Вторичная гиперлипидемия: определение и роль в развитии атеросклероза

Нарушение липидного обмена является одним из важных факторов риска развития основных хронических неинфекционных заболеваний, определяемых как сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), связанные с атеросклерозом [1]. В ряде проспективных исследований, проведенных во второй половине прошлого столетия, было доказано, что повышенный уровень холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) выступает предиктором развития сердечно-сосудистых осложнений вне зависимости от пола и географических (территориальных) показателей. Эти данные были подтверждены в ходе экспериментальных исследований еще раньше. Эффективность липидснижающей терапии с целью первичной и вторичной профилактики ССЗ также подтверждает эту гипотезу. Кроме того, актуальность проблемы обусловлена высокой распространенностью гиперхолестеринемии в популяции [2]. По данным эпидемиологических исследований, среди взрослых лиц ее выявляемость составляет до 60%, среди пациентов с ССЗ — достигает 95%. Необходимо подчеркнуть, что ХС ЛПНП является важным показателем, тем не менее существуют и другие важные индикаторы нарушений липидного обмена, роль в атеросклерозе которых также доказана. Речь идет о низком уровне антиатерогенных частиц ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и гипертриглицеридемии [3]. В реальной практике отмечаются как отдельные нарушения липидного обмена, так и их сочетание.

В 60-х годах прошлого века были выделены первичная и вторичная формы гиперлипидемии, которые требуют дифференциального подхода с точки зрения подбора алгоритмов диагностики и лечения. Согласно мнению американского ученого Д. Фредриксона, несмотря на этиологические различия по фенотипу, эти два вида гиперлипидемии могут иметь схожую картину. В последующем им была создана знаменитая классификация фенотипов нарушений липидного обмена, в которой представлены возможные варианты нарушений липидного обмена и природа их происхождения [4].

Безусловно, первичная, или семейная, гиперлипидемия играет значительную роль как в ускоренном развитии атеросклероза, так и в его драматических осложнениях. Одной из особенностей первичной гиперлипидемии являются выраженные нарушения липидного обмена, чего нельзя сказать о вторичных гиперлипидемиях, которые отличаются легкими и умеренными нарушениями. Однако нельзя не упомянуть о том, что распространенность некоторых заболеваний и нарушений в популяции довольно высокая и при умеренной гиперлипидемии их вклад в развитие атеросклероза является весомым. С другой стороны, у лиц с клиническими осложнениями атеросклероза преобладают умеренные нарушения липидного обмена.

В вопросе о роли первичной и вторичной гиперлипидемии в развитии атеросклероза важными являются не только количественные показатели, но и качественные индикаторы. Например, известно, что при сахарном диабете (СД) и других нарушениях, связанных с инсулинорезистентностью, липопротеины становятся более мелкими, ЛПНП усиливают атерогенные свойства, а ЛПВП теряют антиатерогенное действие [5].

Таким образом, становится очевидным, что проблема вторичной гиперлипидемии является актуальной для современной медицины. Однако в литературе имеется недостаточно публикаций о распространенности вторичной гиперлипидемии. Также представляет интерес проведение проспективных исследований, изучающих вклад вторичной гиперлипидемии в развитие осложнений ССЗ.

Клинические состояния и нарушения, ассоциированные с вторичной гиперлипидемией

Вторичная гиперлипидемия является нарушением липидного обмена, индуцированным некоторыми заболеваниям, гормональными нарушениями и приемом лекарственных препаратов [3].

Заболевания, вызывающие вторичные липидные нарушения, делятся на несколько групп:

1) эндокринные и метаболические заболевания (гипотиреоз, гипофункция гипофиза, СД, подагра, ожирение, злоупотребление алкоголем, острая перемежающаяся порфирия);

2) почечные заболевания (нефротический синдром, хроническая почечная недостаточность);

3) острые заболевания (ожоги, инфекции);

4) заболевания печени (первичный билиарный цирроз печени, врожденная атрезия желчных протоков);

5) другие заболевания (невротическая анорексия, системная красная волчанка).

Факт повышения уровня липидов во время беременности часто вызывает беспокойство у молодых женщин. Изменения концентрации ХС и триглицеридов (ТГ) связаны с увеличением содержания липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), ЛПНП и ЛПВП, обусловленным главным образом возрастанием уровня эстрогенов. Как правило, после родов показатели липидов возвращаются к норме. У женщин с семейной формой гиперлипидемии во время беременности концентрации липидов всегда повышаются довольно значительно.

Длительный прием некоторых препаратов также являются причиной вторичной гиперлипидемии. К ним относятся ряд гипотензивных средств (тиазиды, оксодолин, неселективные бета-блокаторы — пропранолол), иммунодепрессантов (циклоспорин, FK506, преднизолон) и половые стероиды (заместительная гормональная терапия, в состав которой входят в разных соотношениях препараты эстрогенов и прогестеронов). Подобным действием обладают барбитураты и циметидин. Изменения уровня липидов на фоне приема лекарственных препаратов являются мягкими: увеличение ТГ на 15—30% и ХС на 6—10%. Как правило, отмена этих препаратов приводит к нормализации показателей липидного спектра. Умеренное и чрезмерное употребление алкоголя также служит причиной вторичной гиперлипидемии (гиперТГ). Гораздо чаще отмечается повышение уровня ХС ЛВП [13].

Общая тактика ведения пациентов с вторичной гиперлипидемией

В европейских рекомендациях подробно представлена стратегия коррекции нарушений липидного обмена в отдельных группах пациентов [1]. К их числу относятся лица с семейной гиперлипидемией, пациенты пожилого возраста, лица с метаболическим синдромом (МС) и СД, с сердечной недостаточностью и поражением клапанного аппарата, аутоиммунными заболеваниями, заболеваниями почек, заболеваниями периферических артерий, мозговым инсультом, пациенты, перенесшие трансплантацию, и ВИЧ-инфицированные пациенты. Как мы видим, среди перечисленных нарушений отсутствует ряд соматических заболеваний, которые ассоциированы с вторичной гиперлипидемией.

Возникает логичный вопрос: как вести таких пациентов, на что нужно ориентироваться? Согласно международным рекомендациям, подбор тактики липидснижающей терапии состоит из нескольких этапов и зависит от клинического состояния пациента. Главными ориентирами являются оценка общего сердечно-сосудистого риска и определение целевых уровней ХС ЛПНП. Разумеется, при наличии верифицированных ССЗ тактика ведения пациентов будет более жесткая. В случае вторичной гиперлипидемии необходимо учитывать и другие обстоятельства. Стабилизация клинического статуса основного заболевания может снизить выраженность вторичной гиперлипидемии, т.е. гиперлипидемия является своеобразным индикатором компенсации основного заболевания. Необходимо учитывать, что продолжительность основного заболевания и возраст также влияют на выраженность нарушений липидного обмена и на прогностическую значимость для пациента.

Для разработки алгоритмов ведения пациентов с вторичной гиперлипидемией целесообразно рассматривать особенности нарушений липидного обмена у лиц с разными соматическими заболеваниями. К их числу относятся гипотиреоз, нефротический синдром и жировая дистрофия печени.

Особенности нарушений липидного обмена при гипотиреозе

Гипотиреоз является одним из важных эндокринных заболеваний. Согласно данным популяционных исследований, распространенность гипотиреоза составляет от 3% (Европа) до 4,5% (США), а субклиническая его форма выявляется у 7,5—8,5% женщин и 2,8—4,4% мужчин во всем мире [5].

Известно, что T3 — активная форма гормона щитовидной железы, которая оказывает важное трофическое действие на каждый орган у взрослых. Гормон Т3 влияет на сердечно-сосудистую систему, расход энергии, окисление жиров и регулирует метаболизм глюкозы и липидов. Также гормон T3 участвует в деятельности скелетно-мышечной, нервной и почечной систем [6].

Некомпенсированный гипотиреоз характеризуется ухудшением качества жизни и серьезными кардиометаболическими нарушениями. Риск развития ССЗ может повышаться при его субклинической форме. Исследования свидетельствуют, что высокий риск смертности от ишемической болезни сердца связан с уровнем тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке выше 7 мМЕ/л [4]. Дислипидемия (ДЛП), артериальная гипертония (АГ), эндотелиальная дисфункция и резистентность к инсулину играют ключевую роль в развитии атеросклероза у пациентов с гипотиреозом. Гормон щитовидной железы влияет на метаболизм ХС, контролируя активность белка, переносящего эфир ХС, печеночную липазу и липопротеинлипазу; он также контролирует поток желчной кислоты и активность рецепторов ЛПНП в печени.

У пациентов с гипотиреозом отмечается нарушение липидного профиля с повышенным уровнем общего ХС и ХС ЛПНП, что способствует атерогенезу. На степень ДЛП влияют тяжесть гипотиреоза, возраст, образ жизни (физическая активность и питание) и генетический фон [7].

Способно ли гормонозаместительное лечение полностью обратить кардиометаболические изменения, в частности липидные нарушения, вызванные снижением функции щитовидной железы? Для ответа на этот вопрос проведены десятки исследований. Однако полученные данные оказались неоднозначными.

Эффективность левотироксина в отношении липидного профиля зависит от выраженности нарушений липидного обмена и применения его оптимальной дозировки. Данные метаанализов и крупных рандомизированных контролируемых исследований указывают на тенденцию восстановления липидного профиля после терапии левотироксином с нормализацией ТТГ. У пациентов с более высокими концентрациями ТТГ и выраженной гиперлипидемией лечение левотироксином демонстрирует большее снижение концентрации липидов [8—10]. Однако эффективность заместительной терапии левотироксином для полной нормализации нарушенного липидного профиля пациентов с гипотиреозом обсуждается из-за отсутствия крупных проспективных исследований, учитывающих разные переменные, которые могут повлиять на эту оценку. Следовательно, неизвестно, подвержены ли пациенты, получающие заместительную терапию гипотиреоза, постоянному риску ССЗ. Интересно, что уровни ХС ЛПНП в сыворотке крови были нормализованы во время терапии левотироксином у участников Национального обследования здоровья и питания только в том случае, если уровень ТТГ в сыворотке крови оказался менее чем 1,75 мМЕ/л; у этих пациентов были более высокие уровни свободного T4 по сравнению с пациентами, принимающими левотироксин, с уровнями ТТГ между 1,75 и 5,40 мМЕ/л [11].

Клинические испытания не предоставили четких доказательств того, что терапия левотироксином у больных с более легкой формой (ТТГ<10 мМЕ/л) субклинического гипотиреоза может улучшить липидный статус и другие сердечно-сосудистые факторы риска. Тем не менее уровень ТТГ кажется лучшим предиктором ССЗ, в частности когда его значения превышают 10 мМЕ/л.

В литературе представлен обзор по оценке эффективности монотерапии левотироксином в плане нормализации периферических маркеров передачи сигналов гормонов щитовидной железы (ЛПНП, общий ХС, креатинкиназа, глобулин, связывающий половые гормоны, уровни ферритина, когнитивные функции, расход энергии и почечная функция) у пациентов с гипотиреозом. Результаты этого метаанализа показали, что у участников с гипотиреозом и нормальным уровнем ТТГ, получавших левотироксин, были зарегистрированы более высокие уровни ЛПНП в крови — на 3,31±1,64 мг/дл (p=0,044) и общего ХС в крови — на 9,60±3,55 мг/дл (p=0,007), чем в контрольной группе. Между пациентами, получавшими левотироксин, и группой контроля не наблюдалось существенных различий по сравнению с другими параметрами. Эти результаты подтверждают увеличение риска ССЗ у пациентов с гипотиреозом [12, 13].

В международных рекомендациях указана необходимость коррекции уровня ЛПНП с помощью гиполипидемических препаратов, особенно у пациентов с высоким риском ССЗ. Однако недиагностированный гипотиреоз может быть фактором риска непереносимости статинов. Уровень креатинкиназы может постоянно повышаться у пациентов с недиагностированным гипотиреозом во время лечения статинами. Многочисленные сообщения о статин-индуцированном миозите и рабдомиолизе также были зарегистрированы при адекватном лечении левотироксином. Следовательно, лечение персистирующей ДЛП у пациентов с гипотиреозом является сложной проблемой [1].

Вторичная гиперлипидемия при нефротическом синдроме

Известно, что нефротический синдром характеризуется отеками, протеинурией и гипоальбуминемией. Заболевание с минимальными изменениями, наиболее распространенное в детском возрасте, обычно поддается коррекции кортикостероидами, хотя у большинства пациентов возникают рецидивы заболевания. Очаговый сегментарный гломерулосклероз, как правило, устойчив к кортикостероидам и несет значительный риск почечной недостаточности, что требует пересадки почки. Нефротический синдром также может быть вторичным по отношению к генным мутациям и системным заболеваниям, таким как волчанка. Клиническая оценка включает выявление первичных и вторичных причин и мониторинг осложнений заболевания, в том числе тромбов и серьезных инфекций, таких как спонтанный бактериальный перитонит. Иммуносупрессивные препараты используются для предотвращения рецидивов и лечения кортикостероид-резистентных заболеваний [14—17].

Ученые указывают, что наряду с вышеперечисленными симптомами гиперлипидемия также часто является одним из ассоциированных нарушений при нефротическом синдроме. По данным исследований, ДЛП выявляется в 88% случаев [18].

Притом что у пациентов с первичным гломерулонефритом (ПГ) ДЛП тесно связана с общим сывороточным белком, альбумином и протеинурией, для пациентов с системным амилоидозом такой связи не выявлено. Корреляции между уровнями сывороточного липида и гемоглобина у этой группы и другими данными, вероятно, указывают на наличие сложных механизмов ДЛП при нефротическом синдроме, вызванном системным АА-амилоидозом. Кроме того, ДЛП коррелировала со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ): у пациентов с прогрессирующей стадией почечной недостаточности уровень липидов в сыворотке был ниже [19].

Нефротический синдром приводит к гиперлипидемии и глубоким изменениям метаболизма липидов и липопротеинов. Уровни сывороточного ХС, ТГ, аполипопротеина B (apoB), содержащих липопротеины (ЛПОНП, ЛПНП), липопротеин (a), а также соотношение общего ХС/ЛПВП повышаются при нефротическом синдроме. Это сопровождается значительными изменениями в составе липопротеинов, включая их соотношение ХС—ТГ, свободный эфир ХС—ХС и фосфолипид—белок. Эти нарушения опосредованы изменениями в экспрессии и активности ключевых белков, участвующих в биосинтезе, транспорте, ремоделировании и катаболизме липидов и липопротеинов [20, 21].

Повышенные уровни ХС, отмеченные при нефротическом синдроме, обусловлены главным образом усилением синтеза в печени, с меньшим вкладом в снижение клиренса и измененную активность ферментов. Сигнал для усиления печеночного липогенеза может быть связан с изменениями концентрации альбумина в плазме, онкотического давления плазмы, локальным эффектом вязкости на уровне синусоиды печени или потерей белков мочи или других липорегуляторных веществ. Кроме того, ограничивая доставку липидного топлива в мышцы для выработки энергии и в жировые ткани для хранения энергии, изменения липидного обмена способствуют снижению массы тела и ухудшению физической работоспособности [22—24].

Высказано мнение, что повышенные уровни липидов плазмы крови имеют два потенциальных сосудистых последствия, а именно атеросклероз и прогрессирование почечной недостаточности. Однако данные проспективных исследований, подтверждающих эту гипотезу, малочисленны [25, 26].

Статины, по-видимому, являются наиболее эффективными гиполипидемическими препаратами при нефротическом синдроме, хотя их способность уменьшать ишемические явления или предотвращать/задерживать почечную недостаточность еще предстоит доказать [27, 28].

Неалкогольная жировая болезнь печени и нарушение липидного обмена

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является хроническим состоянием, начиная от доброкачественного стеатоза (данные магнитно-резонансной томографии, ТГ в печени более 5,5% или более 5%, что соответствует 50 мг/г по влажному весу) до более значительного повреждения печени, включая лобулярное воспаление, раздувание гепатоцитов, фиброз и цирроз печени, т.е. неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) [29, 30].

НАЖБП в настоящее время является самой распространенной болезнью печени в мире. По разным данным, ее распространенность в популяции составляет в среднем 17% [31, 32]. Реальная частота встречаемости неизвестна, поскольку НАЖБП часто не диагностируется, а у большинства пациентов с НАЖБП, даже при СД, регистрируются нормальные уровни аминотрансферазы печени, вследствие чего врачи не подозревают о потенциальном наличии НАЖБП. НАЖБП более распространена среди пациентов с ожирением, а также у пациентов с СД 2-го типа независимо от степени ожирения. В США и других западных странах до 30% взрослых имеют НАЖБП. Распространенность увеличивается до 57% у пациентов с ожирением, до 70% у пациентов с диабетом и до 90% у людей с патологическим ожирением. Встречаемость НАСГ составляет 3% в общей популяции, эта патология выявляется у ²/₃ лиц с патологическим ожирением и/или СД 2-го типа. В дополнение к печеночным осложнениям пациенты с НАЖБП имеют повышенный риск ССЗ [33—35].

Проспективные исследования свидетельствуют о том, что НАЖБП имеет ассоциацию с СД, АГ, нарушением уровня глюкозы натощак, МС, уровнями ЛПВП, ТГ и адипонектина. МС является основным известным фактором риска для НАЖБП. Среди больных НАЖБП распространенность инсулинорезистентности составляет 46—98%, ожирения — 25—87% (60—70% в большинстве исследований), а ДЛП — 44—89%, тогда как у лиц с НАДЖБ без диабета гиперхолестеринемия выявляется в 22—36% случаев, гипертриглицеридемия — в 23—64% случаев, низкий уровень ХС ЛПВП — в 31—66% случаев. В другом исследование было также установлено, что у больных НАЖБП ДЛП (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия или и то, и другое) определяется в 20—80% случаев [36, 37].

ДЛП при НАЖБП характеризуется повышением уровня ТГ в сыворотке крови, увеличением количества мелких частиц плотного ЛПНП типа А и ХС ЛПВП. Патогенез ДЛП при НАЖБП не совсем понятен, однако, вероятно, связан с перепроизводством в печени частиц ЛПОНП и нарушением регуляции выведения липопротеинов из кровообращения [38—40].

У пациентов с НАЖБП концентрации адипонектина снижаются по сравнению с нормальными субъектами, несмотря на более высокие концентрации липолиза и жирных кислот, связанные с повышенным окислением в печени. Хорошо известно, что адипонектин влияет на АМФ-активируемую протеинкиназу (AMPK) и рецептор, активируемый пролифератором пероксисом-α (PPAR), стимулируя окисление жирных кислот в печени и мышцах. Уровни адипонектина обратно коррелируют с ТГ в плазме крови и положительно — с уровнями ХС ЛПВП и размером ЛПНП, что указывает на их роль в метаболизме липопротеинов [36]. Таким образом, низкие уровни адипонектина при НАЖБП могут рассматриваться как ограничение способности дальнейшего увеличения окисления липидов в ответ на перегрузку свободных жирных кислот (СЖК) (СЖК перенаправляются в сторону переэтерификации). Содержание жира в печени отражает равновесие между потоками СЖК через липолиз, окисление жирных кислот, de novo липогенез и секрецию ЛПОНП. Накопление ТГ в печени, вероятно, является следствием насыщения окисления жирных кислот и секреции ЛПОНП, поскольку оба эти пути скорее повышены, чем снижены у пациентов с НАЖБП, а аномалия секреции apoB исключена [41].

Существует однозначное доказательство того, что ССЗ являются наиболее частой причиной смертности у пациентов с НАЖБП. Агрессивное лечение ДЛП играет решающую роль в общем ведении пациентов с НАЖБП [42, 43]. Статины являются препаратами первой линии для лечения пациентов с высоким уровнем ХС, и их дозировка должна быть скорректирована с учетом достижения терапевтических целей и переносимости. Риск серьезных повреждений печени от статинов довольно низкий, и пациенты с НАЖБП не подвержены повышенному риску гепатотоксичности статинов. Жирные кислоты омега-3, возможно, являются первым выбором для лечения гипертриглицеридемии из-за их безопасности, переносимости и эффективности в снижении уровня ТГ в сыворотке крови [1, 4].

Заключение

Вторичная гиперлипидемия встречается в 30% случаев среди больных с нарушением липидного обмена. Она является проявлением или ассоциированным нарушением при различных соматических заболеваниях, среди которых наиболее часто встречаются гипотиреоз, нефротический синдром и НАЖБП. Особенности нарушений липидного обмена и их выраженность имеют прямую связь с патогенезом этих заболеваний. Показано, что нарушение липидного обмена является негативным прогностическим маркером для пациентов с вышеперечисленными заболеваниями. Терапия, направленная на коррекцию основного заболевания, не всегда позволяет достичь целевых уровней липидов, хотя, безусловно, потенциал патогенетической терапии должен использоваться. Международные организации рекомендует применение липидснижающей терапии для лечения вторичной гиперлипидемии, однако для изучения лекарственного взаимодействия и оценки прогностических эффектов требуется проведение дополнительных клинических исследований.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.