферический. Лекарственные препараты попадают в системный кровоток через густую капиллярную сеть в собственной пластинке респираторной зоны полости носа. В этом случае они также могут достигнуть ЦНС, однако для этого им необходимо преодолеть гематоэнцефалический барьер. Этот путь имеет некоторые ограничения, включая выведение препаратов через почки, связывание с белками плазмы, деградацию под действием протеаз и другие потенциальные периферические эффекты [24]. Для низкомолекулярных липофильных соединений и препаратов, быстро проникающих через гематоэнцефалический барьер, этот путь занимает не много времени. Однако для гидрофильных препаратов с высокой молекулярной массой и тех, которые быстро удаляются из кровотока, этот путь все еще представляет трудности, связанные с преодолением гематоэнцефалического барьера [24, 25].

Необходимо также отметить, что лекарства, вводимые интраназально, могут попадать в желудочно-кишечный тракт (при проглатывании), легкие (при вдыхании) и лимфатическую систему (NALT) [26]. К назально-ассоциированной лимфоидной ткани (NALT) относятся миндалины глоточного кольца Вальдейера—Пирогова: небные, глоточная, трубные и язычная. Это привлекательный индуктивный сайт: интраназальная вакцинация может стимулировать иммунный ответ NALT [27].

Преимущества и недостатки интраназального пути введения

Интраназальный способ доставки лекарственных препаратов позволяет добиться значительных результатов в лечении различных заболеваний. Этот путь введения лекарств имеет ряд преимуществ, среди них: высокая биодоступность, быстрое наступление фармакологического эффекта, высокая скорость абсорбции, снижение вероятности возникновения побочных эффектов. К тому же интраназальный путь характеризуется отсутствием «эффекта первого прохождения» через печеночный барьер, возможностью миновать гематоэнцефалический барьер, защитой препарата от агрессивного воздействия желудочно-кишечного тракта. Более того, это быстрый и неинвазивный способ введения. Он отличается удобством и простотой применения, что обеспечивают возможность самостоятельного использования пациентами, а следовательно, и обеспечивает их высокую комплаентность [28, 29].

Однако интраназальный путь введения имеет также свои ограничения. Среди них — быстрое вымывание лекарственных препаратов с поверхности слизистой оболочки [30]. Так, мукоцилиарный клиренс является существенным препятствием для доставки лекарственных средств через полость носа, поскольку обеспечивает удаление лекарственного препарата из места всасывания [31]. Помимо мукоцилиарного клиренса, чихание и кашель также значительно уменьшают количество частиц, доступных для проникновения в организм человека через поверхность слизистой оболочки полости носа [32]. Действие протеолитических ферментов может привести к разрушению действующего вещества лекарственного препарата. Стоит отметить, что состояние полости носа оказывает влияние на всасывание лекарственных средств (например, аллергический процесс). Кроме того, интраназальное введение некоторых лекарственных средств может привести к необратимому повреждению слизистой оболочки полости носа (табл. 1) [9].

Таблица 1. Преимущества и недостатки интраназального пути введения лекарств [9]

Факторы, ограничивающие интраназальное введение лекарств (табл. 2)

Таблица 2. Факторы, ограничивающие интраназальное введение лекарств (Huang Q. и соавт., 2024) [44]

Физиологические особенности полости носа

Одним из основных ограничений, связанных с интраназальным введением, является быстрое выведение лекарства из полости носа клетками мерцательного эпителия. В норме скорость мукоцилиарного транспорта колеблется в широких пределах — от 1 до 20 мм/ч. Хотя этот процесс является защитным механизмом для поддержания оптимального функционирования дыхательной системы, он сокращает время контакта лекарства со слизистой оболочкой носа, что напрямую влияет на эффективность всасывания лекарства при интраназальном введении, поскольку молекула лекарственного вещества обычно находится в полости носа в течение примерно 20—30 мин после введения [33]. Чтобы противостоять эффекту мукоцилиарного клиренса, можно увеличить время адгезии лекарства и улучшить его абсорбцию, выбрав соответствующие лекарственные формы, используя биоадгезивные материалы или модифицируя поверхность носителей лекарственного средства (использовать наночастицы [34], липосомы [35] и микроэмульсии [36] со специфическими лигандами).

В этой связи особое внимание уделяется разработке интраназальных систем доставки лекарств, эффективность которых может быть достигнута путем использования мукус-проникающих, гелеобразующих и мукоадгезивных систем, а также их комбинаций. Важную роль в создании таких систем играют высокомолекулярные соединения как природного, так и синтетического происхождения [37]. Для природных полимеров характерна низкая токсичность и способность к разложению. При этом полимеры синтетического происхождения позволяют регулировать их механические свойства и скорость распада, что делает их более привлекательными для использования [37].

Следует отметить, что слизистая оболочка носа может стать барьером для проникновения лекарственных препаратов, поскольку обладает развитой ферментной системой. Многие ферментные системы (субъединицы ферментов цитохрома, эпоксидазы, полимеразы, пептидазы, протеазы) катализируют биологические процессы в слизистой оболочке носа, что приводит к деградации лекарств в полости носа и ограничивает эффективность препаратов на основе пептидов [38]. Следовательно, применение ингибиторов ферментов может снизить экспрессию активность ферментов, что, в свою очередь, способствует повышению абсорбции лекарств [39]. Активное использование ингибиторов пептидаз позволяет расширить количество лекарственных средств, содержащих пептидные молекулы [40].

Всасывание некоторых лекарств при интраназальном введении может быть также ограничено в результате работы транспортных белков, экспрессируемых в слизистой оболочке полости носа. К ним относятся P-гликопротеин (P-gp), белок множественной лекарственной устойчивости 1, которые обеспечивают эффлюкс из клеток ряда лекарственных препаратов. Таким образом, подавление синтеза и экспрессии этих белков будет способствовать улучшению абсорбции лекарств [41].

Густая сеть капилляров в полости носа может приводить к всасыванию части лекарственного вещества в системный кровоток. В результате уменьшается поступление препарата в ЦНС и увеличивается вероятность возникновения побочных эффектов [42]. Использование вазоконстрикторов в месте введения будет в некоторой степени снижать всасывание лекарственного вещества в системный кровоток, тем самым увеличивая поступление лекарства в мозг.

Физико-химические свойства активных компонентов лекарственных средств, влияющие на абсорбцию в полости носа

Молекулярная масса является одним из факторов, влияющих на интраназальное всасывание лекарств. Было показано, что высокая молекулярная масса препарата снижает эффективность его абсорбции [43]. Так, низкомолекулярные препараты (до 300 Да) всасываются легче, чем высокомолекулярные.

Растворимость лекарства при интраназальном введении играет ключевую роль в его биодоступности и эффективности. Прежде чем лекарственное средство будет абсорбировано через слизистую оболочку полости носа, оно должно сначала раствориться в носовом секрете, который на 90% состоит из воды [44]. Следовательно, лекарства с высокой растворимостью в воде также будут растворяться в носовом секрете. Для лекарств с низкой растворимостью в воде в качестве интраназальных систем доставки используют такие носители, как циклодекстрины, микроэмульсии и наночастицы [44]. Они обладают хорошей гидрофильностью, что способствует лучшему взаимодействию со слизистой оболочкой и улучшает растворение активных веществ.

Вязкость лекарства имеет большое значение при интраназальном введении. С одной стороны, более вязкие растворы могут замедлять процесс абсорбции, поскольку высокая вязкость затрудняет их распределение по поверхности слизистой оболочки носа. С другой стороны, растворы с низкой вязкостью подвержены более быстрому выведению из полости носа. Оптимальная вязкость может обеспечить баланс между длительным удержанием препарата на слизистой оболочке носа и эффективным его всасыванием. Большинство новых систем доставки лекарств, таких как микросферы, гели и наночастицы, были разработаны с учетом соответствующей вязкости лекарственных средств, что улучшает как время удержания лекарств в полости носа, так и эффективность всасывания [44]. Эти носители могут обеспечивать более стабильное и продолжительное воздействие лекарственных препаратов, увеличивая их эффективность и уменьшая количество побочных эффектов. Использование таких технологий также позволяет оптимизировать путь доставки, повышая всасывание через слизистую оболочку носа и улучшая терапевтические результаты.

Preparation-related factors

Значение pH лекарственной формы играет важную роль при интраназальном введении препаратов, поскольку оно влияет на растворимость активного вещества лекарства, а также на его абсорбцию через слизистую оболочку полости носа. В норме pH слизистой носа составляет 7,39, а pH назального секрета — 5,5—6,5 у взрослых и 5,0—6,7 у младенцев и детей [45]. Большинство лекарств хорошо всасывается в неионизированной форме, для этого необходимо поддерживать pH на уровне 4,5—6,5. Следовательно, при интраназальном введении оптимальной является лекарственная форма с pH 4,5—6,5, обеспечивающим наилучшие физико-химические свойства лекарств, всасывающихся в неионизированной форме [45].

Всасывание лекарств может также находиться под влиянием осмотической концентрации раствора. Так, изменение осмотического давления влияет на состояние слизистой оболочки полости носа (в присутствии гипертонического раствора наблюдается сжатие эпителиальных клеток, а в присутствии гипотонического раствора — их отек), частоту сокращений ресничек мерцательного эпителия в полости носа (гипертонический раствор ингибирует или прекращает активность ресничек) [46]. Любые препараты, вводимые через полость носа, должны быть изотоничны слизистой оболочке носа (т.е. эквивалентны 0,9% раствору хлорида натрия).

Стоит отметить, что при интраназальном введении лекарственных препаратов важную роль в обеспечении длительности хранения этих препаратов играют консерванты. В качестве консервантов используют бензалконий хлорид, парабены, этиловый спирт, этилендиаминтетрауксусная кислота, бензлоиловый спирт, тиомерсал [45]. Неправильный выбор консерванта может оказать влияние на всасывание лекарственных средств через слизистую оболочку полости носа [47]. Так, липофильные консерванты, такие как этилпарабен, могут обратимо ускорять или замедлять частоту движения ресничек в полости носа, в то время как полярные консерванты, такие как бензалкония хлорид, склонны снижать активность ресничек [45].

Обычно высокая дозировка лекарства способствует улучшению абсорбции и повышению эффективности препарата. Однако более высокая концентрация препарата может также вызывать раздражение слизистой оболочки носа. Кроме того, часть препарата может попасть в глотку, вызывая дискомфорт. Согласно исследованию D. Mittal и соавт., оптимальный объем при интраназальном введении составляет от 0,05 до 0,15 мл, а максимальный не должен превышать 0,20 мл [48].

Важную роль при интраназальном введении также играют лекарственные формы, к которым относятся назальные капли, спреи, порошки, гели, микросферы, мембраны, эмульсии, липосомы, наночастицы и мицеллы [49]. Назальные капли представляют собой одну из самых простых и удобных лекарственных форм, предназначенных для интраназального применения. Основным недостатком таких систем является недостаточная точность дозирования. В связи с этим назальные капли не предназначены для введения рецептурных лекарств [45]. Кроме того, реснички мерцательного эпителия быстро удаляют их с поверхности слизистой оболочки полости носа. Напротив, лекарства, вводимые с помощью назальных спреев, в основном оседают в передней части полости носа, и лишь малое их количество попадает в носоглотку. Поэтому при использовании назальных спреев препарат остается в полости носа дольше, что способствует лучшему всасыванию и более высокой биодоступности [50]. Назальные порошки используются при невозможности применения лекарственных форм в виде растворов или суспензий из-за их нестабильности [45]. Составы на основе порошка, как правило, приводят к более продолжительному контакту со слизистой оболочкой полости носа, что увеличивает абсорбцию лекарственного средства [44]. Новые лекарственные формы, такие как гели, микросферы, эмульсии, липосомы, наночастицы, мицеллы, также способствуют улучшению назальной абсорбции лекарств [51]. Так, использование микросфер может пролонгировать взаимодействие лекарства со слизистой носа и таким образом усиливать всасывание [45, 52]. Таким образом, подходящую лекарственную форму следует выбирать на основе вышеупомянутых характеристик в каждом конкретном случае в зависимости от свойств вводимого лекарственного средства [44].

Заключение

Таким образом, на настоящий момент перспективным направлением в медицине является интраназальное введение лекарственных средств. Этот путь введения лекарств имеет ряд преимуществ, к которым относятся высокая биодоступность, быстрое наступление фармакологического эффекта, отсутствие «эффекта первого прохождения» через печеночный барьер, возможность миновать гематоэнцефалический барьер, высокая комплаентность пациентов. Планируется создание лекарственных форм, которые будут использованы для доставки препаратов в ЦНС. Кроме того, разрабатываются новые интраназальные вакцин. Однако необходимо учитывать, что интраназальный путь доставки лекарственных средств также имеет свои ограничения, которые требуется преодолеть для успешного внедрения новых методов доставки лекарственных веществ.

Ключевыми факторами, влияющими на эффективность интраназальных лекарственных форм, являются физико-химические свойства действующих и вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственных средств. В связи с этим наиболее перспективной стратегией развития данной области медицины представляется использование ингибиторов ферментов, усилителей абсорбции, мукоадгезивных, мукус-проникающих и гелеобразующих систем, а также разработка новых лекарственных форм.

Участие авторов:

Концепция статьи—Лавренова Г.В.

Написание текста—Лавренова Г.В., Оганян К.А.

Обзор литературы—Лавренова Г.В., Оганян К.А.

Редактирование—Лавренова Г.В.

Утверждение окончательного варианта статьи—Лавренова Г.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.