Введение
К наиболее распространенным специфическим осложнениям беременности монохориальной диамниотической (МХДА) двойней относятся синдромы фето-фетальной трансфузии (СФФТ) и изолированной задержки роста плода (иЗРП). Синдром иЗРП осложняет течение 10—15% монохориальных беременностей. Патогенез данного осложнения связан с неравномерным распределением площади плаценты между близнецами [1]. Диагноз иЗРП правомочен при выявлении предполагаемой массы плода менее 10-го центиля для гестационного возраста и/или дискордантности при рождении более 25% [2]. СФФТ — это осложнение, вызванное наличием сосудистых анастомозов на поверхности общей плаценты МХДА двойни. Вследствие дисбаланса кровотока между близнецами у плода-донора возникает гиповолемия, а у плода-реципиента — гиперволемия. Считается, что иЗРП может развиваться примерно у 60% беременных с СФФТ не только за счет неравномерности площади плаценты, но и вследствие имеющихся при СФФТ гиповолемических нарушений у плода-донора [3, 4].
Единственным патогенетически обоснованным методом лечения СФФТ, по общепринятому мнению [5], является фетоскопическая лазерная коагуляция анастомозов (ФЛКА). Коагуляция фето-фетальных анастомозов приводит к бихорионизации, существенному перераспределению кровотока между близнецами за время операции и изменению площади плаценты, питающей каждого из плодов. Наличие иЗРП до фетоскопии может оказывать влияние как на исход самой операции, так и на прогноз дальнейшего течения беременности [4]. Однако до сих пор окончательно не решен вопрос, влияет ли ФЛКА на дальнейший рост плода-донора за счет прекращения сброса крови по анастомозам плоду-реципиенту. Таким образом, изучение течения и исходов беременности МХДА двойней, осложненной СФФТ в сочетании с иЗРП, может снизить периоперационный риск развития осложнений, оптимизировать технику операции и уменьшить перинатальную смертность и заболеваемость.
Цель исследования — оценить влияние иЗРП на краткосрочные и отдаленные исходы беременности МХДА двойней, осложненной СФФТ, после проведенной ФЛКА.
Материал и методы
В ретроспективное исследование (2005—2020 гг.) включены 216 пациенток с беременностью МХДА двойней, которым в срок 15—25 недель беременности проведена ФЛКА в ГБУЗ города Москвы «Центр планирования семьи и репродукции Департамента здравоохранения города Москвы», Клиническом госпитале «Лапино» (ООО «Хавен») и ГБУЗ Московской области «Московский областной перинатальный центр».
Критерии исключения: тройня; моноамниотическая двойня; СФФТ V стадии; наличие синдрома анемии-полицитемии; рецидив СФФТ после фетоскопии вследствие наличия остаточных анастомозов.
Диагностику СФФТ проводили согласно критериям Eurofoetus [5], а стадирование — по классификации R.A. Quintero [6].
Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен этическим комитетом МГУ им. М.В. Ломоносова. Все пациентки перед вмешательством были подробно проинформированы о сути операции, возможных альтернативах, осложнениях и вероятных исходах, после чего пациентками было подписано информированное добровольное согласие на операцию ФЛКА.
Фетоскопию выполняли под регионарной анестезией с использованием эндовидеоскопического оборудования и инструментов Karl Storz, источником лазерного излучения служил хирургический лазер Dornier. С 2005 по 2016 г. при локализации плаценты по передней стенке матки использовали жесткий фетоскоп 30° с приспособлением для изгиба лазерного оптоволокна кпереди, с 2016 г. по настоящее время применяется универсальный изогнутый жесткий фетоскоп модели Jan Deprest. Введение фетоскопа при оказании помощи в период с 2005 по 2009 г. осуществлялось напрямую через тубус с острым мандреном, с 2010 по 2015 г. — через троакары диаметра, соответствующего модели фетоскопа, с 2016 г. мы применяем пластиковый гибкий интродьюсер 11 Fr Avanti.
В процессе фетоскопической лазерной коагуляции определяли количество, диаметр (крупные и мелкие) и тип плацентарных анастомозов: артериовенозные (АВ), возвратные артериовенозные (АВвозвр.), артерио-артериальные (АА) и вено-венозные (ВВ). После родов все плаценты осмотрены на наличие остаточных анастомозов с использованием красителя (молока). Изучение ангиоархитектоники плаценты проведено по методике, описанной нами ранее [7].
В зависимости от наличия сопутствующей иЗРП пациентки разделены на две группы: группу СФФТ (n=139) и группу СФФТ+иЗРП (n=77). Диагноз иЗРП устанавливали при ультразвуковом исследовании и выявлении предполагаемой массы плода менее 10-го центиля для гестационного возраста. Разница в возрасте женщин на момент операции, соматическом и акушерско-гинекологическом анамнезах, частоте беременности после экстракорпорального оплодотворения между группами не выявлена. Проведен сравнительный анализ перинатальных исходов, частоты ранней (в течение 24 ч после воздействия лазера) антенатальной гибели плода/плодов, смертности в неонатальном периоде (28 дней после рождения).
Статистический анализ проводили с использованием пакета программ MedCalc. Нормальность распределения определяли по критерию Шапиро—Уилка. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения, медианы, минимального и максимального значений — Me (min—max) или частоты (%). Для сравнения двух независимых выборок с количественными признаками между собой использовали непараметрические статистические тесты (U-тест Манна—Уитни). Для определения статистической значимости различий двух или нескольких относительных показателей (частоты) рассчитывали критерий χ2 Пирсона.
Результаты
Изолированный СФФТ выявлен у 139 пациенток, сочетание СФФТ и иЗРП — у 77 пациенток. Клиническая характеристика пациенток, включенных в исследование, представлена в табл. 1. Срок гестации на момент операции у женщин групп СФФТ и СФФТ+иЗРП сопоставим: 21,2 (15—25) нед и 20,1 (17—23) нед соответственно. Нарушение кровотока в артерии пуповины по данным допплерометрии несколько чаще выявлялось у беременных группы СФФТ+иЗРП (37,6% по сравнению с 33,7%). Статистически значимые (p=0,021) различия установлены в частоте перемежающегося компонента в артерии пуповины между двумя сравниваемыми группами: 2,8% при СФФТ и 10,4 % при СФФТ+иЗРП. Причем 86% из 29 плодов с иЗРП и нарушениями кровотока в артерии пуповины были плодами-донорами. Выявлены статистически значимые (p=0,015) различия между группами в распределении пациенток по стадиям СФФТ: при изолированном СФФТ большинство беременных (62,5%) прооперированы в состоянии II стадии по R.A. Quintero; при сочетании СФФТ и иЗРП — на III—IV стадиях (54,5%). Интервал от момента операции до родоразрешения статистически значимо не различался у пациенток обеих групп. У пациенток с сопутствующей иЗРП статистически значимо (p<0,001) чаще после операции происходила гибель плода-донора, тогда как при изолированном СФФТ после операции чаще погибал плод-реципиент. Гибель обоих плодов произошла у 34 (24,5%) пациенток с СФФТ и у 21 (27,3%) пациентки с СФФТ+иЗРП (p>0,05). Гибель плода-донора при иЗРП произошла в 1-е сутки после операции у 14 женщин, в течение недели после операции — у 8 женщин; у 3 пациенток гибель произошла через 6—8 нед, что из-за опасений за выживаемость плода-реципиента привело к экстренному досрочному родоразрешению в других акушерских стационарах.
Таблица 1. Характеристика пациенток с синдромом фето-фетальной трансфузии и с сочетанием синдромов фето-фетальной трансфузии и изолированной задержки роста плода
| Параметры | Группа | р | |
| СФФТ (n=139) | СФФТ+иЗРП (n=77) | ||
| Возраст женщин на момент операции, годы (min—max) | 31,5 (18—38) | 32,3 (21—41) | >0,05 |
| Срок гестации на момент операции, нед (min—max) | 21,2 (15—25) | 20,1 (17—23) | >0,05 |
| Стадия СФФТ по R.A. Quintero, n (%) | |||
| II | 87 (62,5) | 35 (45,5) | 0,015 |
| III | 41 (29,6) | 38 (49,4) | |
| IV | 11 (7,9) | 4 (5,1) | |
| Нарушения кровотока в артерии пуповины (по данным доплерометрии, любой параметр), n (%) | 47 (33,7) | 29 (37,6) | >0,05 |
| Нулевой диастолический компонент, n (%) | 43 (30,9) | 21 (27,2) | >0,05 |
| Перемежающийся компонент, n (%) | 4 (2,8) | 8 (10,4) | 0,021 |
| Локализация плаценты по передней стенке матки, n (%) | 62 (44,6) | 34 (44,1) | >0,05 |
| Срок гестации на момент родоразрешения, нед (min—max) | 27,6 (26—40) | 27,2 (26—38) | >0,05 |
| Интервал от момента операции до родоразрешения, дни (min—max) | 86 (1—117) | 88 (1—103) | >0,05 |
| Антенатальная гибель, n (%) | |||
| плода-донора | 8 (5,7) | 25 (32,5) | <0,001 |
| плода-реципиента | 22 (15,8) | 4 (5,2) | 0,02 |
| обоих плодов | 34 (24,5) | 21 (27,3) | >0,05 |
| Рождение хотя бы одного живого ребенка из двойни, n (%) | 105 (75,5) | 56 (72,7) | >0,05 |
| Рождение двоих детей, n (%) | 74 (53,2) | 27 (35) | 0,011 |
| Перинатальная смертность, % | 35 | 46 | 0,027 |
Примечание. СФФТ — синдром фето-фетальной трансфузии; СФФТ+иЗРП — сочетание синдромов фето-фетальной трансфузии и изолированной задержки роста плода.
В связи с более высокой частотой гибели плодов-доноров с иЗРП после фетоскопии статистически значимые различия получены и в выживаемости двоих детей: 53,2% при СФФТ и 35% при СФФТ+иЗРП (p=0,011). Частота рождения хотя бы одного здорового ребенка между группами сопоставима и составила 75,5 и 72,7% в группах СФФТ и СФФТ+иЗРП соответственно. Перинатальная смертность статистически значимо (p=0,027) различалась между двумя группами и составляла 35% при СФФТ и 46% при СФФТ+иЗРП.
Отдельно проанализированы характеристики новорожденных при двух выживших плодах (табл. 2). Пациентки, у которых произошла гибель хотя бы одного из плодов, из этого этапа исследования исключены. Гестационный возраст при рождении составлял 33,1 (27,3—40) нед у детей женщин группы СФФТ и 33,0 (26,7—38,0) нед у детей группы СФФТ+иЗРП (p=0,780).
Таблица 2. Характеристика новорожденных при синдроме фето-фетальной трансфузии в зависимости от наличия или отсутствия синдрома изолированной задержки роста плода
| Параметры | Группа | р | |
| СФФТ (74 беременности, 148 новорожденных*) | СФФТ+иЗРП (27 беременностей, 54 новорожденных*) | ||
| Гестационный возраст при рождении, нед | 33,1 (27,3—40) | 33,0 (26,7—38,0) | >0,05 |
| Количество новорожденных девочек, n (%) | 72 (48,6) | 38 (70) | >0,05 |
| Масса при рождении, г | 920—3060 | 570—2170 | — |
| Донор, г | 1940±1020 | 1250±680 | <0,01 |
| Реципиент, г | 2080±980 | 1510±660 | <0,01 |
| Разница массы новорожденных (min—max), % | 2—10,5 | 20—38 | 0,0006 |
| Количество новорожденных с дискордантностью более 25%, n (%) | — | 16 (59,2) | 0,0006 |
| Количество маловесных к сроку гестации новорожденных, n (%) | 16 (10,8) | 29 (53,7) | 0,002 |
| Количество новорожденных, поступивших в отделение детской реанимации, n (%) | 125 (84,4) | 49 (90,7) | <0,01 |
| Неонатальная смертность, n (%) | 3 (2) | 3 (5,5) | <0,01 |
Примечание. * — включены только новорожденные, оба выжившие из двойни; СФФТ — синдром фето-фетальной трансфузии; СФФТ+иЗРП — сочетание синдромов фето-фетальной трансфузии и изолированной задержки роста плода.
При сочетании СФФТ с иЗРП наблюдалось большее количество двоен с дискордантностью более 25%. Доля новорожденных, маловесных к сроку гестации, в группе СФФТ составила 10,8%, что статистически значимо (p<0,002) меньше, чем при сочетании СФФТ и иЗРП (53,7%). Дети, рожденные из двоен с сочетанием СФФТ и иЗРП, статистически значимо чаще нуждались в лечении в условиях отделения детской реанимации. Неонатальная смертность также была выше в группе СФФТ+иЗРП по сравнению с группой СФФТ.
Значительные различия между двумя группами обнаружены в ангиоархитектонике плаценты (табл. 3). В плацентах при СФФТ+иЗРП по сравнению с плацентами от двоен с изолированным СФФТ чаще обнаруживались крупные АА анастомозы (обычно один), однако количество крупных АА анастомозов в отдельном наблюдении было больше в плацентах пациенток с СФФТ. Количество крупных анастомозов, АВ анастомозов, АВвозвр. анастомозов, ВВ анастомозов, а также остаточных анастомозов, выявленных после рождения, между группами статистически значимо не различалось. Зарегистрированы различия в локализации пуповины плода-донора: при сочетании СФФТ и иЗРП статистически значимо чаще наблюдалось краевое или оболочечное прикрепление, тогда как при изолированном СФФТ у подавляющего большинства плодов-доноров пуповина располагалась центрально (p<0,01).
Таблица 3. Характеристика ангиоархитектоники у пациенток с синдромом фето-фетальной трансфузии и с сочетанием синдромов фето-фетальной трансфузии и изолированной задержки роста плода
| Параметр | Группа | р | ||
| СФФТ (n=139) | СФФТ+иЗРП (n=77) | |||
| Количество крупных анастомозов, n (min—max) | 1,9 (0—4) | 1,7 (0—3) | >0,05 | |
| АВ анастомозы, n (min—max) | 1,7 (0—3) | 1,5 (0—2) | >0,05 | |
| АВвозвр. анастомозы, n (min—max) | 0,2 (0—1) | 0,2 (0—1) | >0,05 | |
| АА анастомозы, n (min—max) | 0,8 (0—4) | 1,1 (0—2) | >0,05 | |
| ВВ анастомозы, n (min—max) | 0,7 (0—2) | 0,6 (0—1) | ||
| Остаточные анастомозы, n (min—max) | 0,15 (0—2) | 0,14 (0—2) | ||
| Расположение пуповины плода-донора | ||||
| центральное, n | 128 | 21 | <0,01 | |
| краевое, n | 11 | 27 | ||
| оболочечное, n | — | 8 | ||
Примечание. СФФТ — синдром фето-фетальной трансфузии; СФФТ +иЗРП — сочетание синдромов фето-фетальной трансфузии и изолированной задержки роста плода; АВ — артериовенозный; АВвозвр. — возвратный артериовенозный; AA — артерио-артериальный; ВВ — вено-венозный.
На последнем этапе нами проведен логистический регрессионный анализ в группе пациенток с СФФТ+иЗРП для определения предикторов гибели плода-донора. В качестве переменных рассматривали: пол, срок гестации, стадию СФФТ по R.A. Quintero, наличие АА анастомозов, количество крупных анастомозов, наличие нарушений в артерии пуповины плода-донора (реверсный кровоток и/или нулевой кровоток), локализацию пуповины плода-донора. Показано, что риск гибели плода-донора выше при беременности плодами мужского пола (ОШ 9,03; 95% ДИ 2,4—33,4; p=0,001) и при оболочечном или краевом расположении пуповины у плода-донора (ОШ 4,16; 95% ДИ 1,1—16,4; p=0,04). Первый фактор риска не является модифицируемым. С целью снижения риска гибели плода-донора с иЗРП, обусловленным оболочечным прикреплением пуповины, отдельно проанализированы 8 фетоскопических вмешательств при таком ее расположении. Из 8 пациенток с подобным состоянием 5 прооперированы до 2016 г., у всех этих пациенток в течение первых суток произошла гибель плода-донора. С 2017 г. техника оперативного вмешательства при оболочечном прикреплении пуповины плода-донора изменена: коагуляцию сосуда, дающего анастомоз, стали производить только со стороны плода-реципиента. Во всех трех наблюдениях с применением новой оперативной техники удалось достичь рождения двух живых детей.
Обсуждение
В исследовании показано, что в более трети (35,6%) наблюдений СФФТ сочетается с иЗРП. При сочетании СФФТ и иЗРП операцию чаще проводят на более поздних стадиях СФФТ согласно классификации R.A. Quintero. Это объясняется тем, что II и III доплерометрические типы иЗРП по определению [8] сопровождаются нарушениями кровотока в артерии пуповины плода-донора, что, согласно классификации R.A. Quintero, определяется как III стадия СФФТ.
Сочетание иЗРП и СФФТ, по данным литературы, неблагоприятно влияет на перинатальные исходы [4]. В нашем исследовании гибель плода-донора при СФФТ+иЗРП наблюдалась чаще, чем при изолированном СФФТ (32,5 по сравнению с 5,7%), что привело к снижению выживаемости обоих плодов (35 и 53,2% соответственно). Нами не выявлена явная закономерность в сроке гибели плодов с иЗРП после проведенной фетоскопии, однако некоторые пациентки экстренно досрочно родоразрешены вне наших клинических учреждений после гибели плода-донора «в интересах плода-реципиента», несмотря на удовлетворительное по данным ультразвукового исследования и кардиотокографии состояние плода-реципиента и проведенную при фетоскопии бихорионизацию плаценты. Родоразрешение путем операции кесарева сечения, выполненное у этих пациенток с 27-й по 31-ю неделю беременности, привело к длительному пребыванию недоношенных детей в условиях детской реанимации и на втором этапе выхаживания. Это свидетельствует о недостаточной информированности врачей акушерских стационаров о данной категории осложнений и возможности пролонгирования беременности при условии удовлетворительного состояния оставшегося живого плода. О необходимости централизованной концентрации пациенток с СФФТ для выработки тактики ведения и внедрения технологий телемедицины упоминал и К.В. Костюков [9, 10].
Основным патогенетическим механизмом развития иЗРП при монохориальной двойне принято считать неравномерное распределение сосудистого бассейна плаценты между плодами [11]. Проведенный анализ позволил установить, что у плода с иЗРП прикрепление пуповины чаще было краевым или оболочечным, что свидетельствует о неравномерности площадей плацент между близнецами. При изучении ангиоархитектоники плацент выявлено, что в плацентах женщин группы СФФТ+иЗРП чаще присутствовали АА анастомозы. Эти анастомозы могут обеспечивать компенсаторный кровоток от большего близнеца к меньшему, что приводит к зависимости плода-донора от плода-реципиента в получении питательных веществ. Лазерная коагуляция приводит к окклюзии этих анастомозов, что влечет дальнейшее ограничение питанием плода-донора и вызывает прогрессирование задержки роста или даже антенатальную гибель. Более того, лазерная коагуляция анастомоза вызывает повреждение и некоторого объема окружающей ткани плаценты, и потеря даже небольшой части и без того ограниченной доли плаценты может иметь пагубные последствия для дальнейшего роста и выживания меньшего из близнецов.
В некоторых работах говорится о том, что АА анастомозы оказывают протективное действие при СФФТ, однако ранее нами показано, что они не только не способствуют уменьшению частоты развития СФФТ, но их большое число приводит к более неблагоприятным перинатальным исходам [7]. Настоящее исследование показало, что снижение выживаемости плодов при наличии АА анастомозов как раз вызвано тем, что АА анастомозы чаще выявляются при сочетании СФФТ и иЗРП, а наличие иЗРП приводит к худшим перинатальным исходам.
Полученные в настоящем исследовании показатели выживаемости при сочетании СФФТ с иЗРП аналогичны тем, о которых сообщалось ранее [4, 12]. K.R. Van Winden и соавт. выявили более низкую выживаемость близнецов-доноров у беременных группы СФФТ+иЗРП (75% по сравнению с 84%) [4]. В исследовании S.G. Groene и соавт. [12] получены аналогичные показатели выживаемости плодов с иЗРП (72%) по сравнению с изолированным СФФТ (83%). В работе S.G. Groene и соавт., так же как и в настоящем исследовании, обнаружена более высокая частота выявления АА анастомозов в плацентах двоен при СФФТ+иЗРП [12]. О более высокой частоте АА анастомозов при иЗРП (без СФФТ) сообщается и К.В. Костюковым [10]. Этим же автором показано влияние задержки роста на частоту выживания двоих плодов, она значительно ниже у беременных с сочетанием СФФТ и иЗРП — 40,9%, в то время как при отсутствии последней данный показатель составлял 60% (p=0,04) [10].
Проведенный нами логистический регрессионный анализ показал, что мужской пол плодов и оболочечное или краевое расположение пуповины у плода-донора являются независимыми факторами риска сниженной перинатальной выживаемости плода-донора. Модификация оперативной техники, исключающая коагуляцию анастомозов со стороны плода-донора, может способствовать снижению повреждения ткани плаценты и сохранению большей площади плаценты у плода с иЗРП, а следовательно, и его питания. Это позволяет увеличить шансы на пролонгирование беременности с обоими живыми плодами.
Заключение
Таким образом, полученные нами данные указывают на наличие сложной взаимосвязи патофизиологии синдромов фето-фетальной трансфузии и изолированной задержки роста плода вследствие неравномерного распределения кровотока и особенностей ангиоархитектоники плаценты. Кроме того, синдром фето-фетальной трансфузии с сопутствующим синдромом изолированной задержки роста плода ассоциируется с более тяжелым исходом и снижением перинатальной выживаемости плодов-доноров.
Благодарности. Авторы выражают благодарность заведующим и сотрудникам клинических отделений ГБУЗ города Москвы «Центр планирования семьи и репродукции Департамента здравоохранения города Москвы», Клинического госпиталя «Лапино» (ООО «Хавен») и ГБУЗ Московской области «Московский областной перинатальный центр».
Источник финансирования: работа выполнена в рамках государственного задания МГУ им. М.В. Ломоносова.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Л.Н. Щербакова, О.Б. Панина
Сбор и обработка материала — А.Е. Бугеренко
Статистическая обработка — Л.Н. Щербакова
Написание текста — Л.Н. Щербакова, А.Е. Бугеренко
Редактирование — О.Б. Панина
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The author declares no conflicts for interest.