Скелетные травмы, сочетающиеся с различными по степени выраженности поражениями головного мозга (сотрясение, ушибы и т.д.), сопровождаются развитием травматической болезни [1]. Основными звеньями патогенеза этого состояния являются системное и локальное воспаления [2]. Применение в комплексном лечении препаратов, направленных на купирование системного воспалительного процесса, способствует быстрой реабилитации пациентов с сочетанной черепно-мозговой травмой.

В то же время без должного внимания остается развитие локального воспалительного процесса в полости носа.

Известно, что травмы носа могут быть причиной формирования хронических ринитов (вазомоторных и аллергических) [3], особенно у пациентов с конституциональной предрасположенностью к данному заболеванию. С этих позиций закрытые переломы костей носа, сочетающиеся с черепно-мозговой травмой (сотрясением головного мозга), будут выступать триггерами хронических ринитов. Исходя из этого целью настоящего исследования стало изучение особенностей формирования клинических симптомов хронического ринита у пациентов, перенесших сочетанные травмы носа и головного мозга, и влияния на этот процесс топической иммуномодулирующей терапии рекомбинантным интерлейкином-1&Bgr; (IL-1&Bgr;) в острый период травмы.

Для выполнения поставленной задачи были обследованы 156 пациентов с закрытым переломом костей носа и сотрясением головного мозга в остром периоде и через 6 мес после травмы. Учитывалось наличие или отсутствие в анамнезе следующих симптомов: носовых кровотечений, затруднений носового дыхания, хронической ринореи.

Сразу после осмотра проводили осторожное промывание полости носа физиологическим раствором (5 мл), смыв собирался в лоток и далее шприцем переносился в пластиковую пробирку объемом 5 мл с завинчивающейся крышкой. В дальнейшем методом иммуноферментного анализа по прилагаемым к коммерческим наборам (ООО "Цитокин", Санкт-Петербург) инструкциям исследовали в назальных смывах пациентов обеих групп (основной и сравнения) концентрацию IL-1&Bgr;, рецепторного антагониста интерлейкина-1 (IL-1Ra), IL-4, фактора некроза опухоли α (TNF-α) и интерферона-α (INF-α). С учетом возможности различного разведения назального смыва в каждой пробе проводили исследование общего белка колориметрическим методом с использованием красителя пирогаллолового красного. Концентрация общего белка в каждой пробе была равна 0,5 г/л (величина была постоянная). Исходя из того что соответствующий коэффициент пересчета концентрации цитокинов на 1 г белка был также постоянным, в дальнейшем концентрацию цитокинов, полученную методом иммуноферментного анализа (ИФА), учитывали в пг/мл.

Повторное исследование цитокинов у пациентов всех групп проводили через 10 дней после репозиции носа в момент снятия фиксирующей гипсовой повязки с него.

Для оценки степени обсемененности условно-патогенной микрофлорой назального биотопа у всех обследованных проводился посев на питательные среды отделяемого из носа с последующей идентификацией выделенной чистой культуры микроорганизмов. Учитывалось количественное содержание микроорганизмов, рассчитанное в колониеобразующих единицах на тампон (КОЕ/тампон), по методу, изложенному в приказе Минздрава России №535 от 22.04.85 (доступно по: http://www.libussr.ru/doc_ussr/usr_12667.htm). Количественное содержание микроорганизмов у индивидуума для оценки степени инфицирования отражали в среднем логарифмическом титре (МУК 4.2.2410-08, Москва, 2008).

Всем пациентам репозиция костей носа выполнялась под местной инфильтрационной анестезией 2% раствором лидокаина (по 2 мл) и аппликационной анестезией слизистой оболочки носа 10% раствором этого же препарата. В положении лежа пациентам проводилась пальцевая репозиция, затем костные отломки устанавливались в правильное положение носовым элеватором и фиксировались стерильной носовой турундой (длиной 15 см) и гипсовой повязкой. В качестве превентивной терапии использовали медицинское изделие Колегель, представленное стерильным гелем с рекомбинантным IL-1&Bgr;. Гель наносили тонким слоем на стерильную носовую турунду для 88 пациентов основной группы (Колегель(⁺)), а носовая турунда без Колегеля была у

68 пациентов группы сравнения (Колегель(^-)). Рандомизацию по дополнительному применению Колегеля проводили по четному и нечетному дням недели. В четный день препарат назначался, в нечетный - нет.

Через 6 мес все пациенты были вновь осмотрены оториноларингологом и проведен анализ клинических симптомов хронического ринита. Для каждого из симптомов была принята балльная система оценки, учитывался также их тип - интермиттирующий ("эпизодический" - при проявлениях симптома ринита менее 4 дней в неделю или менее 4 нед в году) и персистирующий ("частое наличие симптомов" - проявление симптомов заболевания более 4 дней в неделю или более 4 нед в году).

Затруднение носового дыхания оценивали в баллах: 0 означал отсутствие симптомов затруднения носового дыхания, 1 балл - дневное затруднение носового дыхания, 2 балла - ночное затруднение носового дыхания, 3 балла - стойкое дневное и ночное затруднение носового дыхания.

Степень выраженности ринореи также обозначалась в баллах: отсутствие ринореи - 0, ее наличие - 1 балл.

Для оценки носовых кровотечений пользовались трехбалльной шкалой: 0 - отсутствие кровотечений, 1 балл - носовые кровотечения 1-2 раза за

6 мес, 2 балла - носовые кровотечения более 2 раз за 6 мес.

Проведено сравнение динамики клинических симптомов хронического ринита у пациентов с применением и без применения препарата Колегель.

В этих же группах проанализирована динамика содержания цитокинов в назальном секрете (до и после репозиции) и степени обсемененности условно-патогенной микрофлорой назального биотопа.

Распределение показателей было нормальным, поэтому использовали параметрические статистические методы (критерий Стьюдента). Также проводили корреляционный анализ между уровнями цитокинов назального секрета и степенью выраженности симптомов хронического ринита в группах пациентов, получавших и не получавших Колегель. Достоверными различия показателей считались при ошибке менее 5%. [4].

Дизайн исследования одобрен этическим комитетом ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России. Все пациенты подписывали информированное согласие на обследование.

Проведенное исследование показало, что в анамнезе пациентов, перенесших острую сочетанную травму носа (СТН) (закрытый перелом костей носа и сотрясение головного мозга), имеют место клинические симптомы хронического ринита: затруднение носового дыхания и ринорея по интермиттирующему или персистирующему типу, носовые кровотечения и синехии полости носа. Из данных табл. 1

После проведенного лечения отмечено изменение выраженности клинических признаков хронического ринита. У пациентов, получавших Колегель, проявление эпизодических (интермиттирующих) приступов затруднения носового дыхания уменьшилось, и по этому показателю были получены значимые различия после лечения - 0,06 (0,02-0,11); p=0,04 (до лечения было 0,22 с разбросом 0,14-0,29). Напротив, в группе пациентов, не получавших препарат Колегель, динамика этого показателя была положительной после лечения - 1,57 (1,37-1,77); p=0,02 (до лечения - 0,20 с разбросом 0,13-0,27). Кроме того, по этому клиническому симптому хронического ринита после лечения между обеими группами получено достоверно значимое различие: в группе Колегель(⁺) - 0,06 (0,02-0,11), Колегель(^-) - 1,57 (1,37-1,77); p=0,03.

Представленные данные указывают на факт того, что острая СТН может быть не только триггером формирования пролонгированного локального воспалительного процесса, но и инициировать развитие хронического ринита.

Известно, что в этиологии хронического ринита лежат как аллергические, так и вазомоторные факторы [5]. К последним относят нарушения вегетативного обеспечения констрикции и дилатации сосудов и капилляров слизистой оболочки полости носа. При черепно-мозговой травме эти нарушения могут усиливаться и в дальнейшем способствовать развитию сосудистой патологии в слизистой оболочке полости носа.

После СТН также могут усиливаться проявления аллергического ринита. Известно, что аллергический процесс развивается не только по атопическому, но и по иммунокомплексному типу и через антителозависимую цитотоксичность [6]. Эти виды аллергических реакций связаны с нелимитированной выработкой антител к инфекционным антигенам и развитием воспаления через активацию системы комплемента или цитотоксических лимфоцитов. Одним из конституциональных нарушений при развитии этой патологии может быть повышенная выработка IL-4 при индукции иммунного ответа инфекционными антигенами.

Для оценки возможных иммунных механизмов, предрасполагающих к развитию хронического ринита с аллергическим компонентом, проведены исследования корреляций между клиническими, иммунологическими и бактериологическими показателями у пациентов с СТН до начала лечения

(в табл. 2

Выявлена прямая положительная корреляция между уровнем обсемененности слизистых полости носа Streptococcus mitis и встречаемостью синехий в полости носа. Это можно отнести и к уровню обсемененности слизистой оболочки полости носа Klebsiella oxytoca. Формирование синехий в полости носа отражает выраженность пролиферативного компонента воспалительного процесса. Полученная прямая положительная корреляция между уровнем обсемененности слизистых полости носа Streptococcus mitis и концентрацией в назальном смыве IL-1&Bgr; доказывает связь между степенью выраженности воспаления (IL-1&Bgr; - провоспалительный цитокин) и активацией резидуальной услов­­но-патогенной микрофлоры назального биотопа (в частности, Streptococcus mitis).

Выявленная отрицательная прямая корреляция между уровнем обсемененности слизистой оболочки полости носа Staphylococcus aureus и концентрацией в назальном смыве INF-α указывает на значимость факторов мукозального врожденного гуморального иммунитета в ограничении персистенции резидуальной условно-патогенной микрофлоры (в частности, Staphylococcus aureus).

Представленные данные подтверждают, что локальные аллергические реакции в полости носа, ассоциированные с повышением IL-4, могут клинически проявляться в виде персистирующей ринореи, а воспалительный процесс, связанный с повышением IL-1&Bgr;, может усиливаться резидуальной микрофлорой, в частности Streptococcus mitis и Klebsiella oxytoca, и сопровождаться формированием синехий в полости носа [9]. Сочетанные травмы носа могут усиливать выявленные потенциальные иммунопатологические процессы. С этих позиций раннее применение топической иммуномодулирующей терапии дает возможность прервать потенциальные иммунопатологические связи, приводящие к формированию посттравматического хронического ринита. Для этого провели сравнение выявленных ключевых клинических, бактериологических и иммунологических маркеров патогенеза посттравматического хронического ринита.

Как видно на рис. 1

6 мес после травмы уровень данного цитокина увеличился - 41,21±3,24 пг/мл, p<0,05 (до лечения - 22,42±2,35 пг/мл). В группе сравнения Колегель(^-) уровень данного цитокина через 6 мес после травмы не изменился (до лечения - 21,13±2,21 пг/мл, после лечения - 21,91±1,96 пг/мл, p>0,05). Уровень IL-4 за шестимесячный период от острого момента травмы, напротив, уменьшился в основной группе (до лечения - 57,72±4,11 пг/мл, после лечения - 33,52±3,78 пг/мл, p<0,05) (получавших Колегель)

и остался на прежнем уровне в группе сравнения

(Колегель(^-)) (до лечения - 56,62±3,89 пг/мл, после лечения - 56,14±3,12 пг/мл, p>0,05).

Эти данные свидетельствуют о значимости топической иммуномодуляции в остром периоде сочетанной травмы носа. Под воздействием рекомбинантного IL-1 уровень воспалительного процесса усиливается за счет вовлечения в процесс клеточного иммунитета. Это способствует продуктивности клеточных защитных реакций, направленных против резидуальной микрофлоры. Одновременно уровень гуморальных иммунных реакций, в том числе и аллергических, значительно уменьшается. Известно, что доминирование клеточного иммунитета над гуморальным при их индукции аутосомной микрофлорой всегда эффективно в отношении ограничения колонизационной активности микрофлоры биотопа [10].

Проведенный анализ изменения микробной колонизации слизистых носа условно-патогенной микрофлорой у пациентов, получавших и не получавших медицинское изделие Колегель в острый период травмы, показал значимое уменьшение концентрации Streptococcus mitis на слизистой оболочке носа у пациентов группы Колегель(⁺) через 6 мес после травмы по отношению к исходному дооперационному уровню (до лечения" - 0,47±0,11 ср. лог. титр, после лечения - 0,04±0,01 ср. лог. титр, p<0,05) (рис. 2

Таким образом, активация клеточного мукозального звена иммунитета у пациентов в остром периоде сочетанной травмы носа и головного мозга способствует увеличению концентрации провоспалительного цитокина (IL-1) и снижению - проаллергического медиатора (IL-4), что ограничивает колонизационную способность Streptococcus mitis. Известно, что ряд микроорганизмов, в частности из рода Streptococcus spp., являются продуцентами гистамина [11], поэтому подавление колонизации ими слизистой оболочки носа после травы является эффективным способом профилактики посттравматического хронического ринита.

Проведенное исследование показало, что закрытый перелом костей носа необходимо рассматривать как триггер хронического посттравматического ринита. Основные клинические симптомы постравматического ринита проявляются интермиттирующим затруднением носового дыхания. Для предотвращения формирования хронического посттравматического ринита в остром периоде травмы целесообразно использовать одновременно с репозицией костей носа IL-1&Bgr;.

Конфликт интересов отсутствует.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: В.П., А.Ш.

Сбор и обработка материала: А.Т.

Статистическая обработка: А.Т.

Написание текста: Е.Ш., А.Ш.

Редактирование: В.П.