Введение

Синдром диспепсии встречается не менее чем у 20% населения Земли [1]. При этом в 20% случаев синдром диспепсии обусловлен органическими заболеваниями пищеварительного тракта [2]. Приводятся данные о том, что органическая диспепсия составляет приблизительно третью часть в структуре синдрома диспепсии. При этом большая часть случаев органической диспепсии приходится на язвенную болезнь, занимающую 10% в структуре диспепсии, и на гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ) — 5% [3]. Проведенные исследования свидетельствуют о том, что проявления функциональной диспепсии (ФД) наблюдаются у 21—63% пациентов с частыми симптомами ГЭРБ [4]. При этом диагноз ГЭРБ устанавливается у 63% пациентов с перекрестом симптомов ГЭРБ и ФД, и только у 13% таких больных устанавливается диагноз ФД. Такую тенденцию можно считать закономерностью, так как ГЭРБ, в отличие от ФД, является органическим заболеванием [5].

В настоящее время особого внимания заслуживает хронический панкреатит (ХП), являющийся третьей основной причиной госпитализации, связанной с патологией органов пищеварения. При этом предполагается, что он возникает из-за повреждения ацинарных клеток, приводящего к стрессу, избыточной выработке пищеварительных ферментов и инициации связанных с ними воспалительных процессов. Средняя распространенность ХП в мире составляет 50 на 100 тыс. населения [6]. Однако в последние годы в связи с повсеместным использованием эрадикационной терапии Helicobacter pylori распространенность язвенной болезни значительно снизилась и, напротив, отмечается существенный рост заболеваемости ХП. Отмечено, что ХП стал занимать не менее 17—24% в структуре причин диспепсии, сопровождающейся эпигастральной болью [7—9], конкурируя по частоте с H. pylori-ассоциированной диспепсией, на долю которой приходится до 19,9% всех случаев диспепсии [9]. Считается, что синдром диспепсии может встречаться на различных этапах развития ХП, нередко сопровождая синдром экзокринной недостаточности поджелудочной железы (ПЖ) [10]. При этом следует подчеркнуть, что ХП может обусловливать до 24,5% случаев резистентности синдрома диспепсии к лечению ингибиторами протонной помпы (ИПП) [8]. В литературе приводятся данные, что нарушение экзокринной функции ПЖ выявляется у 71% пациентов с резистентной к лечению диспепсией в форме постпрандиального дистресс-синдрома (ППДС) и у 68% с синдромом эпигастральной боли [11]. Ранняя диагностика ХП у пациентов с синдромом диспепсии имеет особую важность, поскольку ХП является прогрессирующим заболеванием, способным существенно повлиять как на качество жизни больного, так и на ее продолжительность [12]. Вместе с тем в последние годы стал популярным термин «ранний панкреатит», выделение которого оправдано тем, что на этом этапе возможно выздоровление пациента с ХП [13]. Однако компьютерная томография (КТ) брюшной полости и магнитно-резонансная томография не способны выявить минимальные изменения в паренхиме ПЖ, типичные для раннего ХП. В противоположность сказанному, эндоскопическое ультразвуковое исследование (УЗИ) обладает более высокой чувствительностью по сравнению с другими методами, а также имеет четко определенные критерии для стратификации тяжести заболевания в соответствии со структурными изменениями, наличием кальцификации и фиброзом [14]. Тем не менее установление диагноза раннего ХП характеризуется серьезными трудностями, связанными с необходимостью как хорошей материально-технической базы, так и развитого клинического мышления [14].

Целью данной статьи служит представление алгоритма диагностики ХП у пациентов с синдромом диспепсии.

Перспективы своевременного установления диагноза хронического панкреатита при синдроме диспепсии

Считается, что 20—40% пациентов с диспепсией не отвечают на терапию ИПП и прокинетиками и около 25% — на вторую линию терапии с использованием психотропных препаратов [15]. В данном случае следует говорить о рефрактерной к лечению диспепсии. В настоящее время нет единой дефиниции рефрактерной диспепсии. Однако первое определение такой формы диспепсии предложено в 2000 г. В нем говорится, что под рефрактерной ФД следует понимать непрерывные симптомы в течение не менее 6 мес, которые не купировались, по крайней мере, в результате применения двух схем лечения, таких как кислотосупрессивные препараты, прокинетики или эрадикация H. pylori. В некоторых странах предлагается считать диспепсию рефрактерной к лечению при отсутствии эффекта от терапии в течение 4 и даже 8 нед [16].

При наличии рефрактерной к лечению диспепсии ХП должен быть включен в круг дифференциально-диагностического поиска. Несмотря на то что о диагнозе ХП могут свидетельствовать различные клинические симптомы, их, как правило, недостаточно для установления убедительного диагноза. Особенную трудность представляет верификация ХП на ранних стадиях заболевания, когда клиническая симптоматика заболевания не выражена. Вместе с тем типичные симптомы ХП, такие как потеря массы тела, панкреатогенная боль, стеаторея, симптомы нутритивной недостаточности, неспецифичны и не обладают высоким уровнем чувствительности. Более того, диета с высоким содержанием жиров часто усугубляет симптомы абдоминальной боли и ощущение раннего насыщения, переполнения живота у пациентов как с ФД, так и с ХП [17]. Поэтому необходимо применение дополнительных диагностических методов для уточнения диагноза. При этом ни один из существующих диагностических тестов не дает 100% гарантии установления «правильного диагноза» ХП на ранних стадиях болезни [18].

Считается, что наиболее ранним признаком ХП является формирование фиброза в ткани ПЖ [9]. Недавно проведенные исследования показали, что уже на этапе так называемого раннего панкреатита может наблюдаться экзокринная дисфункция ПЖ, сопровождающаяся гиперплазией нейроэндокринных клеток двенадцатиперстной кишки, способная повлиять на моторику желудка и обусловить проявление ППДС [19]. Экзокринная дисфункция ПЖ может верифицироваться и при отсутствии диагностических признаков раннего ХП [10]. При этом гиперплазия нейроэндокринных клеток в двенадцатиперстной кишке имеет корреляцию 79% с экзокринной дисфункцией ПЖ [7]. Однако нет существенных различий в степени гиперплазии нейроэндокринных клеток (грелин-продуцирующих и продуцирующих глюкагонподобный пептид-1) в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки при ФД, сопровождающейся экзокринной дисфункцией ПЖ без ХП и ранним ХП. Таким образом, определение функциональной морфологии этих нейроэндокринных клеток не может служить дифференциальным критерием между ранним ХП и ФД [10]. В литературе приводятся данные, подтверждающие взаимосвязь экзокринной дисфункции ПЖ, симптомов диспепсии и наличия воспалительного процесса в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки с инфильтрацией эозинофилами, тучными клетками и с явлениями висцеральной гиперчувствительности [20]. Высказывается мнение о том, что экзокринная дисфункция ПЖ на начальных этапах развития ХП связана с синдромом избыточного бактериального роста в тонкой кишке, который может выявляться как при прогрессировании ХП, так и при наличии рефрактерной диспепсии. Тем не менее роль микробиоты в патологии ПЖ все еще недостаточно изучена [21]. Опубликованные результаты исследований подтверждают тот факт, что наиболее доступными и информативными методами диагностики фиброза ПЖ являются эндоскопическое УЗИ и ARFI-эластометрия [22, 23]. Оптимальным является их совместное применение, что значительно увеличивает вероятность установления диагноза раннего ХП [24]. В связи с этим не вызывает сомнения тот факт, что в настоящее время без визуализирующих методов исследования невозможно диагностировать определенный и вероятный ХП. При отсутствии визуализирующих критериев определенного и вероятного ХП может диагностироваться ранний ХП.

Впервые термин «ранний» ХП предложен в 2009 г. Тем не менее понимание концепции раннего ХП за последние годы постоянно углубляется. В настоящее время под ранним ХП понимают случаи, которые не подходят для определенного или вероятного диагноза по данным визуализирующих методов исследования, но которые удовлетворяют, по крайней мере, двум критериям из перечисленных: повышение концентрации ферментов ПЖ в сыворотке крови или моче; повторяющиеся боли в верхней части живота или спине; постоянное употребление алкоголя в больших количествах; наличие аллелей генов, ассоциированных с развитием ХП; нарушение экзокринной функции ПЖ и наличие в анамнезе острого панкреатита [25] (таблица).

Критерии установления диагноза раннего хронического панкреатита [10, 25]

При наличии показаний к верификации фиброза может использоваться гистологический метод, являющийся золотым стандартом диагностики ХП [9]. Считается, что показаниями к тонкоигольной биопсии ПЖ под контролем эндоскопического УЗИ у пациентов с ХП могут служить прогрессирующий фиброз ПЖ и факторы риска аденокарциномы ПЖ. Полученный гистологический материал следует анализировать на предмет обнаружения воспалительных, фиброзных изменений, мутаций в гене KRAS и других заболеваний, для выявления которых необходим молекулярный анализ [9]. При этом обнаружение фиброза ПЖ при эндоскопическом УЗИ и гистологическом исследовании совпадает в 80% случаев [26]. Оценка степени фиброза визуализирующими методами позволяет прогнозировать возникновение внешнесекреторной и инкреторной недостаточности ПЖ [27].

Перспективным направлением разработки обновленных критериев раннего ХП служит внедрение в клиническую практику биомаркеров. В настоящее время выявлено 30 биомаркеров ХП, однако только 5 из них имеют высокую степень корреляции с ХП, и дальнейшее изучение их диагностической роли в определении ранней стадии заболевания является актуальным [28]. Первым из этих маркеров является аденозин. Уровень аденозина повышается при метаболическом стрессе. Показано увеличение концентрации аденозина в моче при легком остром панкреатите [28]. Необходимы дальнейшие исследования для определения роли аденозина в диагностике ХП. Установлено, что уровень адипонектина может повышаться как при ХП, так и при раке ПЖ. Уровень альбумина Des-Leu также повышается при ХП. Этот вид альбумина представляет собой укороченную форму сывороточного альбумина, в которой отсутствует C-концевой остаток лейцина, вероятно, из-за действия панкреатической карбоксипептидазы-A. Обнаружено, что форма Des-Leu альбумина составляет 68% циркулирующего альбумина у пациентов, госпитализированных с ХП, по сравнению с 5% у пациентов с рецидивом острого панкреатита. Приводятся данные об увеличении концентрации интерлейкина IL-6 при ХП. Тем не менее, повышение уровня IL-6 верифицируется и при других заболеваниях, сопровождающихся воспалительным процессом. Увеличение содержания окисленных жирных кислот в сыворотке крови свидетельствует о наличии ХП и коррелирует с его тяжестью [28]. Однако приведенные сведения не позволяют в полной мере говорить о высокой специфичности определения известных биомаркеров ХП.

Алгоритм установления диагноза раннего хронического панкреатита при синдроме диспепсии

При рефрактерном к лечению синдроме эпигастральной боли должны быть исключены ишемическая болезнь сердца, органические заболевания гепатобилиарной системы, желудочно-кишечного тракта и ХП (рисунок). Для этого в первую очередь должны быть проведены физический осмотр, биохимический анализ крови с оценкой уровня печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы, анализ кардиоспецифических маркеров, электрокардиография, эндоскопическое исследование двенадцатиперстной кишки и КТ органов брюшной полости [25]. Сложность выявления раннего ХП у пациентов с синдромом диспепсии заключается в том, что нет принципиальных различий в характеристиках основных клинических симптомов у данной категории больных с другими заболеваниями органов пищеварения.

Алгоритм диагностического поиска при рефрактерной к лечению эпигастральной боли по S. Futagami и соавт. (2022) [25] с дополнениями.

ЭКГ — электрокардиография; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; АлАТ — аланинаминотрансфераза; ЩФ — щелочная фосфатаза; КТ — компьютерная томография; ХП — хронический панкреатит; ПЖ — поджелудочная железа; ФД — функциональная диспепсия.

Для рефрактерной ФД в большей мере характерны возраст старше 50 лет, женский пол, наличие дуоденального воспаления и отсутствие явных органических заболеваний. При раннем ХП могут выявляться причины заболевания (генетические, обструктивные факторы, алкоголь), либо этиология заболевания может быть неизвестна (идиопатический ХП). Для пациентов с ХП характерен возраст старше 50 лет, при алкогольном раннем ХП — доминирование мужчин, при неалкогольной природе заболевания — женщин (см. рисунок).

Частота выявления и интенсивность синдрома эпигастральной боли и ППДС существенно не различаются у пациентов с ранним ХП и ФД. По данным эндоскопического УЗИ, у 48% пациентов с синдромом диспепсии выявлены изменения ПЖ, выходящие за рамки раннего ХП [23]. Невозможно определить, в каких случаях ФД, сочетающаяся с экзокринной дисфункцией ПЖ, может трансформироваться в ранний ХП, а ранний ХП в ХП. Высказывается мнение, что ранний ХП, связанный с употреблением алкоголя, прогрессирует чаще [25].

Заключение

Синдром диспепсии обусловлен чаще всего функциональной диспепсией. Однако нередко причинами рефрактерного к лечению синдрома диспепсии являются язвенная болезнь, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, Helicobacter pylori-ассоциированная диспепсия и хронический панкреатит. При этом в круг дифференциально-диагностического поиска при рефрактерной диспепсии должны быть включены заболевания гепатобилиарной системы и кардиальная патология. В связи с ростом распространенности хронического панкреатита и омоложением этого заболевания проблема своевременной диагностики этой патологии приобретает особую актуальность. Пациентам с рефрактерной функциональной диспепсией рекомендуется проводить эндосонографию для исключения раннего хронического панкреатита [29], поскольку ранний хронический панкреатит невозможно отличить от функциональной диспепсии с дисфункцией поджелудочной железы только по клиническим проявлениям [17, 30, 31]. Это тем более важно, что на этапе раннего хронического панкреатита еще возможны обратное развитие заболевания и выздоровление, тогда как его прогрессирование увеличивает вероятность осложнений и фатального исхода. Приводятся данные, что стандартизированный коэффициент смертности пациентов с подтвержденным хроническим панкреатитом в 4,3 раза выше у мужчин и в 4,5 раза выше у женщин по сравнению с общей популяцией [14]. В связи с этим заслуживают внимание сведения о возможности диагностики раннего хронического панкреатита на основании имеющихся критериев [25]. Особое внимание необходимо обращать на алгоритм дифференциально-диагностического поиска при рефрактерном к лечению синдроме эпигастральной боли. Несмотря на перспективность дальнейшего исследования роли биомаркеров в патогенезе и диагностике раннего хронического панкреатита, достаточная специфичность их изменений все еще не обнаружена, что затрудняет применение лабораторных показателей для верификации хронического панкреатита [13].

Участие авторов: концепция и дизайн статьи — А.М. Осадчук; сбор и анализ литературных данных — И.Д. Лоранская; редактирование — М.А. Осадчук.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.