Список сокращений

АГ — артериальная гипертония

АГП — антигипертензивные препараты

АГТ — антигипертензивная терапия

АД — артериальное давление

ВАД — вариабельность артериального давления

ДИ — доверительный интервал

НМИЦПМ — ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России

РМОАГ — Российское медицинское общество по изучению артериальной гипертензии

СКАД — самоконтроль артериального давления

СМАД — суточное мониторирование артериального давления

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

Т — температура

Твп — температура внутри помещения

Тос — температура окружающей среды

BP — blood pressure

BPV — blood pressure variability

PET — прибор для индивидуального измерения температуры (temperature at the personal level)

SD — стандартное отклонение от среднего

Вариабельность артериального давления (ВАД) является одним из фундаментальных понятий в теории измерения АД. В то же время изучение и трактовка показателей ВАД связаны со значительными методическими проблемами. Давно известно, что уровень АД у человека подвержен значительным спонтанным колебаниям. Причины этой вариабельности многообразны, однако их все же можно разделить на две группы. Первая связана с разно-образными погрешностями измерения. Вторая составляет собственно биологическую ВАД (true biological variability) [1], являющуюся одним из важных, поддерживающих гомеостаз, механизмов приспособления к условиям окружающей среды. В настоящее время выделяют различные виды ВАД (см. ниже). В то же время до сих пор встречается расширенное толкование этого понятия. «Остаточные явления» такой трактовки сохранились в последних международных Рекомендациях по измерению АД [2]. В этой связи актуален вопрос об определении ВАД. В Заключении Совета экспертов Российского медицинского общества по изучению артериальной гипертензии (РМОАГ), а также ряде последующих отечественных публикаций [3, 4] содержится спорное, на наш взгляд, определение — «…колебания АД, превышающие физиологическую норму»^​1​᠎.

Если авторы имеют в виду отклонения от нормальных пороговых значений АД, то соответствующие показатели описываются в теории артериальной гипертензии (АГ) как «нагрузка давлением» (blood pressure load) и не имеют отношения к ВАД. Если речь идет о превышающих некую допустимую норму колебаниях АД, то как быть с лицами, у которых ВАД можно определить как нормальную или сниженную (и также рассчитать количественно)? Кроме того, под упомянутое определение подпадают некоторые показатели суточного АД (степень ночного снижения, величина утреннего подъема, максимумы), которые авторитетные специалисты в области АГ к ВАД не относят [5].

Мы предлагаем определение, разработанное совместно с к.ф.-м.н. А.Д. Деевым: «множественные отклонения от систематического тренда АД, описываемые, как правило, на основании формул, включающих SD» [6]. Наше определение не претендует на абсолютную «непогрешимость», но все же позволяет отделить ВАД в современном суженном представлении об этом понятии от других параметров А.Д. Легко увидеть, что в отношении суточного АД оно близко известному определению А.Н. Рогозы — «отклонения от кривой суточного ритма» [7]. Однако представляется, что предложенное определение корректно и в отношении более долгосрочной ВАД, ибо и в этом случае (особенно при использовании современных индексов^​2​᠎, призванных нивелировать влияние на ВАД средних значений АД) речь идет об оценке случайных колебаний, отклоняющихся от общей тенденции.

Современная классификация ВАД [2] включает три основные ее разновидности (см. схему).

1. Краткосрочная ВАД. В первую очередь речь идет о суточной ВАД, определяемой на основании 24-часового мониторирования АД (СМАД). Самостоятельное значение имеет также непрерывное измерение АД в течение небольших интервалов времени (beat-to-beat variability). Эта разновидность ВАД отражает преимущественно влияние вегетативной нервной системы и изучается в основном в фундаментальных исследованиях. Иногда выделяют также «внутривизитную» ВАД — колебания АД при нескольких последовательных традиционных измерениях в кабинете врача. На этот показатель значительное влияние оказывает характер возможной тревожной реакции пациента.

2. ВАД средней продолжительности. Обычно рассчитывается на основании результатов самоконтроля АД (СКАД), выполняемого в течение нескольких дней или недель.

3. Долгосрочная ВАД (visit-to-visit variability) в настоящее время привлекает наибольшее внимание ученых. Результаты ряда исследований продемонстрировали, что соответствующие показатели воспроизводимы и, что особенно важно, обладают прогностическим значением в отношении сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у больных АГ [8, 9]. Обычно долгосрочная ВАД оценивается на основании офисных измерений, однако и в этом случае на результаты может влиять тревожная реакция пациента («эффект белого халата»). Теоретически превосходным вариантом могли бы быть повторные СМАД, однако такое обследование не всегда хорошо переносится больными и скорее всего не оправдано с экономической точки зрения. Возможно, оптимальным методом оценки долгосрочной ВАД является выполнение пациентом СКАД в течение нескольких дней перед очередным визитом к врачу [2].

Какое же место в этом ряду занимают сезонные колебания АД? Нам представляется, что их также можно отнести к ВАД, поскольку они дают дополнительный источник вариации (отклонения от некоего усредненного среднегодового систематического тренда АД). Сезонная ВАД может повлиять на оценку ВАД «от визита к визиту» и, безусловно, имеет черты сходства с последней (учет долговременных колебаний АД, принципиальная возможность использования для оценки всех трех основных методов измерения АД) [10].

Основное значение изучения сезонной ВАД состоит в том, что она является одним из основных факторов, «ответственных» за увеличение частоты ССО в зимний период (наряду с активацией симпатической нервной системы, гиперкоагуляцией, респираторными инфекциями и т. д.) [11, 12].

Существуют и более частные, однако, важные аспекты проблемы.

1) Сезонный фактор может влиять на диагностику А.Г. При измерении АД зимой вероятность того, что полученный результат превысит пороговые значения АД больше.

2) Это же относится к решению о необходимости антигипертензивной терапии (АГТ) у того или иного больного, что особенно существенно для пациентов, уровень АД у которых близок к пороговым значениям. Больным, уже получающим медикаментозную терапию, может понадобиться «усиление» лечения в зимний период. Подбор АГТ в условиях жаркой погоды также может представлять специфические трудности (см. ниже). В этой связи говорят даже о специальной сезонно-обусловленной хронотерапии АГ [13].

3) Долгосрочная, в том числе сезонная ВАД, может повлиять на результаты клинических и эпидемиологических исследований [14].

4) Наконец, интерес представляют и некоторые более теоретические вопросы: выбор оптимального метода оценки долгосрочной ВАД, взаимозависимость ВАД «от визита к визиту» и сезонных колебаний АД и т. д.

Все вышеизложенное обусловливает несомненное теоретическое и практическое значение изучения сезонной ВАД.

Впервые сезонные колебания АД были описаны G. Ro-se [15] еще в 1961 г. Анализировались результаты традиционных измерений у 56 мужчин средних лет, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС). Период наблюдения составил от 1 года до 3 лет. Даже в этой небольшой выборке была выявлена очевидная закономерность сезонной ВАД, характеризующаяся максимальным уровнем АД весной и минимальным в конце лета.

Исследования, базирующиеся исключительно на клиническом измерении АД, проводятся и в наше время. Их несомненным преимуществом является возможность обеспечения весьма значительной статистической мощности. Так, в популяционное исследование F. Lewington и соавт. [16] были включены более 500 тыс. участников из Китая, где ранее сезонная ВАД не изучалась. Основным результатом этой работы следует признать выявление весьма значительной разницы между «летним» и «зимним» клиническим АД (10/4 мм рт.ст.). Эта сезонная ВАД оказалась значительно более существенной, чем обнаруженная ранее в менее крупных популяционных исследованиях. Была также описана высокодостоверная обратная взаимосвязь между температурой окружающей среды (T_ос) и АД: приT_ос более 5 °C ее снижению на 10 °C соответствовало повышение АД на 5,7/2,0 мм рт.ст. Столь крупное исследование имеет многочисленные сильные стороны. Во-первых, оно было проведено на очень большом материале в 10 районах Китая, отличающихся по своим климато-географическим характеристикам. Во-вторых, был проведен подробнейший многофакторный анализ причин, влияющих на сезонную ВАД. Наряду с традиционными характеристиками (пол, индекс массы тела, АГТ, статус курения и употребления алкоголя) были изучены демографические, экономические факторы, а также дополнительные климатические переменные, такие как относительная влажность воздуха и температура в помещениях (Т_вп), зависящая от наличия/отсутствия центрального отопления. Было убедительно подтверждено, что сезонная ВАД увеличивается с возрастом и у курильщиков. В то же время (и в этом состоит отличие от предыдущих исследований) увеличение индекса массы тела ассоциировалось с уменьшением сезонной ВАД. Относительная влажность воздуха в изучаемом аспекте оказалась незначимым фактором.

Однако даже столь статистически мощное исследование имело свои ограничения, связанные с использованием исключительно клинических измерений А.Д. Хорошо известно, что СМАД дает более объективную информацию ввиду статистической мощности результатов, а также практически полного отсутствия тревожной реакции пациента. Кроме того, по-видимому, существуют ограничения, специфические для нашей темы [13]. На результаты офисных измерений несомненно влияла Т_вп; аналогичный эффект в домах у пациентов изучить было невозможно, т.к. такие измерения АД не выполнялись. Решению этой проблемы могло бы способствовать не только СМАД, но и СКАД. Отсутствие информации о полном 24-часовом профиле АД также существенно: известно, что дневное и ночное АД по-разному реагируют на T_ос, особенно в условиях теплого климата [17—19].

Вышеизложенное обусловило необходимость проведения исследований с применением СМАД. Первым из них, процитированным в Рекомендациях ESH 2007 г., был одномоментный анализ базы данных PAMELA (n=2051) [20]. Одномоментный характер исследования, безусловно, является достаточно серьезным ограничением, однако даты обследования отдельных больных были достаточно равномерно распределены в течение года. Были получены некоторые важные результаты.

1) Сезонные колебания суточного АД (уровень АД в среднем был выше зимой) наблюдались у всех трех изучавшихся категорий больных (нормотоники, пациенты с АГ получающие и не получающие АГТ). Это дополнительно подтверждает практическую значимость изучения сезонной ВАД.

2) Вышеописанные сезонные различия в уровне АД были менее выражены для данных СМАД. По мнению авторов, это не свидетельствует о том, что амбулаторное АД меньше подвержено влиянию сезонных факторов. Объяснение заключается в большей статистической мощности СМАД и меньшей межиндивидуальной вариабельности данных, вследствие чего любое воздействие вызывает количественно меньший эффект.

Таким образом, СМАД дает возможность более объективной количественной оценки сезонной ВАД. Другой важный аспект использования СМАД — изучение полного суточного профиля АД, также нашел применение в исследованиях, оценивавших влияние сезонных факторов на уровень АД у больных с АГ.

Уже первые опыты изучения сезонной ВАД продемонстрировали универсальную закономерность: в более холодное время года уровень АД неизменно оказывался выше, чем в более теплое [15, 20]. Применение СМАД дало возможность выявить важное исключение из этого общего правила. Впервые оно было описано P. Modesti и соавт. [17]. Данное исследование, как и исследование R. Sega и соавт. [20], было одномоментным, однако включало большее число наблюдений (n=6404); кроме того, проводился учет T_оc. В результате бинарного регрессионного анализа была выявлена отрицательная взаимосвязь T_ос с дневными систолическим (САД) и диастолическим АД (ДАД) и положительная с ночным АД (p<0,01). В многофакторном регрессионном анализе Т_ос была отобрана как негативный и позитивный предиктор уровня дневного и ночного АД соответственно. Таким образом, более жаркое время года ассоциировалось с заметным повышением уровня ночного А.Д. Этот эффект был особенно выражен у пожилых больных, получавших АГТ. Впоследствии P. Modesti и соавт. [21] уточнили полученные ранее данные: согласно результатам регрессионного анализа независимым предиктором уровня ночного АД оказалась продолжительность светового дня (r=0,63, ДИ 0,37—0,90). Следовательно, в этом случае больше влияет сезонный, а не температурный фактор. На наш взгляд, это уточнение не столь принципиально.

Особенности суточного ритма АД в зависимости от сезона изучались в одномоментном исследовании M. Fedeconstante и соавт. [22]. Были включены 867 пациентов, обследованных зимой (52% мужчин, средний возраст 56 лет), и 528 обследованных летом (55% мужчин, средний возраст 56 лет). Процент «дипперов», а также пациентов с изолированной ночной АГ был существенно выше летом, чем зимой (62% против 42% и 15% против 10%; p<0,001). Особого внимания заслуживает увеличение частоты фенотипа изолированной ночной АГ, поскольку уровень ночного АД является едва ли не наиболее мощным предиктором ССО из всех показателей АД [23]. Дальнейший анализ подгрупп в цитируемом исследовании в зависимости от пола, возраста и АГТ лишний раз подтвердил общую тенденцию к повышению ночного АД летом, хотя данный феномен был менее выражен у молодых мужчин и лиц с эффективной АГТ.

Механизмы описываемого явления, по-видимому, сложны и неоднозначны. Свой вклад вносят повседневные физические нагрузки, продолжительность и качество сна, величина перепада Т_ос — Т_вн [13]. Несомненно, имеют большое значение сезонные изменения питания (особенно употребления NaCl и воды) и массы тела [21].

Вышеописанная «летняя» особенность суточного профиля АД имеет безусловное значение для индивидуального подбора АГТ у больных АГ. В частности, нельзя считать обоснованным уменьшение количества и/или дозы антигипертензивных препаратов (АГП) в летний период (в исследовании P. Modesti и соавт. [17] среднее количество АГП составило 2,3±1,3 зимой и 1,7±0,9 летом; p<0,001). В то же время основной целью коррекции терапии в жаркое время года должно быть достижение целевых значений ночного А.Д. Это диктует необходимость учета сезонной ВАД в исследованиях, в которых АГТ проводится под контролем СМАД, в частности при изучении хронотерапевтического подхода к лечению АГ.

Теоретически на уровень АД могут влиять самые разные климатические факторы. Однако именно Т_ос является переменной, независимо ассоциированной с уровнем АД. В многофакторном анализе взаимосвязь АД с другими, безусловно важными, показателями (например, атмосферным давлением, относительной влажностью воздуха) продемонстрировать не удается [17, 21].

Изучение Т_ос и температуры (Т) в целом как фактора, влияющего на ВАД, связано со многими методическими проблемами. На некоторые из них указывает P. Modesti [14]. Во-первых, учет только одного метеорологического показателя имеет свои ограничения^​3​᠎.

Во-вторых, весьма непросто оценить время воздействия определенного уровня Т («экспозиция»). Для более точной оценки влияния Т на ВАД предложен даже специальный персональный термометр (PET— temperature at the personal level) [24]. На наш взгляд, существует и обратная сторона этой проблемы, связанная с измерением А.Д. Метод СМАД весьма информативен, но при стандартном режиме измерений дает «пилообразную» кривую. Следовательно, отследить взаимосвязь между краткосрочными изменениями T и АД невозможно. Использование же непрерывного мониторирования АД представляется непрактичным. В-третьих, приходится учитывать влияние факторов, взаимосвязанных с Т [14]. Например, нарушения сна (пусть внешне незначительные) обусловливают специфический характер суточного профиля АД в летний период (см. выше).

Наконец, весьма сложной и важной проблемой является изучение в рассматриваемом аспекте «взаимодействия» Т_ос и Т_вн. Как известно, избыточная смертность в зимний период наблюдается во всех европейских странах. Однако парадоксальным образом этот показатель относительно низок в странах с суровыми зимами (Скандинавия, Германия) и очень высок в странах юга Европы (Испания, Португалия) [25]. Объяснением является, по-видимому, более низкое качество жилья в южных странах, не позволяющее поддерживать оптимальную Т_вп зимой. Таким образом, значение Т_вп совершенно очевидно. Также не вызывает сомнения важность учета всех аспектов, имеющих отношение к Т_ос: абсолютные значения, продолжительность воздействия, перепад в течение суток и т. д. (одним из примеров может быть комфортность пребывания на остановках общественного транспорта) [26]. Соответственно, рекомендации по предотвращению негативного воздействия на организм холодной погоды склоняются то к профилактике длительного пребывания на открытом воздухе, то к обеспечению оптимальной Т_вп [26].

Объективную сложность проблемы отразило исследование, проведенное K. Saeki и соавт. [27], целью которого было изучить взаимосвязь Т_вп, Т_ос и амбулаторного АД в зимний период. Точнее, авторы оценивали «актуальную» (ambient) для пациента Т путем разделения Т_вп (во время пребывания дома) и Т_ос (во время пребывания на улице) и сопоставили эти данные с показателями СМАД. Было проведено когортное исследование, в которое с 2010 по 2013 г. включили 880 пациентов из базы данных Housing Enviroment and Health Investigation among Japanese Older People.

Авторам не удалось выявить взаимосвязь Т_ос и АД. В то же время снижение Т_вп на 1C ассоциировалось с подъемом амбулаторного АД на 0,22 мм рт.ст. и степени его ночного снижения на 0,18%. Корреляции были статистически значимы после введения поправки на уровень физической активности. По мнению авторов, им удалось доказать, что в холодное время года Т_вп более тесно взаимосвязана с уровнем амбулаторного А.Д. Действительно, использование СМАД следует считать сильной стороной описываемой работы, как и учет физической активности пациентов. С другой стороны, K. Saeki и соавт. [27] не удалось полностью разрешить сложный вопрос «взаимоотношений» Т_ос и Т_вп . Отсутствовала точная информация о времени, проведенном пациентами вне помещения, а без этих данных невозможно объективно оценить весомость воздействия Т_ос на АД. С практической точки зрения также важен вопрос о технике измерения Т_вп, на который авторы не дают однозначного ответа. Возможно, измерения «актуальной» Т в одной стандартной точке внутри помещения достаточно для изучения влияния данного фактора на сезонную ВАД, однако нельзя исключить, что применение технологии PET может дать более точные результаты [26]. Представляется также, что в цитированном исследовании авторы недооценили значениеT_ос и вошли в противоречие с данными некоторых опубликованных ранее исследований [17, 21, 22].

Таким образом, Т является важнейшим климатическим показателем, обусловливающим сезонную ВАД. Однако вопрос о наиболее точных способах измерения Т остается открытым. Требует изучения также возможность учета данного фактора в профилактических мероприятиях.

В Национальном медицинском исследовательском центре профилактической медицины с 2012 по 2014 г. проводилось исследование по теме «Сезонные изменения гемодинамических параметров у больных с контролируемой артериальной гипертензией и высоким нормальным артериальным давлением в двух регионах Российской Федерации с различными климатическими характеристиками». Протокол исследования и основные результаты подробно описаны нами ранее [28]. Важной особенностью исследования было проведение его в 2 городах, существенно различающихся по своим климатогеографическим характеристикам (Иваново и Саратов). Были обследованы пациенты с АГ и высоким нормальным АД из числа обратившихся по различным причинам на амбулаторный прием к врачу-терапевту, кардиологу или находящиеся на диспансерном учете в поликлиниках. Включение пациентов в исследование осуществлялось летом (июнь—август) и зимой (декабрь—февраль). Набор пациентов был начат в июне 2012 г. и завершен в феврале 2014 г. На каждом визите выполнялись стандартный опрос, антропометрия, измерение клинического АД автоматическим тонометром, СМАД (прибор BPLab, ООО «Петр Телегин», Нижний Новгород, Россия). Были включены 1766 пациентов, 770 из них прошли оба визита: 499 в Иваново (средний возраст 52±10 лет, 181 мужчина) и 269 в Саратове (средний возраст 58±11 лет, 151 мужчина).

Результаты проведенного исследования в целом подтвердили известную закономерность — уровень АД в обследованных когортах пациентов в среднем был выше зимой, чем летом. Также ожидаемым можно считать тот факт, что усредненные значения АД оказались выше в регионе с более низкими значениями Т_ос. В то же время мы можем указать некоторые интересные особенности полученных нами результатов (см. таблицу).

1) У пациентов, обследованных в Саратове, «зимнее» повышение АД было отмечено только для показателей клинического АД, но не СМАД. Это свидетельствует, на наш взгляд, о важности изучения сезонной ВАД с помощью различных методов измерения АД.

2) У пациентов, обследованных в Иваново (относительно холодном регионе), отмечена значительная тенденция к изолированной амбулаторной (маскированной) АГ, особенно выраженная зимой.

3) У пациентов Саратова (город с относительно теплым климатом) мы наблюдали типичные для жаркого региона сезонные изменения АД: в летний период отмечалась тенденция к маскированной ночной АГ, у больных, получающих АГТ — скрытая неэффективность лечения АГ. В данном случае не был достигнут уровень целевых значений не только ночного, но и среднесуточного А.Д. Важные результаты были получены при изучении суточного ритма АД — средние значения степени ночного снижения систолического АД летом были существенно ниже нормы (6,8±7,7%) и весьма значительно отличались от аналогичного показателя пациентов в Иваново (10,5±8,0%; p<0,001).

По нашим данным, более высокой Т_ос соответствовали более низкие значения среднесуточного АД (p<0,05). В то же время нам не удалось показать взаимосвязь индивидуальных показателей СМАД и актуальной Т_ос. В этой связи уместно отметить, что в «классическом» исследовании P. Modesti и соавт. [17], несмотря на значительную статистическую мощность, корреляции Т_ос и АД оказалась на грани статистической достоверности (p=0,02—0,05). Этот факт еще раз подтверждает сложность изучения влияния Т на ВАД.

В проведенном исследовании нам также удалось показать различия сезонных изменений АД у обследованных в двух регионах. Схематично они представлены в таблице. Возможно, существуют различные компоненты сезонной ВАД: 1) «стандартные», хорошо изученные, воспроизведенные во многих исследованиях (например, перепад «зима—лето»; 2) связанные с климатогеографическими и бытовыми особенностями конкретного региона.

Таким образом, сезонная динамика является важной разновидностью ВАД, описывающей отклонения АД от среднегодового тренда. Весьма актуальным остается вопрос: в какой мере и каким образом следует учитывать эти показатели при диагностике и выборе тактики лечения АГ? [13]. Для решения этой проблемы необходимы разработка методов, наиболее точно, в том числе количественно, характеризующих сезонную ВАД, и проведение специальных проспективных исследований.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция — В.Г.

Сбор материала — М.С., Д.В.

Написание текста — В.Г., М.С.

Редактирование — В.Г., М.С.

Сведения об авторах

Горбунов Владимир Михайлович — д.м.н., проф., рук. лаборатории применения амбулаторных диагностических методов в профилактике хронических неинфекционных заболеваний ФГБУ НМИЦ ПМ Минздрава России; ORCID: 0000-0001-5195-8997; eLibrary SPIN: 5111-1303; e-mail: vgorbunov@gnicpm.ru;

Смирнова Марина Игоревна — к.м.н., в.н.с. лаб. применения амбулаторных диагностических методов в профилактике ХНИЗ ФГБУ НМИЦ ПМ Минздрава России; ORCID 0000-0002-6208-3038; eLibrary SPIN: 3925-6137; e-mail: msmirnova@gnicpm.ru;

Волков Дмитрий Александрович — м.н.с. лаб. применения амбулаторных диагностических методов в профилактике ХНИЗ ФГБУ НМИЦ ПМ Минздрава России; ORCID: 0000-0001-9351-2248; eLibrary SPIN: 1740-2684; e-mail:dvolkov@gnicpm.ru