Назофарингеальный рефлюкс (НФР) — высокий ларингофарингеальный рефлюкс (ЛФР), который представляет собой ретроградное движение содержимого желудка, включающее соляную кислоту, ферменты (пепсин, трипсин) и даже желчь, в гортань и глотку, что приводит к симптомам со стороны ЛОР-органов [1]. ЛФР в свою очередь — это внепищеводное проявление гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) [2].

Оториноларингологам приходится сталкиваться с большим количеством патологических процессов, связанных с ГЭРБ и ЛФР. Так, из 40 317 пациентов с ГЭРБ 93% первично обращались за помощью к оториноларингологу [3]. Гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР) является основной причиной патологий гортани, к которым могут привести небольшое количество рефлюктата и небольшое число эпизодов рефлюкса [4].

По мнению J. Koufman [1], даже один эпизод рефлюкса выше верхнего пищеводного сфинктера следует считать патологическим. Более 50% пациентов с различными симптомами заболеваний гортани, такими как хронический ларингит, ларингомаляция, узелки голосовых складок, функциональные нарушения голосового аппарата, контактные язвы и гранулемы, отек Рейнике, ларингостеноз, карцинома гортани, хронический кашель, отхаркивание слизи, ларингоспазм, стридор, вызваны рефлюксом [5]. Кроме того, подтверждено участие ЛФР в развитии рака гортани [6].

Необходимо отметить, что влияние ГЭР не ограничивается только гортанью и распространяется кверху на всю слизистую оболочку глотки. Клинические проявления ЛФР многообразны. НФР играет важную роль в этиологии гипетрофии аденоидов у детей [6]. Е.П. Карпова и соавт. [7] выявили корреляционную связь между течением хронического аденоидита и наличием у ребенка патологического ГЭР.

Высказано предположение, что высокий заброс желудочного содержимого способствует гипертрофии глоточной миндалины у взрослых [8]. Установлена связь между высоким забросом желудочного содержимого и симптомами хронического риносинусита (ХРС) у детей [9], ХРС у взрослых [10]. Существует теория, что ГЭР является причиной затруднения носового дыхания без видимой внутриносовой патологии у пациентов, которые постоянно используют сосудосуживающие спреи [11]. J. Napierkowski и R. Wong предположили связь между ЛФР и вазомоторным ринитом [5].

Хроническое раздражение слизистых оболочек носа может привести к развитию воспалительного процесса и отеку тканей. Вследствие этого при обследовании выявляются: гиперемия слизистых оболочек, обилие слизистых выделений, ХРС, воспаление носослезного канала, дакриостеноз, недостаточность клапана Гаснера [12]. НФР желудочного содержимого также может способствовать многолетнему ринофарингиту [13].

В исследовании В.Э. Кокориной [14] сопутствующий диагноз ГЭРБ был установлен у 58,7% пациентов с патологией ЛОР-органов, плохо поддающейся традиционной консервативной терапии, из них: 75,6% — с патологией гортани, 46,2% — с патологией глотки, 12,3% — с патологией носа и околоносовых пазух, 17,2% — с патологией среднего уха и слуховой трубы [14].

Диагностика НФР затруднена. Достоверные методы с высокой чувствительностью и специфичностью для определения НФР как причины тех или иных заболеваний отсутствуют. Ранее тестом «золотого стандарта» для выявления ЛФР был амбулаторный суточный мониторинг pH с использованием трансназального двойного зонда с одновременным расположением в пищеводе и глотке [15].

В зависимости от рН желудочного сока различают:

— кислотный рефлюкс (pH <4) — содержимое желудка, состоящее в основном из соляной кислоты;

— слабокислотный рефлюкс (pH 4—7) — смешанное содержимое желудка;

— слабощелочной рефлюкс (pH <7) — содержимое желудка, состоящее в основном из пепсина и желчных кислот из двенадцатиперстной кишки [16].

При этом патологическим рефлюкс считали, когда 0,1% времени исследования пациент имел в пищеводе рН <4,0 [17]. Однако в гортаноглотке, ротоглотке и носоглотке отсутствует эффективное десорбирующее движение перистальтики пищевода, и это позволяет соляной кислоте и пепсину оставаться на месте дольше, вызывая дальнейшее раздражение. Эпителий всех отделов глотки по сравнению с эпителием пищевода довольно тонкий и по своей природе плохо адаптирован для борьбы с каустическим химическим повреждением от пепсина и кислоты [18]. Поэтому для возникновения симптомов ЛФР необходимо гораздо меньшее кислотное воздействие, чем для симптомов ГЭРБ (изжога и отрыжка). Верхней границей нормы эпизодов рефлюкса из желудка в пищевод считается 50 событий за день, однако уже 4 эпизода заброса желудочного содержимого в гортаноглотку могут вызывать симптомы ЛФР.

Экспериментальное местное применение кислоты в гортань 3 раза в неделю может привести к видимому ее повреждению [19]. Поэтому ГЭР, проникающий выше верхнего пищеводного сфинктера, никогда не должен считаться физиологическим, так как даже один эпизод снижения рН <4 в гортаноглотке может вызвать характерные симптомы и должен диагностироваться как ЛФР.

В настоящее время 24-часовой мониторинг рН глотки обычно не используется в клинической практике в связи с его низкой чувствительностью (70—80%) и специфичностью [20]. Одно из возможных объяснений низкой надежности суточного мониторинга рН глотки заключается в том, что большинство рефлюксных явлений в ней вызваны аэрозольными молекулами, которые не обнаруживаются рН-катетерами [21]. А исследование рН-метрии не может зафиксировать наличие некислотного или слабокислотного рефлюкса, не учитывает повреждающее действие других компонентов рефлюктата [22].

Систематический обзор, состоящий из 11 исследований, в которых применяли 24-часовой мониторинг pH с двумя датчиками в пищеводе и глотке у пациентов с ЛФР в сравнении с группой контроля, показал отсутствие значимой разницы в распространенности глоточного рефлюкса между 2 группами, и только у небольшого процента пациентов с клинически диагностированным ларингитом был зафиксирован кислый рефлюкс в глотке [23].

Таким образом, традиционная система регистрации рН не способна определить наличие слабокислого и щелочного глоточного рефлюкса, и у отдельных пациентов могут возникать рефрактерные симптомы при лечении ингибиторами протонной помпы (ИПП) из-за некислотного или слабокислого рефлюкса, который невозможно обнаружить только с помощью двухзондового мониторинга pH пищевода и глотки.

Вероятно, у пациентов с неполным ответом на подавление кислоты повреждающее действие обусловлено пепсином или желчью, или и тем и другим агентами [24]. Имеются ограниченные данные и нет единого мнения относительно оптимальной методологии рН-тестирования пациентов с экстраэзофагеальными симптомами.

Руководство Американского общества гастроэнтерологии рекомендует пациентам с низкой предтестовой вероятностью ГЭРБ (атипичные симптомы без изжоги или срыгивания) пройти тестирование рН при отрицательном тесте ИПП. При нормальных показателях дистального отдела пищевода, свидетельствующих об отсутствии воздействия кислоты, наличие ГЭРБ очень маловероятно, поэтому терапия ИПП может быть остановлена и диагностические усилия должны быть направлены на выявление альтернативной этиологии [25]. Однако Американское общество оториноларингологов не рекомендует проводить суточное мониторирование рН пищевода и глотки с использованием 2 зондов [26].

Плохая чувствительность и надежность суточного мониторинга pH-метрии пищевода и глотки для выявления ЛФР привели к гипотезе, что некислотный рефлюкс может вызывать сохранение симптомов у пациентов после эмпирического назначения ИПП. Это помогло не только обнаружить жидкие и газообразные рефлюксы, но также различать кислотные, слабокислотные и слабощелочные рефлюкс-события в пищеводе [27].

В настоящее время появилась возможность точно определить как общее количество кислотного и некислотного рефлюкса, так и корреляцию между пищеводными симптомами и различными химическими типами рефлюкса [28]. С этой целью была разработана система мониторинга рН в носоглотке Restech Dx-pH Measurement System («Restech Corporation»), которая позволяет измерять изменения pH и в жидкости, и в аэрозольных каплях [29]. D. Scott и R. Simon провели pH-мониторинг носоглотки у 235 пациентов. Из них НФР был выявлен у 113 (48%). Картина рефлюкса наблюдалась у 62 (55%) пациентов только в положении лежа, у 4 (4%) — в вертикальном положении, у 47 (20%) — и в вертикальном положении, и в положении лежа [13].

Безусловно, для более четкого понимания возможностей клинического применения устройств для мониторинга рН ротоглотки необходимы проспективные исследования. К сожалению, в России система измерения рН в ротоглотке не зарегистрирована.

В 2017 г. было разработано устройство, предназначенное для измерения импеданса слизистой оболочки пищеводного эпителия. Это минимально инвазивное устройство, которое может быть использовано через рабочий канал эндоскопа, обеспечивает измерение импеданса в пищеводе в течение нескольких секунд и способно дифференцировать ГЭРБ, неэрозивную рефлюксную болезнь, эозинофильный эзофагит и физиологическое состояние здоровых на основе структуры импеданса в пищеводе. Результаты проспективного продольного когортного исследовании с участием 41 пациента показали, что при наличии преимущественно симптомов, ассоциированных с экстраэзофагеальным рефлюксом, измерения импедансометрии пищевода были значительно более низкими по сравнению с пациентами без признаков кислотного рефлюкса [30]. Однако данные импедансометрии еще не оценивали на слизистой оболочке гортани. Продолжают проводиться исследования с применением этой технологии для диагностики и прогнозирования ответа на лечение ЛФР [20].

Пепсин является активной формой пепсиногена, фермента пептидазы, выделяемого железистыми клетками желудка. Пепсин переваривает белки путем гидролиза пептидных связей. Выходя из желудка вместе с другим его содержимым при ГЭР, пепсин повреждает слизистые оболочки структур, с которыми он контактирует. Переваривая межклеточные соединения (щелевые соединения), пепсин ухудшает эпителиальный барьер [31]. Наличие пепсина при ЛФР определяется в глотке [32].

Хроническое раздражение носоглотки и окружающих структур пепсином может привести к воспалению тканей, гипертрофии глоточной миндалины или отиту. Физикальный осмотр может выявить: гиперемию слизистых оболочек, наличие слизи в носоглотке, назофарингит, гипертрофию глоточной миндалины, отек устья слуховых труб, признаки воспаления в среднем ухе.

H. Luo и соавт. [33] исследовали присутствие пепсиногена в гипертрофированной глоточной миндалине у здоровых добровольцев и пациентов с отитом. Экспрессия пепсиногена в эпителии, покрывающем глотку глоточной миндалины, оценивалась с помощью иммуногистохимии. Наблюдались более высокие концентрации пепсиногена в группе пациентов с экссудативным средним отитом по сравнению с контрольной группой. Кроме того, присутствие пепсина было подтверждено также в жидкости среднего уха в группе исследования. J. Lieu и соавт. [34] провели аналогичное исследование, оценив присутствие пепсина в жидкости, собранной из среднего уха при парацентезе у детей с хроническим или рецидивирующим экссудативным средним отитом.

Наличие пепсина в собранном материале было выявлено примерно у 70% пациентов. А. Tasker и соавт. также изучали наличие пепсина в жидкости, собранной из среднего уха во время парацентеза у пациентов с экссудативным средним отитом. Из 65 пациентов группы пепсин был идентифицирован в материале, собранном у 59 (91%) [35]. G. Iannella и соавт. [12] описали более высокие концентрации пепсина в слезах пациентов с ЛФР по сравнению с группой пациентов без рефлюкса. Поскольку пепсин играет решающую роль в патофизиологии ЛФР, был предложен иммуногистохимический анализ образцов тканей из носоглотки и гортани для определения его присутствия в тканях, подверженных воздействию [36]. Для идентификации пепсина в секрете глотки [37] были разработаны два метода:

1) PEP-TEST, который требует переноса центрифугированных выделений из носоглотки и ротоглотки на тест-полоски. Если в секретах присутствует пепсин, он связывается с реагентами и на тест-полоске появляются две линии [38];

2) иммуноферментный тест (ELISA pepsin), который обнаруживает пепсин в исследуемых секретах с использованием антител, конъюгированных с соответствующим ферментом [37].

При систематическом обзоре публикаций из баз данных PubMed (MEDLINE), Cochrain, EMBASE, SUM search и Web of Science, касающихся пепсина как биомаркера ЛФР, в 10 из 12 исследований у пациентов были выявлены статистически значимые различия по сравнению со здоровыми контрольной группы. Авторы обзора сделали вывод, что наличие пепсина в тканях и слюне может быть надежным маркером у пациентов с ЛФР. Чувствительность метода составила 64%, специфичность — 68% [39].

T. Hoppo и соавт. [40] применяли для идентификации ЛФР более точный биомаркер — соотношение пепсина и биомаркера травмы, гипофарингеальной клетки, Sep70 (пепсин/Sep70). По сравнению со здоровыми добровольцами уровень соотношения пепсин/Sep70 у пациентов с симптомами ЛФР был значительно ниже. Чувствительность метода составила 91%, однако специфичность его оказалась низкой. Кроме того, тест соотношения пепсин/Sep70 не предсказывал реакцию пациента на лечение ЛФР.

Информация о повреждающем влиянии пепсина и его механизме действия, в частности рецептор-опосредованном проникновении в эпителиальные клетки, позволила применить ингибиторы пепсина в лечении ЛФР. Однако требуются дальнейшие исследования для расширения знаний о функции пепсина в ЛФР, что может подтвердить или опровергнуть использование ингибиторов пепсина [41].

Была опубликована работа о применении измерения концентрации пепсина в слюне для контроля эффективности хирургического лечения ЛФР [42]. Тем не менее на сегодняшний день метод определения пепсина в слюне имеет умеренное значение в диагностике ЛФР, так как остаются нерешенными вопросы относительно оптимального времени, лучшего места определения и пороговых значений для тестирования пепсина. Таким образом, для выявления оптимальной технологии использования пепсина в диагностическом процессе ЛФР также необходимы дальнейшие исследования [32].

Итак, учитывая наличие в желудочном содержимом пепсина, логично предположить, что воспаление в гортани, ротоглотке, носоглотке и полости носа может быть результатом ГЭР даже при щелочных значениях рН [44].

НФР и ЛФР, как и другие внепищеводные проявления рефлюкса, первоначально лечатся сочетанием правильной диеты и модификаций поведения. Роль фармацевтических препаратов пока противоречива [45]. Хотя некоторые пациенты отвечают на консервативные поведенческие и медикаментозные средства, большинство из них требуют более агрессивного и продолжительного лечения (от 2 до 6 мес) для достижения регрессии симптомов. Хирургическое вмешательство, такое как лапароскопическая фундопликация, полезно в отдельных случаях, при неэффективности консервативного лечения у пациентов с недостаточностью нижнего пищеводного сфинктера.

В российских национальных рекомендациях по диагностике и лечению хронического ларингита упоминается ГЭРБ как одна из его причин и рекомендуется консультация гастроэнтеролога [46]. Однако направление к гастроэнтерологу не всегда приносит желаемый результат из-за отсутствия изжоги и отрыжки как классических жалоб ГЭРБ, а также отсутствия видимых при эозфагогастродуоденоскопии изменений слизистой оболочки пищевода. Необходимы дальнейшие исследования по разработке алгоритмов диагностики и лечения НФР и ЛФР.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — И.А., С.К.

Сбор и обработка материала — И.А.

Статистическая обработка — И.А.

Написание текста — И.А.

Редактирование — С.К., И.Ш.

Сведения об авторах

Анготоева И.Б. — https://orcid.org/0000-0002-6247-619X

Косяков С.Я. — https://orcid.org/0000-0003-1016-3478

Шевхужева И.Б. — https://orcid.org/0000-0001-7008-3735

Автор, ответственный за переписку: Шевхужева И.Б. — e-mail: innbors@yandex.ru