В аспекте профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) большой интерес представляют: жирные кислоты, которые в основном влияют на уровень липопротеинов; минералы, главным образом, влияющие на уровень АД; витамины и пищевые волокна [1].

Существуют разные взгляды на жиры: на их пользу и вред для здоровья и, в частности, на их применение для профилактики ССЗ.

В настоящее время не вызывает сомнений, что высокий уровень липидов в сыворотке крови, особенно холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), связан с высоким риском ишемической болезни сердца (ИБС), и при снижении уровня ХС ЛПНП отмечается снижение смертности и заболеваемости ССЗ (инсульт и фатальные коронарные явления) [2, 3].

На основании многочисленных исследований была установлена тесная взаимосвязь между характером питания, уровнем липидов в крови и распространенностью ИБС [4].

Показано, что параллельно с высоким потреблением животных белков и жиров увеличивалась заболеваемость ИБС [5, 6]. Показано также и обратное: при употреблении пищи с пониженным содержанием жира снижается риск ССЗ. Так, в 2006 г. S. Berkow и N. Barnard [7], проанализировав данные 87 опубликованных исследований, обнаружили, что вегетарианские популяции имеют более низкие показатели ССЗ.

Однако снижение жирового компонента в пищевом рационе не всегда уменьшает риск ССЗ. В длительном рандомизированном исследовании WHI (Women’s Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial) [8] оценивалось влияние диеты с низким содержанием жира и высоким потреблением фруктов, овощей и злаков на частоту сердечно-сосудистых событий (ССС) у женщин в постменопаузальном периоде, продолжительность наблюдения составила в среднем 8,1 года. Снижение общего потребления жиров и увеличение потребления овощей, фруктов и злаков не привели к значительному снижению риска ИБС, инсульта или ССЗ у женщин в постменопаузе и оказали лишь умеренное влияние на ССЗ [8].

Кроме того, у гренландских эскимосов, несмотря на необычно высокое потребление белков и жиров животного происхождения, ИБС встречается редко, что противоречит распространенному мнению о роли жирового компонента в пищевом рационе [9].

Следует отметить, что среди пациентов с факторами риска ССЗ, получающих медикаментозное лечение в качестве первичной или вторичной профилактики, частота ССС остается высокой [10—12]. Даже у пациентов, получающих соответствующее лечение статинами, сохраняется значительный остаточный риск ССЗ [13].

Таким образом, в пищевом рационе снижение жирового компонента не всегда действует однонаправленно — в сторону снижения ССЗ, а медикаментозная терапия не всегда приводит к удовлетворительным результатам.

Как показали эпидемиологические и менделевские рандомизированные исследования, у таких пациентов отмечается повышенный уровень триглицеридов (ТГ), который служит независимым маркером повышенного риска ишемических событий [14—18].

В настоящее время уровень ТГ натощак более 1,7 ммоль/л (>150 мг/дл) продолжает рассматриваться как маркер повышенного риска ССС [19]. Учитывая роль гипертриглицеридемии как независимого фактора развития ССЗ, необходимо иметь в виду, что эта связь значительнее слабее, чем при гиперхолестеринемии [20].

Возвращаясь к феномену гренландских эскимосов, следует отметить, что после анализа состава жирных кислот в плазме крови у представителей этой группы были обнаружены различия в качественном и количественном составе полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК). Это связано с особенностями диеты эскимосов, а именно с потреблением больших количеств жирной морской рыбы, богатой омега-3 (ω-3) ПНЖК.

Существуют 4 класса ПНЖК: ω-3, ω-6, ω-7 и ω-9. Практический интерес для врача представляют жирные кислоты классов ω-3 и ω-6, в связи с тем что их основной функцией является участие в формировании фосфолипидов биологических мембран всех органов и тканей (головного мозга, кардиомиоцитов, тромбоцитов, фоторецепторов сетчатки, серого вещества головного мозга, яичек, сперм и др.). При этом на долю ω-6 приходится ³/₄ защитных перегородок, остальное — на долю ω-3. Сохранение природного баланса веществ обеспечивает реализацию физиологических свойств клеточных мембран. ПНЖК участвуют также в синтезе тканевых гормонов — эйкозаноидов: простациклинов, простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов. Они играют активную роль в регуляции функций многих систем организма: влияют на тонус сосудов кровеносной системы, содержание липидов в крови, показателей свертываемости крови. Функциональные свойства эйкозаноидов, синтезируемых из ω-3- и ω-6-ПНЖК, противоположны. Образуемые из ω-3-ПНЖК эйкозаноиды оказывают вазодилатирующее, антиагрегантное и противовоспалительное действие. Синтезируемые из ω-6-ПНЖК эйкозаноиды вызывают вазоконстрикцию, активацию процессов агрегации тромбоцитов и потенцируют процессы воспаления.

ПНЖК, являясь естественным компонентом пищи, синтезируются и в организме, кроме линолевой (LA), α-линоленовой (ALA), эйкозапентаеновой (EPA), докозагексаеновой (DHA) и арахидоновой кислоты (AA), которые считаются незаменимыми. LA и AA классифицируются как жирные кислоты класса ω-6, а ALA, EPA и DHA представляют собой жирные кислоты класса ω-3 [21].

Немаловажен тот факт, что EPA и DHA могут образовываться из ALA, а AA — из LA.

Следует отметить, что AA и EPA конкурируют друг с другом за ферменты синтеза эйкозаноидов (циклооксигеназу и липоксигеназу) в тромбоцитах и лейкоцитах, что и обусловливает течение дальнейших превращений в человеческом организме.

При достаточном содержании в рационе ω-3-ПНЖК конкурентно замещают AA (AA-ω-6-ПНЖК) в фосфолипидах клеточных мембран. Это, в свою очередь, обусловливает такие положительные эффекты ω-3-ПНЖК, как противоаритмический и противотромботический [22, 23].

И LA, и ALA метаболизируются одним и тем же биохимическим путем, а избыточное потребление LA или ALA приводит к конкуренции между ферментами удлинения и десатурации за EPA и AA. Избыток LA конкурентно препятствует способности ALA использовать ферменты элонгации и десатуразы, тем самым подавляя превращение ALA в EPA и EPA в DHA [23—28].

Однако самое главное в этом процессе — это соотношение концентраций ω-6- и ω-3-ПНЖК, которое в рационе независимо коррелирует с риском ИБС и атеротромботических осложнений.

Выяснено, что оптимальное соотношение концентраций ω-3- и ω-6-НЖК для человека находится в диапазоне 2—4: 1 [24—27].

Что немаловажно, отношение жирных кислот ω-6 к ω-3 может влиять на превращение ALA в EPA и DHA [28, 29]. E. Emken и соавт. [28] показали, что когда здоровые мужчины увеличивали потребление LA с пищей с 15 до 30 г/сут (увеличенное соотношение ω-6: ω-3), это приводило к увеличению конверсии LA в AA на 40—54%, а также к последующему снижению превращения ALA в EPA и DHA. Аналогичные результаты получил H. Gerster [29], который обнаружил, что диета с высоким содержанием ω-6 снижает конверсию ALA в EPA и DHA на 40—50%.

При сравнении обращает на себя внимание отношение ω-6 и ω-3 в диете эскимосов, которое составило 0,36 (5:14), а в диете датчан — 3,33 (10:3), что обусловливает редкое выявление хронических заболеваний, таких как ИБС и сахарный диабет, у гренландских эскимосов [30, 31].

Низкая частота ССЗ и смертности наблюдается также в Японии; традиционная японская диета богатая рыбой и углеводами, содержит много ω-3-ПНЖК и мало насыщенных жиров [32].

Когортные исследования показали, что, люди, которые едят рыбу 1 или 2 раза в неделю, имеют более низкий уровень смертности от ИБС, чем люди, которые рыбу не употребляют [33].

В странах Южной Европы, где широко распространена богатая ω-3-ПНЖК «средиземноморская» диета с большим содержанием таких источников ω-3-ПНЖК, как рыба, зеленый салат, хлеб из муки грубого помола, грецкие орехи, частота распространения ССЗ заметно меньше, чем в странах Северной Европы [34].

Недавно был проведен метаанализ, включающий 40 проспективных когортных исследований. Среди них в 22 исследованиях изучали связь между потреблением рыбы и заболеваемостью ИБС (28 261 случай и 918 783 участника). Исследования показали значительную связь между большим потребление рыбы и низкой заболеваемостью ИБС (ОР 0,91, 95% ДИ 0,84—0,97; I²=47,4%). В свою очередь, в 27 исследованиях изучали связь между потреблением рыбы и смертностью от ИБС (10 568 случаев и 1 139 553 участника), итоговая оценка показала, что более высокое потребление рыбы было значительно связано с более низкой смертностью от ИБС (ОР 0,85, 95% ДИ 0,77—0,94; I²=51,3%). Анализ зависимости реакции от количества потребления рыбы выявил, что частота и смертность от ИБС снижались на 4% при увеличении потребления рыбы на 20 г/сут. В результате авторы сделали вывод, что 60 г/сут — идеальная порция продукта для предотвращения смертности от ИБС [35]. Эти данные имеют важное клиническое значение для первичной и вторичной профилактики ИБС. И это количество в основном соответствует среднему потреблению рыбы населением Японии [36].

Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что при соблюдении диеты с достаточным количеством ω-3-ПНЖК происходит замедление прогрессирования ангиографически подтвержденного атеросклероза коронарных артерий [37, 38]. Диета с достаточным количеством ω-3-ПНЖК также предотвращает цереброваскулярные события [39].

Как показывают перекрестные и параллельные исследования, потребление ω-3-ПНЖК существенно не влияет на общий ХС, а концентрация ТГ в сыворотке крови снижается на 25—30% [40].

Что касается значений ТГ, то у японских фермеров оно составило 98±40,7 мг/100 мл при значениях ХС 147±30,5 мг/100 мл [32], а у гренландских эскимосов — 55±20 мг/100 мл для ТГ и 247±40 мг/100 мл для ХС [30].

В 2002 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (US Food and Drug Administration — FDA) одобрило рецептурные препараты, содержащие только EPA или EPA+DHA, для нормализации очень высокого уровня ТГ и борьбы с гипертриглицеридемией. С тех пор в США стали доступны два рецептурных препарата жирных кислот ω-3: Lovaza (сочетает DHA и EPA) и Vascepa (содержит только EPA) [41]. В 2004 г. FDA одобрил еще один рецептурный препарат — Omacor (сочетание EPA и DHA) [42].

В 2004 г. FDA рекомендовал принимать не более 3 г в день EPA и DHA и не более 2 г биологически активных добавок, содержащих эти вещества [43]. Минздрав России определил норму потребления ω-3 как в 1 г/сут, а предельный уровень потребления — 3 г/сут [44].

Выявлено, что в дозах не менее 2 г/сут жирные кислоты значительно снижают уровень ТГ [45]. Аналогичная дозировка ω-3 была озвучена в рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) и Европейского общества атеросклероза (EAS) по лечению триглицеридемий [46].

Несмотря на то что изначально жирные кислоты класса ω-3 использовались для лечения гипертриглицеридемии, их роль на воздействие сердечно-сосудистой смертности оставалось неясной.

Было проведено множество исследований препаратов (биоактивные добавки и лекарственные формы), содержащих ω-3-ПНЖК, где оценивалась их роль в первичной и вторичной профилактике ССС, а также влияние на сердечно-сосудистую смертность. Полученные результаты были весьма неожиданными и неоднозначными.

Так, например, результаты исследования GISSI, впервые опубликованного в 1999 г., показали более низкий риск по основным показателям смертности нефатального инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта в группе пациентов, недавно переживших ИМ, которым было назначено лечение ω-3-ПНЖК (850 мг/сут EPA+DHA в виде этиловых эфиров), по сравнению с группой, которая не получала никакого лечения [47]. При сравнительном анализе групп пациентов, получавших и не получавших ω-3-ПНЖК, частота первичных симптомов в основной группе была снижена на 10%, смертность по причине ССЗ, которая включала в основном смерть от острого ИМ, внезапную и аритмическую смерть и смерть от сердечной недостаточности, — на 20—26%.

В исследовании JELIS 18 645 японских пациентов с гиперхолестеринемией получали либо терапию статинами низкой интенсивности + EPA 1,8 г ежедневно, либо терапию только статинами (группа плацебо отсутствовала). Риск серьезных коронарных событий был значительно ниже (на 19%) в группе, получавшей терапию EPA + статины, чем в группе, получавшей только терапию статинами [48].

В исследовании ORIGIN было показано, что ежедневный прием 1 г ω-3-ПНЖК, т.е. не менее 900 мг (90% или более) этиловых эфиров жирных кислот ω-3 в день не снижает частоту ССЗ у пациентов с высоким риском ССС (первичным исходом была смерть от сердечно-сосудистых причин) [49].

В исследовании ASCEND пациенты с диабетом без признаков ССЗ принимали капсулы (1 г), содержащие 840 мг жирных кислот ω-3 (460 мг EPA и 380 мг DHA). Существенной разницы в частоте серьезных ССС между пациентами, которые получали жирные кислоты ω-3, и группой плацебо не было [50].

Метаанализ 10 исследований, включающих 77 917 участников, продемонстрировал, что добавление жирных кислот ω-3 (EPA от 226—1800 мг/сут) в течение в среднем 4,4 года не имело значительной связи с сокращением летальных или нефатальных ИБС или каких-либо серьезных ССС [51].

Похожие результаты были получены другой группой ученых, возглавляемой S. Asmaa, которые были опубликованы в 2020 г. [52]. На сегодняшний день это наиболее обширная систематическая оценка воздействия ω-3-ПНЖК на сердечно-сосудистую систему. В метаанализ были включены 86 рандомизированных клинических исследований (РКИ) (162 796 участников) с разным сердечно-сосудистым риском, которые длились от 12 до 88 мес. В большинстве исследований оценивали добавление ω-3 в капсулах, но в некоторых использовались продукты, богатые ω-3-ПНЖК: или ALA, или обогащенные продукты, или рекомендации по диете по сравнению с плацебо или обычной диетой. Дозы ω-3-ПНЖК варьировались от 0,5 до более 5 г/сут (19 РКИ давали ω-3-ПНЖК не менее 3 г/сут). Авторы сделали заключение о том, что увеличение ω-3-ПНЖК незначительно снижает риск ИБС и смертности от этой патологии, а также снижает уровень ТГ в сыворотке крови (данные в основном из исследований, использующих добавки), а повышение уровня ALA незначительно снижает риск ССС и аритмии.

Таким образом, вопрос о влиянии ω-3-ПНЖК на снижение сердечно-сосудистой смертности до недавнего времени оставался открытым. Невозможно было судить о преимуществах одного типа лекарств над другим, поскольку не проводились исследования с непосредственным сравнением разных составов лекарственных препаратов.

Лишь в 2019 г. впервые в истории FDA были опубликованы новые рекомендации для профилактики ССЗ. Рекомендации были основаны на РКИ, два из которых необходимо выделить.

Первое из них, REDUCE-IT, — многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 8179 пациентов (70,7% для вторичной профилактики ССС) с установленными ССЗ, диабетом или другими факторами риска, которые получали терапию статинами. Длительность наблюдения составила в среднем 4,9 года. Уровень ТГ натощак у пациентов составлял от 1,52 до 5,63 ммоль/л. Пациенты были случайным образом распределены в две группы: основную группу, которая принимала 2 г икозапента этила (высокоочищенный и стабильный этиловый эфир EPA) 2 раза в день (общая суточная доза препарата 4 г), и группу плацебо (терапию только статинами). Среди пациентов с повышенным уровнем ТГ, несмотря на использование статинов, риск ишемических событий, включая смерть от ССЗ, был значительно ниже (на 25%) в основной группе, чем в группе плацебо [53].

Второе исследование, STRENGTH, — это крупномасштабное исследование с участием 13 086 пациентов с ССЗ. Авторы оценивали влияние приема 4 г/сут ω-3 карбоксила ацида (смесь свободных жирных кислот, в основном состоящую из EPA и DHA, которые получены из рыбьего жира) по сравнению с плацебо (кукурузное масло) на снижение риска серьезных ССС у пациентов, получающих оптимальную терапию статинами, со смешанной дислипидемией и высоким риском ССЗ. Независимый комитет по мониторингу данных рекомендовал прекратить исследование, поскольку исследуемый препарат продемонстрировал низкую вероятность пользы для пациентов со смешанной дислипидемией, у которых наблюдался повышенный риск ССЗ [54].

Результаты этих исследований показали, что действие ω-3-препаратов очень сильно зависит от их состава и от источника происхождения. Синтетическая EPA оказалась эффективнее, чем смесь EPA и DHA, полученных из рыбы. Кроме того, выяснилось, что слабый эффект смешанных жирных кислот класса ω-3 может быть вызван именно наличием DHA, поскольку DHA повышает ЛПНП, тем самим нейтрализуя полезный эффект лекарственного препарата.

Таким образом, согласно результатам обзора данных, полученных из 17 рандомизированных контролируемых клинических исследований, прием 4 г/сут любого из рецептурных препаратов ω-3-ПНЖК является эффективным методом контроля гипертриглицеридемии, который также безопасен в сочетании со статинами. Также препараты ω-3-ПНЖК снижают уровень ТГ на 20—30%. Отмечено, что пациенты с высоким уровнем ТГ не должны пытаться снижать его безрецептурными добавками на основе ω-3, полученными из рыбьего жира. Диетические добавки, содержащие жирные кислоты ω-3, не должны использоваться вместо рецептурных препаратов для долгосрочной терапии гипертриглицеридемии. Икозапент этил (высокоочищенный и стабильный этиловый эфир EPA) рекомендован качестве дополнительной (вторичной) терапии для снижения риска ССС среди взрослых пациентов с повышенным уровнем ТГ в крови (>150 мг/дл, или 1,7 ммоль/л). У пациентов также должны быть установлены ССЗ или сахарный диабет и два или более дополнительных факторов риска развития ССЗ. Пациентам рекомендуется продолжать физическую активность и соблюдать здоровую диету [55].

При этом говоря об употреблении рыбы, следует подчеркнуть, что помимо ω-3-ПНЖК рыба содержит белок, витамин D, витамин B, кальций, селен и другие питательные вещества [56]. Следовательно, между ними помимо индивидуальных функций витаминов и микроэлементов могут возникнуть важные синергетические эффекты [57].

Заключение

Для предотвращении смертности от ИБС путем снижения уровня ТГ идеальным является употребление рыбы 60 г/сут. Кроме рыбы, диета должна быть богата большим содержанием источников ω-3-ПНЖК (зеленый салат, хлеб из муки грубого помола, грецкие орехи и т.д.). Рецептурные препараты на основе жирных кислот класса ω-3 снижают уровень ТГ на 20—30% у большинства пациентов, нуждающихся в медикаментозном снижении уровня ТГ с целью уменьшения сердечно-сосудистого риска. Прием 4 г/сут любого из рецептурных препаратов является эффективным методом контроля гипертриглицеридемии. Синтетическая EPA является первым одобренным FDA препаратом, снижающим риск развития ССЗ у пациентов с повышенным уровнем ТГ в качестве дополнения к максимально переносимой терапии статинами и диете. Синтетическая EPA оказалась эффективнее, чем смесь EPA и DHA, полученная из рыбы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.