Введение

Развитие синтетической биологии и генной инженерии позволяет внедрять современные технологии редактирования генома в различные области исследований науки о жизни. Технологии редактирования генома человека, основной целью которых являются профилактика и лечение генетических заболеваний, повышение устойчивости человеческого организма к известным и новым заболеваниям путем исправления мутации генов и воздействия на ДНК человека, применяются в профильных ведущих центрах мира. Учеными отмечаются прогресс и перспективы в исследованиях и применении технологии CRISPR/Cas9 в таких областях, как определение функций генов, создание моделей заболеваний, генная/иммунная терапия [1—3]. Среди сильных сторон технологий редактирования генома учеными называются модифицированные варианты Cas, обладающие такими возможностями, как базовое и прайм-редактирование, вставка и регуляция генов, предоставление научному сообществу целого ряда инструментов применения инновационных технологий в фундаментальной биологии и терапии [4]. Вместе с тем следует констатировать, что, как и любые экспериментальные исследования, технологии редактирования генома сопряжены с определенными рисками, проявление которых может быть отсрочено на несколько лет или даже поколений. В профильных источниках высказываются опасения относительно того, что «преднамеренное злоупотребление технологией CRISPR может обернуться катастрофой для общества и окружающей среды, а двойное назначение этой технологии может представлять даже угрозу для биобезопасности и биозащиты» [5]. До использования в научных и медицинских целях с целью обеспечения безопасности, надежности, а также для прогнозирования возможных негативных последствий применения любые новые научные разработки и технологии данного направления должны пройти этапы апробации, отработки методики минимизации негативных последствий и поиска возможностей их преодоления.

Цель исследования — изучить специфику правового регулирования в сфере биомедицинского применения технологий редактирования генома человека на международном и национальном уровнях, определить недостаточность или избыточность этого процесса, представить предложения по повышению его эффективности для минимизации или исключения рисков и негативных последствий.

Материалы и методы

Материалом послужили научные исследования российских и зарубежных ученых в сфере правового регулирования применения телемедицинских и биомедицинских технологий редактирования генома, защиты прав человека, а также правовые акты, регламентирующие отношения при применении этих технологий в медицинских целях на международном уровне и на примере двух стран — Китайской Народной Республики (КНР) и Российской Федерации (РФ). Для достижения цели использованы общепринятые научные методы анализа и синтеза. Анализ позволил оценить общую проблематику правового регулирования применения технологий редактирования генома человека. Метод синтеза применен для общего понимания и стратегически направленного решения вопросов правового регулирования в данной области. Использование сравнительно-правового метода на основе опыта правового регулирования в КНР и РФ позволило выявить нерешенные проблемы применительно к российской национальной правовой системе. Аксиологический метод использован для обоснования необходимости учета конституционных ценностей с позиции антропоцентризма.

Результаты

Международные стандарты правового регулирования применения генетических технологий в отношении человека

Базовые принципы разработки и применения генетических технологий в отношении человека, принимаемые различными международными организациями (ООН, ЮНЕСКО, ВОЗ, Всемирная медицинская ассоциация, Международный совет медицинских научных обществ и др.), содержатся в ряде базовых документов. К ним относятся: Всеобщая декларация прав человека [6], Международная конвенция ООН о ликвидации всех форм расовой дискриминации [7], Международный пакт об экономических, социальных и культурных правах [8], Конвенция ООН о ликвидации всех форм дискриминации в отношении женщин [9], Декларация о правах инвалидов [10], Конвенция о биологическом разнообразии [11], Всеобщая декларация о геноме человека и правах человека [12], Международная декларация о генетических данных человека [13] и др. Следует отметить, что РФ не участвует в большей части международных документов в сфере биомедицины.

Определенный интерес представляют рекомендации Консультативного комитета экспертов ВОЗ по управлению и редактированию генома человека, опубликованные в 2021 г. В них описаны перспективы внедрения технологий редактирования генома человека в мировом масштабе как одного из инструментов общественного здравоохранения. Особое внимание уделено безопасности, эффективности и этическим принципам [14]. По существу в документе содержится указание на недопустимость таких исследований в странах, где отсутствует надлежащее национальное регулирование данной сферы.

В настоящее время выделены четыре базовых вектора развития международно-правовой политики в сфере проведения биомедицинских и геномных исследований [15]. Первый вектор — проведение научных исследований в области биомедицинских и геномных технологий на основе признания приоритета ценности человека; второй — консолидация государств в отношении создания международного реестра, включающего информацию о научных исследованиях и клиническом применении в данной сфере; третий — разработка и создание единой международно-правовой концепции для активного формирования соответствующего национального законодательства; четвертый — создание унифицированных международных стандартов с целью последующего интегрирования в национальные правовые системы с учетом совершенствования качества этической экспертизы применения геномных и биомедицинских исследований в отношении человека. Существующая в настоящее время международная конкуренция в разработке и применении таких технологий свидетельствует о необходимости достижения конструктивного диалога о выработке единых подходов к правовому регулированию пределов биомедицинского вмешательства в геном человека [16, 17]. Следует согласиться с В.В. Лапаевой в том, что на современном этапе «намечается формирование пространства весьма непростого взаимодействия правовой системы той или иной страны с системой биоэтических комитетов разных уровней — от локальных комитетов по биоэтике до международных структур, отвечающих за формирование регуляторной стратегии в области редактирования наследуемого генома человека» [18]. В связи с этим может возникнуть неопределенность относительно того, кем, каким образом и исходя из каких критериев будет происходить отбор приоритетных биотехнологий, отвечающих безопасности человека и человечества в целом. В российском секторе правовое регулирование данной сферы находится на стадии становления. Поэтому большое значение имеет выстраивание приоритетов применения биомедицинских технологий в отношении человека с учетом, прежде всего, национальных интересов, защиты личных прав граждан, недопущения любых форм дискриминации по признаку генетических характеристик индивида. Обращается внимание на необходимость повышения информированности граждан об имеющихся возможностях генной инженерии, обеспечения доступности применения технологий генетического редактирования в медицинских целях.

Правовое регулирование применения технологий генной инженерии в Российской Федерации и Китайской Народной Республике

Российское законодательство в сфере генной инженерии находится на стадии формирования. Применение технологий генной инженерии регулируется рядом нормативных правовых актов. В 2022 г., руководствуясь пониманием того, что данный вид правоотношений относится к сфере регулирования законодательства об охране здоровья граждан, в Федеральный закон от 05.07.1996 №86-ФЗ «О государственном регулировании в области генно-инженерной деятельности» внесены соответствующие изменения. Они направлены на изъятие из указанного закона положений об отношениях в области осуществления генно-инженерной деятельности и применения ее методов к человеку, тканям и клеткам, входящим в состав его организма [19]. Ранее в статье 2 Федерального закона №86-ФЗ определение генной терапии (генотерапии) было представлено как «совокупность генно-инженерных (биотехнологических) и медицинских методов, направленных на внесение изменений в генетический аппарат соматических клеток человека в целях лечения заболеваний». Данная норма утратила силу в связи с принятием Федерального закона от 29.12.2022 № 643-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон «О государственном регулировании в области генно-инженерной деятельности» [20]. Вместе с тем базовый Федеральный закон от 21.11.2011 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан Российской Федерации» [21] не содержит положений, регламентирующих применение технологий генной инженерии, в том числе редактирование генома, отвечающих современному уровню развития указанных технологий.

Федеральный закон от 03.12.2008 №242-ФЗ «О государственной геномной регистрации в Российской Федерации» [22] создает правовую основу для геномной регистрации, предполагающую сбор, хранение и использование геномной информации человека (его биологического материала и содержащейся в нем индивидуальной информации о строении ДНК) в целях идентификации личности. Геномная регистрация может проводиться в добровольном порядке на платной основе для неопределенного круга лиц, а также в обязательном порядке для отдельных категорий лиц: отбывающих наказание за совершение тяжких или особо тяжких преступлений, преступлений против половой неприкосновенности и половой свободы личности, а также неустановленных лиц, биологический материал которых изъят с мест происшествий.

Задачи развития геномных исследований и технологий определены в отдельных программно-целевых документах. Так, Федеральная научно-техническая программа развития генетических технологий до 2027 г. предполагает комплексное решение задач ускоренного развития генетических технологий, в том числе технологий генетического редактирования, и создание научно-технологических основ для медицины, включая переход к персонализированной медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения [23]. Исходя из задач, предусмотренных Стратегией научно-технологического развития Российской Федерации, в числе направлений Программы ее реализации важным представляется развитие генетических технологий для медицины, в том числе редактирования генома, направленных на повышение качества жизни человека и эффективное снижение потерь от заболеваний [24].

В КНР сформировалась эффективная система правового регулирования биомедицинских исследований, которая нашла отражение в национальном законодательстве. Согласно мнению китайских ученых, современное конституционно-правовое регулирование функционирует в рамках антропоцентрической модели, определяемой китайской правовой доктриной как «человеко-ориентированная модель» [25], которая предполагает приоритетность охраны здоровья населения и его безопасности при одновременном обеспечении устойчивого технологического развития [26].

Конституция КНР 1982 г. содержит системные положения о национальной безопасности, в которых биологическая безопасность и защита от биологических угроз определены в качестве структурных элементов концепции всеобъемлющей национальной безопасности (статья 21) [27]. Конституционная институционализация биобезопасности КНР как элемента национальной безопасности формирует императивную правовую основу для системного законодательного регулирования исследований в области редактирования генома человека, установления запретов и ограничений на манипуляции, представляющие угрозу безопасности личности, общества и государства, а также для создания механизмов контроля соблюдения этико-правовых норм в биомедицинских исследованиях.

В 90-х годах XX века китайские государственные органы приняли нормативно-правовую базу регулирования биомедицинских фундаментальных, доклинических и клинических, в том числе потенциальных исследований по генетическим модификациям, включая законы, постановления, этические стандарты и процедуры, связанные с гаметами, эмбрионами и половыми клетками человека [28]. Период с 2001 по 2018 г. стал ключевым этапом в развитии законодательства КНР по редактированию генома человека. В течение этого времени китайское право активно реагировало на быстрое развитие биотехнологий, пытаясь найти баланс между научным прогрессом, этическими и правовыми ограничениями. Период с 2018 по 2025 г. ознаменовался резким ужесточением правового регулирования редактирования генома человека, что было вызвано как быстрым развитием технологий (CRISPR-Cas9), так и делом Хэ Цзянькуя [29]. До этого периода КНР была мировым лидером в области редактирования генома как человека, так и приматов. В 2018 г. произошел скандальный инцидент с Хэ Цзянькуем, который для предотвращения передачи ВИЧ от инфицированного отца его детям модифицировал ген CCR5. В 2019 г. Хе Цзянькуй признан виновным в незаконной медицинской практике и приговорен к 3 годам лишения свободы. Министерство науки и технологий и Национальный комитет по здравоохранению КНР сделали официальное заявление, что Хэ Цзянькуй серьезно нарушил законодательство и этические нормы, так как генетическая модификация человеческого эмбриона в репродуктивных целях в КНР была категорически запрещена [30]. После этого случая китайские законодатели оперативно пересмотрели соответствующие нормативно-правовые акты и внедрили новые. В частности, введен запрет на имплантацию генетически модифицированных человеческих эмбрионов в организм как человека, так и животных. Кроме того, после данного инцидента нарушения, связанные с редактированием генома человека, которые ранее регулировались преимущественно подзаконными административными актами, были включены в законодательные акты более высокого уровня [31]. Следует отметить, что, согласно позиции ряда китайских исследователей, генетические модификации, затрагивающие соматические клетки человека или приматов, вызывают меньше этических возражений по сравнению с вмешательствами, включающими наследственное редактирование, в зародышевую область: половые клетки или геном [32—34]. В настоящее время редактирование генов соматических клеток человека широко используется в фундаментальных, доклинических и клинических испытаниях для терапии злокачественных новообразований, заболеваний крови, эндокринной и иммунной систем.

В КНР редактирование генома человека регулируется четырьмя основными группами нормативных актов.

Первая группа направлена на обеспечение биобезопасности, и среди наиважнейших актов необходимо выделить принятый в 2020 г. Закон о биобезопасности КНР (вступил в силу 15 апреля 2021 г.), который представляет собой основу современной нормативной правовой базы КНР в области биомедицинских исследований. Этот основополагающий закон определяет биобезопасность как «состояние, при котором государство эффективно предотвращает опасность и реагирует на угрозы со стороны биологических и других связанных с ними факторов. Биотехнологии могут развиваться стабильно и здоровым образом, жизнь и здоровье людей, а также экосистема относительно свободны от опасностей и угроз, а биологическая сфера способна поддерживать национальную безопасность и устойчивое развитие» (статья 2) [35]. Положение статьи 3 создает правовую основу для исследований в области редактирования генома человека как вопроса национальной безопасности, требующего всестороннего государственного надзора. В главе VI Закона «Генетические ресурсы человека и безопасность биологических ресурсов» подчеркивается необходимость соблюдения государственного суверенитета, биобезопасности и этического управления, ограничения доступа иностранцев, при поощрении контролируемого международного сотрудничества. Закон предусматривает строгие процедуры авторизации ресурсов, особенно для таких чувствительных видов деятельности, как трансграничные переводы или исследования с участием иностранных организаций. В совокупности положения Закона отражают позиции стратегии КНР по использованию генетических и биологических ресурсов как стратегических активов, находящихся под централизованным управлением [36].

Вторая группа нормативных правовых актов регулирует область генетических ресурсов человека, вспомогательных репродуктивных технологий и исследований эмбриональных стволовых клеток человека. В 2016 г. Министерство науки и технологий представило Государственному совету КНР проект «Положения об управлении генетическими ресурсами человека», который устанавливал правовые нормы, регулирующие порядок использования генетических ресурсов человека как национальными организациями и частными лицами, так и иностранными, и только в 2019 г. обнародовало это Положение [37]. Данный Проект направлен на предотвращение потенциальных угроз национальной безопасности, общественному здоровью, а также связанных с неконтролируемым обращением с биологическими материалами. В документе четко прописаны меры административной ответственности за несоблюдение установленных требований, что подчеркивает его регуляторную значимость в рамках обеспечения биобезопасности и соблюдения этико-правовых стандартов в области генетических исследований. В 2023 г. приняты «Правила реализации “Правил о генетических ресурсах человека”», содержащие дополнительные разъяснения, которые способствовали снижению степени регламентации и упрощению процедур, связанных с проведением исследований в области генетических ресурсов человека [38].

Третья группа правовых норм направлена на регулирование проведения этической экспертизы биомедицинских исследований и клинических испытаний, которые КНР активно продвигает на протяжении последних двух десятилетий. Во-первых, по мере того как КНР продолжает инвестировать в биомедицинские технологии, создание и совершенствование систем этической экспертизы становится для страны все более важным. Во-вторых, развитие медицины в соответствии с международными стандартами способствовало стандартизации медицинской этической экспертизы. В 2007 г. издано «Уведомление об этической экспертизе биомедицинских исследований с участием людей» [39], а в 2016 г. — «Меры по этической экспертизе биомедицинских исследований с участием людей» [40]. Такие меры направлены на дополнение и уточнение ранее принятых правовых документов с целью обеспечения комплексного регулирования исследований в высокочувствительных областях, таких как редактирование генома зародышевых клеток человека. Подчеркивается, что в данном документе не только установлены требования в области биобезопасности, но и детализированы этические стандарты, которым должны соответствовать подобные исследования, конкретизирована сфера их применения. Изложены ключевые принципы и полномочия этических комитетов, а также введены обязанности для всех медицинских и здравоохранительных учреждений по формированию комитетов, ответственных за оценку рисков, обеспечение конфиденциальности данных и соблюдение этических норм в научной деятельности [41].

В феврале 2023 г. четыре государственных органа КНР (Национальная комиссия по здравоохранению, Министерство образования, Министерство науки и технологий и Государственное управление традиционной китайской медицины) опубликовали пересмотренную версию «Мер по этической экспертизе исследований в области биологических наук и медицины с участием людей». Однако старые правила, представленные в документе, изданном в 2016 г., не были отменены и применяются параллельно с новыми правилами [42]. Изменение наименования документа с «биомедицинские науки» на «науки о жизни и медицине» демонстрирует, что обновленная версия подхода к этической экспертизе расширила область ее охвата и усовершенствовала методологию проведения, что позволило выйти за рамки исключительно медицинских исследований [43]. Ключевым аспектом документа является модификация нормативных положений, регулирующих деятельность комитета по этической экспертизе и процедуру этического контроля, которые не только усиливают функциональные полномочия комитета по этической экспертизе, но и включают более детализированные требования к содержанию экспертной оценки. Помимо этого, новые правила воплощают конфуцианский принцип «ориентированности на человека», а разработка и совершенствование регламента информированного согласия подчеркивают приверженность соблюдению прав личности [44].

Министерство науки и технологий, Министерство промышленности и информационных технологий, Министерство сельского хозяйства и сельских дел, Министерство образования, Национальная комиссия по здравоохранению, Китайская академия наук, Китайская академия социальных наук, Китайская инженерная академия, Китайская ассоциация науки и технологий, Комиссия по науке и технологиям Центральной военной комиссии 7 сентября 2023 г. опубликовали «Пробные меры по этической экспертизе в области науки и технологий» (вступили в силу 1 декабря 2023 г.), которые предписывают проведение этической экспертизы для определенных видов исследований [45]. Согласно данному документу, китайские высшие учебные заведения обязаны проводить этическую экспертизу при осуществлении определенных научно-технических мероприятий, в том числе с участием людей, животных, а также мероприятий, связанных с данными и алгоритмами (например, с технологиями искусственного интеллекта).

В 2023 г. Национальное управление по медицинским продуктам выпустило «Меры по надзору и инспектированию учреждений, проводящих клинические испытания лекарственных средств (для пробного внедрения)», регламентирующие порядок осуществления инспекционных проверок и обработки данных органами, ответственными за регулирование обращения лекарственных средств, в отношении организаций, занимающихся проведением клинических исследований препаратов («испытательные учреждения») [46].

Министерство науки и технологий 8 июля 2024 г. обнародовало новые «Этические руководящие принципы редактирования генома человека», в которых изложены общие и специальные требования к исследованиям в этой области [47]. В документе содержится запрет на использование отредактированных геномно-половых клеток, оплодотворенных яйцеклеток или человеческих эмбрионов в целях наступления беременности или воспроизводства. В отношении клинических исследований, связанных с редактированием генома соматических клеток, которые не относятся к гаметам (сперматозоидам и яйцеклеткам), указано, что такие исследования допустимы исключительно для целей профилактики или терапии заболеваний и могут осуществляться только после получения достаточных доказательств безопасности и эффективности в ходе испытаний на животных или доклинических экспериментов in vitro. При проведении редактирования генома эмбрионов человека или соматических клеток плода требуется тщательная оценка риска возможных наследственных модификаций. Установлены специальные нормативы, регулирующие работу с остаточными биологическими материалами, а также применение методов редактирования генома соматических клеток на различных стадиях научной работы, включая фундаментальные исследования, доклинические испытания и клинические исследования.

Четвертая группа включает иные нормативные правовые акты в области здравоохранения, науки и техники, например Закон КНР о лекарственных средствах, Закон КНР о прогрессе науки и техники, Закон КНР об основном медицинском обслуживании и охране здоровья и о пропаганде здорового образа жизни, Положение о Национальном фонде естественных наук Китая, Гражданский кодекс КНР, Уголовный кодекс КНР [48—53]. В целом регуляторная политика КНР оказывает значительное влияние на глобальные процессы управления геномными исследованиями. Будучи одним из мировых лидеров по объемам финансирования научных исследований в области редактирования генома, КНР активно участвует в формировании международных исследовательских приоритетов и стандартов в этой области [54].

Следует отметить, что в положениях Конституции Российской Федерации и законах о защите прав человека особое внимание уделяется: важности и необходимости поиска баланса между быстрым внедрением телемедицинских технологий и недопущением безосновательного ограничения личных прав человека, обеспечению и защите прав граждан, участвующих в исследованиях по генотерапии, соблюдению требований конфиденциальности и защиты информации о генетических вторжениях, законодательному определению статуса геномной и генетической информации, закреплению компенсационных механизмов при негативных или нежелательных результатах использования генетических технологий, принятию этических норм в данной сфере [55—60]. В связи с этим необходимо, чтобы исследования в области генного редактирования основывались на принятии этико-правовых аспектов клинической практики и адекватных механизмах их нормативной регуляции. Следует принять позицию специалистов в том, что с учетом активизации межгосударственного взаимодействия в области генной инженерии невозможно ограничиться территорией одного государства. По мнению специалистов, для принятия международных стандартов в сфере разработки и применения технологий редактирования генома с последующей их интеграцией в национальные правовые системы и постепенным формированием соответствующего внутригосударственного нормативного правового регулирования потребуется взаимодействие отдельных стран, имеющих опыт в данной сфере, а также объединение усилий мирового научного сообщества [61]. Данный подход представлен в части 4 статьи 15 Конституции Российской Федерации, устанавливающей, что общепризнанные принципы и нормы международного права являются составной частью правовой системы РФ [62]. Государственное правовое регулирование сталкивается с такими проблемами, как функциональная неопределенность и неоднозначность законодательных положений. Четвертая технологическая революция, движимая достижениями в области искусственного интеллекта, микрочипов, технологий редактирования генов, сетевых систем и блокчейна, создает целый ряд новых правовых и этических рисков. В связи с этим появляется необходимость этико-правовой оценки применения новых биомедицинских технологий в целях выработки оптимальных инструментов их правового регулирования. Создание Этико-правового комитета (ЭПК) на уровне Правительства Российской Федерации позволило бы оперативно решать многие этические и правовые вопросы в этой области. Кроме того, необходима структуризация уровней правового регулирования по иерархии действующих норм в области технологий редактирования генома человека.

Заключение

В последние годы все чаще стали появляться научные публикации, посвященные правовому регулированию разработки и применения различных технологий редактирования генома человека [63]. В ранее опубликованной статье учеными высказывались опасения относительно возможности манипулирования данными, полученными в результате генной диагностики человека, тестирования, что может послужить причиной социальной дискриминации, например установление предрасположенности человека к определенному виду заболеваний обусловит отказ в приеме на работу или при заключении брака [15]. Если в настоящее время вмешательство в соматические клетки человека не вызывает серьезных этических возражений ввиду отсутствия наследования геномных изменений будущими поколениями, то генетическая трансформация эмбрионов может быть сопряжена с опасением «двойного» использования технологии — в целях лечения и «улучшения человека» [64].

Конституционно-правовая база КНР в сфере регулирования геномного редактирования человека формирует одну из наиболее детализированных и динамично эволюционирующих систем правового контроля в данной области. Нормативная система, базирующаяся на фундаментальных конституционных принципах, акцентирующих приоритет охраны общественного здоровья и обеспечения государственной безопасности, интегрирует инструменты гражданско-правового, уголовно-правового и административно-правового регулирования, формируя тем самым многоуровневую архитектуру правового мониторинга и регуляторного воздействия. Доминирование в данной системе принципа профилактики, всесторонней оценки потенциальных рисков и проведение этического аудита свидетельствует о систематизации исторического опыта, связанного с предшествующими нарушениями в данной сфере, и подтверждает стратегическую ориентацию КНР на обеспечение ответственного развития технологий геномного редактирования в антропогенном контексте.

Для российского сектора правового регулирования биомедицинских технологий большое значение имеет выстраивание приоритетов в данной сфере, исходящее, прежде всего, из национальных интересов РФ, защиты личных прав граждан, недопущения любых форм дискриминации по признаку генетических характеристик человека. Обращается внимание на необходимость повышения информированности граждан об имеющихся возможностях генной инженерии, обеспечения доступности применения технологий генетического редактирования в медицинских целях. Таким образом, взаимосвязь между научными знаниями и инновациями в области редактирования генома человека зависит от способности нормативной базы развиваться вместе с технологическими достижениями и сохранять при этом доверие общественности.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Рыбаков О.Ю., Дородонова Н.В., Петрова Р.Е., Рыбакова О.С.; сбор и обработка материала — Дородонова Н.В., Рыбакова О.С.; статистический анализ данных — Петрова Р.Е., Рыбаков О.Ю.; написание текста — Дородонова Н.В., Рыбакова О.С.; научное редактирование — Дородонова Н.В., Петрова Р.Е.

Финансирование: исследование выполнено в рамках программы стратегического академического лидерства «Приоритет-2030».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Rybakov O.Yu., Dorodonova N.V., Petrova R.E., Rybakova O.S.; data collection and processing — Dorodonova N.V., Rybakova O.S.; statistical analysis — Petrova R.E., Rybakov O.Yu.; text writing — Dorodonova N.V., Rybakova O.S.; scientific editing — Dorodonova N.V., Petrova R.E.

Financial Support: the research was conducted in the frame of the federal academic leadership program «Priority-2030».