Постинфекционная астения: современные подходы к терапии. Резолюция Экспертного совета Российского научного медицинского общества терапевтов и Национальной ассоциации специалистов по инфекционным болезням им. академика РАН В.И. Покровского

Одиннадцатого июля 2023 г. в Москве состоялось заседание Экспертного совета Российского научного медицинского общества терапевтов (РНМОТ) и Национальной ассоциации специалистов по инфекционным болезням им. акад. В.И. Покровского (НАСИБ), посвященное проблеме постинфекционной астении.

Участники Экспертного совета:

— Васенина Елена Евгеньевна, д.м.н., доцент кафедры неврологии с курсом рефлексологии и мануальной терапии ФГБОУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России.

Горелов Александр Васильевич, д.м.н., проф., академик РАН, заместитель директора по науке ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова», председатель НАСИБ.

— Екушева Евгения Викторовна, д.м.н., проф., заведующая кафедрой нервных болезней и нейрореабилитации Академии постдипломного образования ФГБУ «ФНКЦ ФМБА» России.

— Кобзева Наталья Дмитриевна, к.м.н., доцент ФГБОУ ВО «РостГМУ» Минздрава России.

— Ковальчук Виталий Владимирович, д.м.н., проф., председатель Общества реабилитологов Санкт-Петербурга, руководитель Центра медицинской реабилитации, заведующий отделением реабилитации пациентов с нарушением функций ЦНС СПб ГБУЗ «Городская больница №38 им. Н.А. Семашко».

— Эсауленко Елена Владимировна, д.м.н., проф., заведующая кафедрой инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России.

— Модератором Экспертного совета выступил Малявин Андрей Георгиевич, д.м.н., профессор кафедры фтизиатрии и пульмонологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, главный внештатный специалист пульмонолог Минздрава России по Центральному федеральному округу, генеральный секретарь РНМОТ.

Астенические расстройства — одна из самых актуальных и сложных проблем в практике врачей различных специальностей.

Постинфекционная астения представляет собой достаточно распространенный симптомокомплекс, основными проявлениями которого являются выраженная продолжительная физическая и интеллектуальная утомляемость, ощущение усталости после перенесенных инфекционных заболеваний, обусловленных вирусными, бактериальными и другими возбудителями. Астенический синдром (АС) проявляется повышенной утомляемостью, слабостью, нарушением сна, утратой способности к длительному умственному и физическому напряжению, а также аффективными симптомами в виде раздражительности, частой смены настроения.

Стимулом к изучению постинфекционной астении и к разработке тактики ведения этого симптомокомплекса, безусловно, послужила пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19).

Наиболее масштабным исследованием, посвященным изучению распространенности пост-COVID-19 симптомов является метаанализ 7 исследований (47 910 пациентов в возрасте от 17 до 87 лет с периодом наблюдения 14—110 сут.) [1]. Анализ показал, что у 80% пациентов, перенесших COVID-19, после разрешения острого воспалительного заболевания появляются постинфекционные симптомы, среди которых наиболее частыми являются чувство усталости (58%), головная боль (44%), расстройства внимания (27%), выпадение волос (25%), одышка (24%). В многофакторном патогенезе постинфекционного астенического синдрома (ПИАС) традиционно рассматриваются следующие составляющие:

1) активация перекисного окисления липидов с накоплением свободных радикалов и гидроперекисей в ткани мозга и в крови;

2) активация в результате тканевой гипоксии анаэробных путей метаболизма в ткани мозга и в мышцах;

3) нейромедиаторные нарушения, развивающиеся в результате нарушения функциональной активности норадренергической, дофаминергической и серотонинергической церебральных систем [2].

Постинфекционная астения может быть как симптомом самого заболевания, так и проявлением психосоматических нарушений или их сочетания. Социальное бремя ПИАС: снижение качества жизни, потребность в дополнительном отдыхе, снижение объема и эффективности трудовой деятельности.

После перенесенного COVID-19 наблюдается большая продолжительность симптомов ПИАС, чем после острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) (85% против 50%) [3]. Особенности кодирования (Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (МКБ-10)):

— собственно АС после перенесенного вирусного заболевания (синдром утомляемости после перенесенной вирусной болезни — G93.3);

— невротическое расстройство (психастения — F48.8, неврастения — F48.0, острая реакция на стресс — F43.0);

— органическое эмоционально лабильное (астеническое) расстройство (F06.6).

В МКБ-10 появился отдельный код для описания постковидного синдрома: U09.9 — состояние после COVID-19, в структуру клинических вариантов которого включен АС (психопатологический вариант, посттравматическое стрессовое расстройство).

Для подтверждения наличия АС используются субъективные тесты-опросники:

— методика оперативной оценки самочувствия, активности и настроения в модифицированном варианте В.А. Доскина;

— субъективная шкала оценки астении MFI-20 (Multidimensional Fatigue Inventory-20);

— одномерная шкала оценки тяжести усталости Chalder’s (Unidimensional Chalder’s Fatigue Severity Scale);

— шкала оценки усталости FAS (Fatigue Assessment Scale);

— клинический опросник болевого синдрома;

— визуальная аналоговая шкала (ВАШ) боли;

— вегетативная анкета; шкала сонливости Эпворта;

— шкалы, оценивающие наличие и выраженность депрессивных нарушений (шкалы Бека и Гамильтона).

Совершенствование методов диагностики необходимо для своевременного выявления и наиболее раннего начала терапии АС, что позволит и сократить реабилитационный период, и максимально быстро вернуть пациента к эффективной семейной и трудовой деятельности.

При развитии кардиореспираторной симптоматики после перенесенной коронавирусной инфекции большое значение приобретает применение диагностического алгоритма для исключения дебюта/обострения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и респираторных заболеваний (РЗ) с целью предупреждения развития осложнений и жизнеугрожающих событий. Миокардиальное повреждение, ишемия, нарушения ритма, прогрессирующее легочное повреждение могут проявляться в отсроченном периоде неспецифическим клиническим паттерном: слабость, плохая переносимость физической нагрузки, дыхательный дискомфорт и т.д. У пациентов без ССЗ и РЗ в анамнезе эти жалобы могут рассматриваться как симптомы астенического характера после перенесенной инфекции, особенно коронавирусной. В связи с вышесказанным необходимо провести обследования для исключения развития органической патологии [4]. Схема метаболических нарушений в скелетной мускулатуре и нейровегетативных сдвигов в условиях гипоперфузии при АС представлена на рис. 1.

Рис. 1. Схема метаболических нарушений в скелетной мускулатуре и нейровегетативных сдвигов в условиях гипоперфузии при астеническом синдроме.

Постинфекционный астенический синдром (ПИАС) лечится не как самостоятельное заболевание, а как симптомокомплекс. Для достижения клинического эффекта важно проводить комплексную терапию с применением лекарственных средств и немедикаментозных методов.

На заседании Экспертного совета был рассмотрен ряд препаратов, имеющих доказательную базу в отношении влияния на клинические проявления ПИАС.

Астенический синдром является одним из наиболее частых «спутников» инфекционных заболеваний, а также одним из наиболее длительно существующих симптомокомплексов у пациентов разного возраста, перенесших инфекцию COVID-19 [4].

Комплексный препарат Цитофлавин (инозин+никотинамид+ рибофлавин+янтарная кислота) обладает противовоспалительным, антиоксидантным, антигипоксантным действием, восстанавливает митохондриальное звено энергетического обмена клетки, уменьшает продукцию свободных радикалов, повышая функциональную активность ферментов антиоксидантной защиты и дыхательной цепи митохондрий, и способствует утилизации глюкозы и жирных кислот на клеточном уровне. Все это позволяет эффективно влиять на развитие и выраженность постинфекционной астении [5, 6]. Проведенное более 10лет назад исследование применения препарата Цитофлавин у больных с нейроинфекциями [7] продемонстрировало его существенное противовоспалительное, антиоксидантное (восстановление уровня металлопротеидов и супероксиддисмутазы в сыворотке и ликворе соответственно) и антиастеническое влияние, как и более раннее восстановление интеллектуально-мнестических функций, повышение иммунобиологической резистентности организма к вирусным и бактериальным инфекциям и нормализацию биоэлектрической активности головного мозга, по данным электроэнцефалографического исследования.

Указанные клинические влияния препарата Цитофлавин позволяют эффективно воздействовать на ключевые патофизиологические звенья полиорганной недостаточности при COVID-19, в связи с чем целесообразно и патогенетически оправданно его использование при лечении и реабилитации пациентов с постковидным синдромом [4, 8]. Цитофлавин включен в методические рекомендации РНМОТ «Особенности течения Long-COVID-инфекции. Терапевтические и реабилитационные мероприятия» в разделы: «Персистенция вируса и системное воспаление как возможные механизмы патогенеза Long-COVID-инфекции»; «Поражение дыхательной системы при Long-COVID»; «Неврологические аспекты Long-COVID-инфекции» [4].

По данным открытого рандомизированного сравнительного клинического (в условиях стационара и на амбулаторном этапе) исследования, использование у пациентов с COVID-19 последовательной схемы приема препарата Цитофлавин, наряду со стандартной терапией, приводило к достоверному улучшению неврологического и соматического статуса, а также значимой положительной динамике результатов лабораторных и инструментальных методов исследования (маркеров системной воспалительной реакции, нарушения гемостаза и оксигенации), что свидетельствует о значимом влиянии препарата Цитофлавин на процессы системного воспаления и гиперкоагуляции при COVID-19 [8]. В другом исследовании было показано, что добавление курсового внутривенного введения препарата Цитофлавин в схему комплексной реабилитации пациентов с постковидным синдромом достоверно улучшает общее функциональное состояние организма, снижает выраженность астенических и депрессивных расстройств и повышает толерантность к физическим нагрузкам [9].

Согласно результатам проспективного рандомизированного исследования в двух параллельных группах пациентов с АС после перенесенной COVID-19-ассоциированной пневмонии, применение препарата Цитофлавин по схеме: внутривенно капельно первые 10 сут, с последующим пероральным приемом по 2 таблетки 2 раза в течение 25 сут, убедительно продемонстрировало уменьшение выраженности астенических, когнитивных (увеличение объема краткосрочной и долгосрочной памяти, как и скорости сенсомоторных реакций), тревожных и депрессивных нарушений, улучшение качества жизни и сна [10]. По данным рандомизированного проспективного исследования ЦИТАДЕЛЬ с участием 100 пациентов (средний возраст — 40,4±11,7 года, давность перенесенного COVID-19 — от 30 до 90 сут с момента выздоровления), применение препарата Цитофлавин (2 таблетки 2 раза в сутки в течение 25 сут.) позволило добиться выраженного регресса астенических и когнитивных расстройств согласно оценке с использованием общепризнанных шкал и опросников (MFI-20, MMSE, EQ-5D, PSQI) [11]. Ретроспективный анализ лабораторных показателей у обследованных пациентов также обнаружил уменьшение выраженности тромбоцитопении [11].

Применение препарата Цитофлавин во время курса гипобарической барокамерной адаптации у пациентов после перенесенного COVID-19 способствовало достоверно большему функциональному восстановлению (согласно шкале влияния травматического события, «таблицам Шульте» и опроснику качества жизни EQ-5), повышая, таким образом, их реабилитационный потенциал [12]. Важно заметить, что полученные клинические результаты сохранялись и через 3 мес после окончания исследования.

У пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией, перенесших COVID-19, убедительно показана эффективность препарата Цитофлавин в виде выраженного антиастенического действия, как и его безопасность, в частности, минимальное количество побочных явлений, нежелательных взаимодействий с препаратами базисной терапии или ухудшение лабораторных показателей [13]. На фоне выраженного активирующего влияния препарата Цитофлавин не наблюдалось усиления раздражительности, возникновения психомоторного возбуждения или нарушения сна, тогда как приверженность пациентов терапии составила 100% [13].

Таким образом, результаты многочисленных исследований позволяют рекомендовать включение препарата Цитофлавин в программу лечения и реабилитации пациентов, перенесших острые респираторные инфекции и другие инфекционные заболевания, для коррекции астенических нарушений и более раннего функционального восстановлению организма. Целесообразной схемой применения препарата Цитофлавину этой категории больных является: 10,0 мл раствора для внутривенного введения на 200 мл физиологического раствора в течение 10 сут. 1 раз в сутки с продолжением перорального приема препарата Цитофлавин (2 таблетки 2 раза в сутки в течение 25 сут). Назначение препарата не требует возрастной корректировки дозировки и хорошо сочетается с другой лекарственной терапией. На амбулаторном этапе реабилитации пациентов с постинфекционной астенией, в том числе постковидным синдромом, рекомендовано применение препарата Цитофлавин по схеме: 2 таблетки 2 раза в сутки в течение 25 сут с повторением курса через 1 мес. [4].

В патогенезе постинфекционной астении, наряду с дисрегуляцией работы иммунной и вегетативной нервной системы, значительную роль играют нарушения процессов образования и использования энергетических ресурсов и аутоинтоксикация продуктами метаболизма [14].

Клинически проявления постинфекционной астении очень похожи на то, что мы видим у пациентов с синдромом хронической усталости. Исследования последних лет по изучению патофизиологии синдрома хронической усталости выявили три феномена: 1) общее нарушение выработки энергии из жирных кислот, глюкозы, аминокислот и кислорода; 2) общее гипометаболическое состояние, для которого характерно понижение уровня большинства метаболитов, как это происходит у животных, впадающих в спячку; 3) окислительно-восстановительный дисбаланс [15]. Таким образом, включение в терапию постинфекционной астении препаратов, которые способны восстановить процессы энергообразования и скорректировать метаболические нарушения, является патогенетически целесообразным.

Одним из таких препаратов является Стимол, оригинальный препарат производства французской компании «Биокодекс». Стимол (действующее вещество — цитруллина малат) является общетонизирующим лекарственным средством, которое применяют при симптоматическом лечении функциональной астении: АС, переутомлении, повышенной усталости, в период выздоровления после перенесенных заболеваний. Препарат можно применять у взрослых и детей старше 5 лет. Патогенетическое действие Стимола основано на том, что входящий в состав препарата малат, встраивается в цикл Кребса, нормализуя процессы образования энергии, и способствует утилизации лактата, а цитруллин является активным участником цикла мочевины, что способствует интенсивной переработке и элиминации аммиачных эндотоксинов. Кроме того, цитруллин обладает рядом других интересных эффектов, которые могут быть полезны для пациентов в период реконвалесценции после респираторных вирусных инфекций. Доказано, что потребность в цитруллине резко повышается при инфекционных заболеваниях, т.е. некоторые виды болезнетворных бактерий вовлекают в свой метаболизм цитруллин организма хозяина, что приводит к снижению иммунитета больного [16]. Цитруллин также является предшественником аргинина, из которого под воздействием фермента NO-синтазы образуется оксид азота (NO). Синтез NO зависит от доступности аргинина, на которую может влиять внутриклеточный синтез аргинина из цитруллина, который, в свою очередь, зависит от доступности цитруллина [17]. Исследования при длительных физических нагрузках показали, что добавки цитруллина могут повышать концентрацию мочевины в плазме и выработку NO [18], одновременно подавляя гипераммониемию, вызванную физической нагрузкой [19]. Как следствие, кислород и питательные вещества лучше доставляются к активным мышцам с помощью CIT, поэтому физические упражнения лучше переносятся за счет увеличения NO [20], хотя и с умеренным эффектом, при субмаксимальных упражнениях у пожилых мужчин [21].

В ходе проведения хемореактомного моделирования молекул цитруллина и малата были получены достоверные оценки 2500 биологических активностей. Анализ взаимодействия цитруллина с рецепторами различных нейротрансмиттеров указал на антидепрессивные, анксиолитические и анальгетические свойства молекулы цитруллина. Были также выявлены противовоспалительные свойства цитруллина и слабый антибактериальный эффект против золотистого стафилококка, пневмококка, а также противогрибковая активность [22].

Эффективность препарата Стимол у взрослых и детей была продемонстрирована в ряде клинических исследований, в ходе которых наряду с улучшением общего состояния и редукции симптомов астении было показано повышение толерантности к физическим нагрузкам, улучшение показателей гемоглобина [23] и функционального состояния миокарда [24]. При курсовом приеме Стимола значимо снижается заболеваемость ОРВИ у детей. В сравнительном исследовании при оценке эффективности разных терапевтических схем в период реабилитации у детей с повторными респираторными инфекциями в группах пациентов, получавших цитруллина малат в монотерапии или добавление его к витаминотерапии, доля заболевших детей за 3 мес. была достоверно ниже, чем в контрольной группе [23].

Благоприятный профиль переносимости и безопасности позволил с успехом применять Стимол не только у детей и подростков, но и у пожилых пациентов. В работе F. Commandré [25] сообщается об эффективности Стимола у пожилых больных (20 пациентов, доля женщин — 45%; средний возраст 65,9 года) с астенией разного генеза: инфекции (в том числе 7 случаев туберкулеза легких) или постинфекционная реконвалесценция, анемия, послеоперационная или посттравматическая астения. Группа контроля, получающая плацебо, составила 19 человек. Полученные результаты позволили сделать заключение о статистически значимом преимуществе Стимола над плацебо. Отмечено, что наряду с редукцией астении Стимол способствует улучшению продолжительности и качества сна даже у тех пациентов, у которых астения сочеталась с тревогой. В группе пожилых пациентов также подтвержден благоприятный профиль переносимости и безопасности препарата. Терапия не сопровождалась кожно-аллергическими реакциями, нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы, почек и печени [25].

У цитруллина малата не установлено лекарственных взаимодействий, следовательно, он комплементарен к любой терапии, что позволяет применять этот препарат у широкого круга пациентов, в том числе с сахарным диабетом и ССЗ.

С учетом патогенетического действия и дополнительных свойств, цитруллина малат (Стимол) может быть рекомендован как в стадии реконвалесценции, так и в острой фазе респираторного заболевания. Стимол выпускается в форме пакетиков с раствором для приема внутрь и обладает приятным цитрусовым ароматом, что позволяет облегчить прием препарата у детей старше 5 лет и подростков. Стимол следует принимать во время еды, смешивая содержимое пакетика со 100 мл обычной или подслащенной воды. Для взрослых рекомендуется принимать по 1 пакетику 3 раза в день, для детей — 2 раза в день. Курс приема препарата составляет всего 10—12 сут. Повторные курсы возможны после перерыва (1—3 мес) или по рекомендации врача.

Энергетическая недостаточность является исходом любого патологического процесса. Это объясняется, с одной стороны, увеличением энергозатрат, с другой — развитием интоксикации и тканевой гипоксии.

При недостатке кислорода (ишемия/гипоксия) преобладает анаэробный гликолиз как основной путь образования аденозинтрифосфата (АТФ). Янтарная кислота, или сукцинат (монополист дыхательной цепи), обеспечивает усиление компенсаторной активации аэробного гликолиза и снижение угнетения окислительных процессов в цикле Кребса, что приводит в условиях гипоксии к увеличению содержания АТФ и креатинфосфата, активации энергосинтезирующих функций митохондрий, стабилизации клеточных мембран [26].

Частота астении в популяции колеблется от 12 до 18%, доля таких пациентов на приеме врачей общей практики достигает 20—25%. При наличии соматических заболеваниях (сердечно-сосудистой системы, пневмонии, хронической ишемии мозга (ХИМ), анемии и др.) частота астенических расстройств колеблется от 50 до 100% [27].

При астении, в отличие от физиологической усталости после физической или умственной нагрузки, ощущение слабости и утомляемости не связано с нагрузкой или недосыпанием, может наблюдаться в покое и не исчезает после отдыха. В результате этого у пациента развивается побуждение к прекращению любой активности.

Астения у пациентов, перенесших COVID-19, жалобы на усталость, повышенную утомляемость, слабость, трудности в работе, нарушения когнитивных функций и сердечно-сосудистой системы, часто обозначаются как «постковидный синдром». Антиоксиданты и антигипоксанты широко применяются в настоящее время в амбулаторной и клинической практике для лечения различных заболеваний и могут быть использованы в комплексной терапии больных с постинфекционной астенией, в том числе после перенесенного COVID-19.

Одним из таких препаратов является отечественный оригинальный препарат с антиоксидантным и антигипоксантным действием — Мексидол (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат), который широко применяется в лечении ишемических и гипоксических состояний: при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения, черепно-мозговой травме, синдроме вегетативной дистонии, ССЗ, при высотной гипоксии и других экстремальных состояниях, сопровождаемых гипоксией и оксидативным стрессом. Механизм действия Мексидола при гипоксиях мультимодальный. Препарат улучшает дыхание митохондрий и энергетический статус клетки, восстанавливает процессы в цикле Кребса, повышая интенсивность окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ, подавляет НАДФН2-зависимое (ферментативное) железо-индуцируемое и аскорбатзависимое (неферментативное) перекисное окисление липидов (ПОЛ) и значительно повышает активность Se-зависимой глутатионпероксидазы, снижает активность индуцибельной NO-синтазы, способен связывать супероксидный анион-радикал, уменьшать глутаматную эксайтотоксичность, увеличивать экспрессию фактора, индуцируемого гипоксией HIF-1α и транскрипционного фактора Nrf2. Также Мексидол обладает выраженным мембранопротекторным эффектом, что проявляется в способности стабилизировать мембранные структуры клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов), снижая вероятность развития гемолиза [26, 27].

Опубликованы результаты исследования по типу «случай—контроль», в котором изучалось влияние Мексидола на на выраженность когнитивных нарушений и астении у 304 пациентов с ХИМ, перенесших COVID-19, без инсульта и деменции в анамнезе [28]. Пациенты в группе лечения получали базисную терапию и Мексидол (500 мг внутривенно капельно в течение 14 сут, затем переходили на таблетированную форму препарата — Мексидол ФОРТЕ 250 по 1 таблетке 3 раза в день в течение 2 мес). Препарат назначали на 3—14-е сутки от момента появления первых симптомов COVID-19. Участники контрольной группы получали только базисную терапию. На 30-е сутки применения препарата у пациентов в группе лечения Мексидолом статистически значимо (p<0,001) уменьшилась выраженность астении, которую оценивали по шкале MFI-20, в то время как в контрольной группе средний балл оставался еще высоким. На 75-е сутки терапии Мексидолом средний балл по шкале MFI-20 уменьшился до нормальных значений (отсутствие астении), а в контрольной группе оценки по этой шкале все еще соответствовали высокому уровню выраженности астении.

Мексидол также был эффективен и при коррекции когнитивных нарушений на фоне COVID-19 [28]. К концу периода наблюдения у пациентов, которым проводили терапию Мексидолом, отмечался более выраженный прирост среднего балла по Монреальской шкале оценки когнитивного статуса (МоСА) по сравнению с группой контроля (p<0,01), причем на 75-е сутки терапии Мексидолом средний балл по шкале МоСА уменьшился до нормальных значений (отсутствие когнитивных нарушений), тогда как в контрольной группе когнитивные нарушения сохранялись.

Терапия Мексидолом приводила к выраженному улучшению сна уже к 30-м суткам терапии по шкале оценки субъективных характеристик сна Шпигеля, а на 75-е сутки терапии Мексидолом средний балл по шкале Шпигеля увеличился до нормальных значений (отсутствие нарушений сна) [28]. Наконец, у пациентов, получавших Мексидол, отмечалось более выраженное улучшение физических, психосоциальных и бытовых компонентов качества жизни в конце периода наблюдения (p<0,01), а также уменьшалась распространенность субъективных симптомов [28].

Согласно результатам другого исследования по эффективности и безопасности Мексидола у пациентов с АС, перенесших ОРВИ, терапия Мексидолом приводила к достоверному снижению тяжести и выраженности АС, а также общей утомляемости и соматовегетативных проявлений по шкалам MFI-20, Fatigue Severity Scale и Fatigue Score, кроме того, способствовала достоверному улучшению когнитивных функций [29].

В 2021 г. были опубликованы результаты Международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования эффективности и безопасности последовательной терапии пациентов с хронической ишемией мозга препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 (МЕМО), подтверждающего эффективность и безопасность последовательной терапии пациентов с ХИМ: терапия Мексидолом приводила к значимому регрессу выраженности таких важных проявлений ХИМ, как когнитивные, эмоциональные, вегетативные и двигательные нарушения. Выявили статистически значимое уменьшение выраженности астении к концу терапии по шкале MFI-20 [30].

Поскольку в основе постковидных кардиальных и неврологических нарушений ведущую, но не единственную роль играют перенесенная гипоксия и чрезмерная активация процессов ПОЛ, для коррекции этих нарушений теоретически оправдано применение лекарственных средств метаболического действия на основе L-карнитина (Элькар) [31, 32]. Метаболические функции L-карнитина связаны с транспортом длинноцепочечных жирных кислот через внутреннюю мембрану митохондрий, их последующим окислением и выделением энергии (АТФ), модуляцией внутриклеточного гомеостаза кофермента A в матриксе митохондрий, дезинтоксикацией избытка уксусной и ряда других органических кислот, а также участием в процессе гликолиза, обмене кетоновых тел и холина [33, 34]. L-карнитин, обладая многофункциональным действием, оказывает кардиопротективный эффект у пациентов разного возраста с различной кардиальной патологией [35]. Проявлениями карнитиновой недостаточности в организме могут быть мышечная слабость, саркопения (катаболизм мышц), кардиомиопатия, гипокоагуляция (снижение уровня протромбина в крови), гипогликемия, анемия, инсулинорезистентность, кетоацидоз или лактатацидоз, миоглобинурия. Таким образом, показаниями к дополнительному назначению L-карнитина в качестве лекарственного препарата у взрослых могут быть ССЗ (атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда (ИМ), кардиомиопатия, ишемический инсульт), повышение уровня холестерина (ХС) в крови, онкологическая патология, другие болезни, сопровождающиеся потерей мышечной массы (кахексия, саркопения, маразм). Карнитин уже достаточно давно используется при лечении ССЗ. Известны возможности L-карнитина по окислению липидов плазмы крови и снижению выраженности дислипидемий. Показано, что прием 2 г карнитина в день в течение 4 мес. способствует снижению уровня общего ХС в крови на 20% и увеличению содержания липопротеидов высокой плотности на 12% [36]. Назначение карнитина в острую фазу ИМ по 2 г в день в течение 4 нед способствует снижению частоты осложнений в 2 раза [35]. Установлено, что L-карнитин у больных с ИМ снижает шанс смерти от любых причин на 27%, риск желудочковых нарушений ритма на 65 и на 40% — риск приступов стенокардии [37]. Известно, что L-карнитин уменьшает на 80% частоту фатальных аритмий, снижает летальность у больных с острым ИМ на 39%, а у пациентов с кардиогенным шоком в 2,5 раза — с 59 до 22% [38]. При острой ишемии миокарда внутривенно вводится от 5 до 15 г карнитина в первые 24—48 ч. Применение L-карнитина сопровождается достоверным уменьшением интервала QT на электрокардиограмме у пациентов с острым коронарным синдромом [39]. Карнитин способствует уменьшению уровня провоспалительных цитокинов в крови, в частности интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-α у больных со стенозом одной из двух главных коронарных артерий [40].

В ходе изучения эффектов внутривенного применения L-карнитина, назначаемого в течение 10 суток по 1 г/сут однократно мужчинам старческого возраста, страдающим артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца в сочетании с дисциркуляторной энцефалопатией II и III степени, установлено увеличение приверженности к физической нагрузке на 74%, повышение устойчивости внимания и работоспособности на 48% [41]. Имеющиеся данные свидетельствуют об эффективности применения L-карнитина в составе комплексной фармакотерапии у пациентов с ССЗ, заболеваниями нервной системы, почек и др., которые часто одновременно протекают у одного и того же больного. В связи с вышеперечисленным представляется целесообразным использование препарата в комплексном лечении коморбидных пациентов.

Препарат Энерион (сульбутиамин) представляет собой синтетическое производное тиамина, за счет липофильных свойств лучше проникающее через гематоэнцефалический барьер. Показанием для применения препарата является состояние переутомления у взрослых, сопровождающееся повышенной утомляемостью, снижением работоспособности, слабостью [4]. В качестве одного из механизмов антиастенического действия обсуждается непосредственное влияние сульбутиамина на цикл Кребса, позволяющее улучшить энергообмен в митохондриях. Кроме того, Энерион способствует коррекции нейротрансмиттерных нарушений, улучшая серотонинергическую передачу [42, 43]. Энерион обладает отчетливым противоастеническим и вегетокорректирующим эффектом, способствует нормализации сна, уменьшению тревожных и депрессивных проявлений, уменьшает усталость [43—45]. Достоверный эффект на фоне лечения Энериона достигается согласно Вегетативной анкете, анкете MFI, тесту Бека, тесту Спилберга и анкете по оценке качества сна [43—45]. При этом после окончания полного курса лечения, по данным исследования, положительная динамика наблюдается у всех пациентов, а 75% из группы отметили высокую эффективность препарата [45]. Кроме того, положительное действие Энериона было показано и у лиц с постинфекционной астенией [46, 47]. Уже к концу первой недели на фоне лечения Энерионом наблюдали уменьшение физической слабости на 22,8%, увеличение физической активности на 18,5% [47]. Также Энерион достоверно улучшает внимание, концентрацию и память у пожилых пациентов с астенией [48]. Важно отметить, что препарат обладает сбалансированным терапевтическим эффектом: согласно данным исследований, не вызывает гиперстимуляцию или избыточную седацию [43].

Одной из актуальных задач современной терапии ОРВИ является разработка оптимальной фармакологической поддержки, действие которой направлено не только на подавление репликации респираторных вирусов, но и на патогенетические механизмы основных синдромов. Клинический опыт врачей, курирующих пациентов на разных этапах оказания медицинской помощи с диагнозом ОРВИ, показывает наличие симптомов астении при инфицировании респираторными вирусами. Пандемия COVID-19 акцентировала развитие АС ввиду высокой частоты его встречаемости, в независимости от тяжести перенесенного заболевания. Изначально внимание клиницистов было направлено на симптоматику АС, продолжающуюся длительное время после выздоровления (период реконвалесценции). Однако АС сопровождает клиническое течение ОРВИ и в острый период, в том числе, при легкой степени тяжести и латентной (бессимптомной) форме инфекционного процесса. Вследствие этого необходимо назначение лекарственных препаратов с разнонаправленными механизмами действия: от нейропротекторов до адаптогенов, в сочетании с иммуномодуляторами и поливитаминными комплексами, с целью профилактики развития или купирования АС на разных этапах инфекционного процесса.

Кроме того, пандемия COVID-19 продемонстрировала возможность длительной персистенции вируса [4] и сохранения вирус-индуцированной поддержки факторов развития АС. В этой ситуации возможным вариантом медикаментозной терапии является препарат оксиэтиламмония метилфеноксиацетат (Трекрезан), обладающий одновременно иммуномодулирующим и адаптогенным свойствами (рис. 2). Трекрезан по своему спектру действия схож с природными адаптогенами, однако эти свойства у него выражены значительно сильнее. Улучшение стресс-индуцированных реакций на фоне применения препарата было показано как в опытах на животных, так и в ходе клинических исследований. Клинические исследования, проведенные в последние 3 года: наблюдательное пострегистрационное исследование эффективности и безопасности препарата Трекрезану больных ОРВИ у взрослых и подростков (два исследования), а также исследование клинической эффективности Трекрезана у взрослых пациентов, перенесших COVID-19, подтвердили его эффективность в купировании симптомов астении и в период разгара, и в период реконвалесценции [49]. На фоне терапии препаратом статистически значимо сократилась выраженность и длительность основных симптомов АС в период острой фазы ОРВИ у взрослых и подростков. Встречаемость пациентов среднетяжелого течения с выраженной астенией на 3—5-е сутки применения препарата составило 47,3—50% в основной группе, что статистически значимо было меньше, чем в контрольной (70%) [49]. Оценка выраженности астении после перенесенного COVID-19 показала, что в основной группе пациентов на фоне терапии Трекрезаном отмечалась отчетливая положительная динамика: уменьшение числа пациентов с выраженной астенией с 20% до 0, уменьшение пациентов с умеренной астенией с 70% до 0 [50]. Кроме того, была зафиксирована нормализация эмоционального фона, повышалась двигательная активность, уменьшались слабость и утомляемость. В контрольной группе через 8 сут наблюдения у 5% пациентов оставались признаки выраженной астении, и у 40% — проявления умеренной астении [49, 50]. Таким образом, несмотря на множество этиологических форм, ОРВИ клинически протекают с синдромом вирусной и поствирусной астении вне зависимости от степени тяжести, формы инфекционного процесса и периода болезни, требующей иммунокоррекции с использованием препарата, обладающего комплексным действием — адаптогенным и иммуномодулирующим — Трекрезан.

Рис. 2. Схема двойного действия оксиэтиламмония метилфеноксиацетата.

В настоящее время имеется достаточный арсенал медикаментозных средств, положительно влияющих с высоким уровнем доказательности на клинические проявления ПИАС. Выбор препарата диктуется конкретной клинической ситуацией и доступностью. Некоторые особенности действия рассмотренных препаратов в определенной мере позволяют обозначить приоритетность назначения. При выраженной мышечной слабости и клинических признаках гипераммониемии (повышенная утомляемость, слабость, раздражительность, инверсия сна (сонливость днем и бессонница ночью), нарушения речи, изменения почерка, рассеянность за рулем и при выполнении работы, требующей повышенной концентрации внимания, тремор, снижение мышечных рефлексов) оправдано назначение Стимола. При обоснованном подозрении на персистенцию вируса имеет значимость назначение Трекрезана. При выраженном когнитивном дефиците, цереброваскулярной и сердечно-сосудистой патологии оправдан выбор Цитофлавина, Мексидола и Элькара. При выраженном психовегетативном синдроме показано назначение Энериона. В любом случае наличие клинических признаков ПИАС обоснованно подтверждает необходимость адекватной медикаментозной терапии.