Посвящается светлой памятипрофессора Сергея Эдуардовича Саркисова

Гиперплазия эндометрия (ГЭ) как возможная основа для формирования рака эндометрия является актуальной проблемой современной гинекологии. В структуре онкологической заболеваемости среди женского населения России в 2017 г. злокачественные опухоли тела матки занимали третье место, а прирост «грубого» показателя за 10-летний период составил 39,62% [1]. Гистерорезектоскопическая деструкция (ГРСД) эндометрия является альтернативой как консервативному лечению ГЭ, если имеются противопоказания или отсутствует ожидаемый результат, так и радикальному хирургическому лечению — гистерэктомии. Эффективность гистерорезектоскопической аблации эндометрия, как правило, оценивают спустя 6—12 мес и в большинстве наблюдений описывают как успешную при развитии стойкой аменореи [2, 3]. Как положительный исход лечения может быть расценено и развитие гипоменструального синдрома [4]. Развитие аменореи после аблации эндометрия у больных с патологией эндометрия достигается в 57—85% случаев [4—6].

Неэффективность аблации эндометрия объясняют формированием после нее «нового» функционального слоя эндометрия из остатков слизистой полости матки в подлежащем миометрии и/или от неповрежденного эндометрия в области устьев маточных труб, истмического отдела шейки матки [4, 5]. В то же время для формирования этого «нового» функционального слоя эндометрия необходимым условием является рост и образование кровеносных сосудов, поскольку изменение объема ткани более чем на 1 мм³ нуждается в развитии сосудистого кровотока для предотвращения процессов некроза в ней [7].

Согласно данным об архитектонике внутриорганных артерий матки, в базальном и функциональном слое эндометрия заканчиваются ответвления от артерий 4—6-го порядка, которые, в свою очередь, располагаются на протяжении сосудистого и внутреннего слоев миометрия [8]. Удаление базального слоя эндометрия методом ГРСД приводит к повреждению только указанных ответвлений и не затрагивает сами артерии 4—6-го порядка. Условия деструкции, заживления раневой поверхности, сопровождаемые локальным воспалением и гипоксией, приводят к активации сохраненного в ней ангиогенного потенциала [9], что, в свою очередь, может способствовать формированию «нового» функционального слоя эндометрия после аблации.

При неэффективно выполненной ГРСД возникает дилемма: повторная ГРСД или гистерэктомия? Показано, что примерно у 30% больных с аномальными маточными кровотечениями и/или тазовой болью после повторной аблации эндометрия в последующем не удается избежать гистерэктомии [10]. Все это приводит к необходимости поиска дополнительных критериев для прогнозирования результатов ГРСД эндометрия и повышения ее эффективности.

В литературе имеются данные о возможности прогнозирования результатов аблации эндометрия на основании клинических [11, 12] и допплерометрических данных [13]. Остаются малоизученными вопросы о влиянии состояния ангиогенеза эндометрия в предоперационном периоде при ГЭ без атипии на последующие результаты лечения методом ГРСД эндометрия.

Цель исследования — установить патогенетический вариант взаимосвязи между плотностью микрососудов эндометрия и отсутствием аменореи после аблации у больных с гиперплазией эндометрия без атипии и разработать малоинвазивный метод прогнозирования результатов лечения.

Рекрутинг больных. В исследование включены больные с гиперплазией эндометрия без атипии, подвергшиеся ГРСД эндометрия. Всего под наблюдением находились 32 пациентки, из них в 1-й группе — 23 (наличие аменореи после аблации) и во 2-й группе — 9 (отсутствие аменореи после аблации). Критерии включения: выполненная репродуктивная функция; патоморфологически верифицированная ГЭ без атипии, рецидивирующая ГЭ без атипии; предоперационная супрессия эндометрия препаратом Бусерелин-лонг ФС 3,75 (1 инъекция в 28 дней) на протяжении 3 мес; соблюдение общих условий для проведения внутриматочного вмешательства (отсутствие абсолютных и относительных противопоказаний). Критерии исключения: постменопауза; злокачественные новообразования любой локализации; миома матки больших размеров; подслизистая миома матки диаметром более 5 см; аденомиоз II—III стадии; кисты яичников.

Дизайн исследования. Выполнено одномоментное исследование, одобренное этическим комитетом ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Информированное согласие на участие в исследовании и использование крови и ткани эндометрия получено у всех пациенток.

Рандомизация, рекрутинг больных и проведение гистероскопии и аблации эндометрия осуществлялись совместно с д.м.н., профессором С.Э. Саркисовым в гинекологических отделениях ГБУЗ города Москвы «Городская клиническая больница имени С.П. Боткина Департамента здравоохранения города Москвы», являвшихся до 2019 г. клинической базой инновационного отделения малоинвазивных технологий в гинекологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Заведующим отделением до 2017 г. был д.м.н., профессор С.Э. Саркисов.

Ультразвуковое исследование проводилось всем пациенткам с помощью аппарата Aloka (Япония) с использованием трансабдоминального датчика (3,5 МГц) при наполненном мочевом пузыре и аппарата Hitachi (Япония) с применением трансвагинального датчика (6 МГц).

Гистероскопическое исследование (ГС) осуществляли с помощью жесткого гистероскопа фирмы Olympus (Япония), оснащенного специальным каналом для биопсийных микрощипцов, гистерофлатором с электронной подачей углекислого газа в строго заданном режиме, стандартным источником света и вакуумным адаптером.

ГРСД эндометрия выполнена с использованием аппаратуры и инструментария фирмы Olympus (Япония). Оперативное вмешательство всем пациенткам осуществляли в плановом порядке под внутривенной анестезией не ранее чем через 3 мес и не позднее 6 мес от момента ГС и раздельного диагностического выскабливания (РДВ) цервикального канала и полости матки. В качестве предоперационной супрессии эндометрия применяли гормональную терапию аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) — Бусерелином-лонг ФС, согласно инструкции, в дозе 3,75 мг в/м однократно каждые 28 дней на протяжении 3 мес.

Гистерорезектоскопическая аблация эндометрия проводилась в условиях постоянно-проточной гистероскопии по монополярной электрохирургической методике под контролем расхода жидкости и интравазации. Применяли как электрокоагуляцию с глубиной деструкции 3—4 мм при мощности тока 80—100 Вт, так и глубокое воздействие на эндометрий с деструкцией на глубину 6—7 мм в режиме резки при мощности высокочастотного тока 250 Вт. В качестве электродов использовали шарик и игольчатый вапортрод.

Характеристика сыворотки крови и образцов ткани. Кровь и ткань эндометрия получали до проведения гормональной супрессии эндометрия. Образцы крови отбирали у всех пациенток в положении сидя из вены предплечья утром натощак в день проведения гистероскопии. Сыворотка получена из образцов крови после центрифугирования при 1000×g в течение 15 мин, сыворотку разделяли на аликвоты по 0,5 мл и хранили при –80 ^оC до анализа.

Ткань эндометрия, полученную во время проведения ГС при РДВ цервикального канала и полости матки, фиксировали в 4%-ном растворе формалина, затем в 70%-ном растворе этанола, после чего подвергали парафинизации. Образцы ткани использовали для патоморфологического исследования и иммуногистохимического анализа (ИГХ). Во всех случаях установлен диагноз ГЭ без атипии. Верификацию гистологических диагнозов ГЭ осуществляли согласно гистологической классификации опухолей тела и шейки матки (ВОЗ, 2003). В связи с тем, что больные имели нерегулярный менструальный цикл, все исследования произведены независимо от дня цикла.

Иммуногистохимический анализ. Иммуногистохимическое окрашивание эутопического эндометрия проводилось в условиях стандартного протокола. Неспецифического окрашивания не было. Серия образцов изучена как минимум дважды. Для оценки плотности микрососудов (MVD) в качестве первичных антител использовали мышиные моноклональные античеловеческие антитела CD31 (Dako Denmark A/S, Дания) в разведении 1:600. В качестве вторичных антител — лошадиные антимышиные антитела (Vector Laboratories, Inc., США) Подсчет результатов осуществляли в 5-ти различно выбранных полях размером 0,109 мм². Средние значения MVD рассчитывались и выражались как число микрососудов в мм² (усл. ед/мм²). Анализ проводился двумя независимыми операторами с помощью цифровой камеры JVC 3-CCD к световому микроскопу Nikon Labophot (Nikon, Япония). Изображения оцифрованы с помощью программы анализа изображений Pro-plus для Windows XP.

Иммуноферментный анализ. Количественное определение сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР-А, пг/мл) в сыворотке крови проводилось с помощью иммуноферментного анализа (ELISA) с применением стандартных наборов фирмы Research & Diagnostics Systems, Inc, США. Проведение реакций и расчет результатов осуществляли в стандартных условиях согласно рекомендациям производителя.

Метод бинарной логистической регрессии. Для проведения бинарной логистической регрессии использовали метод для исследования зависимости дихотомических переменных от независимых переменных с помощью компьютерной программы IBM SPSS Statistics, v20. Вероятность наступления события для каждого конкретного случая рассчитывалась по формуле:p=1/(1+e^(–z)), где е — основание натурального логарифма = 2,71; z=b₁·x₁+b₂∙x₂+….b_n∙x_n+a, где x₁, x₂, x_n — значения переменных b₁, b₂, b_n — коэффициенты, расчет которых является задачей бинарной логистической регрессии, a — константа. При р<50% предполагали, что событие не наступит, а при р>50% устанавливали наступление события.

ROC-анализ. Для более корректного расчета наступления события использовали ROC-анализ с помощью компьютерной программы IBM SPSS Statistics, v20, в ходе которого с помощью построенной ROC-кривой, показывающей зависимость верно классифицированных положительных результатов от количества неверно классифицированных отрицательных результатов, определяли пороговое значение наступления события.

Статистический анализ. Статистический анализ результатов осуществляли с помощью компьютерной программы IBM SPSS Statistics, v20. Результаты исследования представляли как абсолютные значения (абс.), относительные значения (%), средние значения и стандартное отклонение (M±SD). При сравнении параметров использовали U-тест, критерий Манна—Уитни, критерий χ². Различия считались статистически значимыми при значении р<0,05.

Описание больных. Под наблюдением находились 32 пациентки, из них в 1-й группе — 23 (наличие аменореи после аблации) и во 2-й группе — 9 (отсутствие аменореи после аблации). Средний возраст пациенток составил 49,8±3,4 года. Длительность заболевания варьировала от 6 мес до 7 лет. В анамнезе РДВ с последующим патоморфологическим исследованием соскобов из цервикального канала и полости матки и диагностированной ГЭ без атипии проводилось от 2 до 5 раз. Все больные предъявляли жалобы на изменение регулярности менструального цикла; 14 (44%) из 32 пациенток беспокоили обильные и длительные менструации, 11 (34%) из 32 — обильные кровянистые выделения из половых путей после задержки менструации более чем на 60 дней, межменструальные кровотечения наблюдались у 12 (38%) из 32 исследуемых.

Из перенесенных гинекологических заболеваний чаще всего встречалась эрозия шейки матки — у 21 (65%) пациентки, хронический сальпингоофорит — у 8 (25%), полип цервикального канала и полипэктомия — у 4 (12%). В анамнезе 7 (22%) из 32 пациенток использовали внутриматочные контрацептивы (ВМС) длительностью 3, 5 и 7 лет.

Из сопутствующих гинекологических заболеваний у 46,9% больных встречался аденомиоз I стадии, и у 25,1% наблюдалась миома матки малых размеров.

Из экстрагенитальной патологии у 53,1% больных наблюдалось ожирение, у 34,4% — избыточная масса тела. В 40,6% случаев отмечена гипертоническая болезнь. У (53,1%) обнаружена хроническая постгеморрагическая анемия со средним значением гемоглобина 96,8±8,5 г/л, эритроцитов 3,5±0,6·10¹²/л. Указанным пациенткам проводилась антианемическая терапия препаратами железа, после чего предоперационный уровень гемоглобина составил в среднем 128,7±14,02 г/л, эритроцитов — 4,4±0,4·10¹²/л.

Анализ клинических особенностей течения заболевания, анамнеза, гинекологического статуса, перенесенной и сопутствующей экстрагенитальной патологии не выявил статистически значимых различий между пациентками обеих групп.

В табл. 1 представлены

Результаты гистерорезектоскопической аблации эндометрия (см. табл. 1) показали, что электрокоагуляция в чистом виде при мощности тока 80—100 Вт с использованием шариковых электродов 3 и 5 мм применена у 25 (78,1%) пациенток. Более глубокое воздействие осуществляли в режиме резки при мощности высокочастотного тока 250 Вт у 7 больных. В качестве электрода использовали шарик у 28 пациенток, игольчатый вапортрод — у 4. Кровопотеря во всех случаях была минимальной, интраоперационных осложнений не было.

Описание плотности микрососудов. На рис. 1 представлена

Для выявления зависимости дихотомической переменной (наличие аменореи/отсутствие аменореи) спустя 6 мес после аблации от переменной MVD использован метод бинарной логистической регрессии, при этом зависимая переменная на? наличие аменореи закодирована как 0, а отсутствие аменореи как 1. В начальной модели по дихотомическому делению без учета независимой переменной MVD корректно спрогнозировано 71,9% случаев исходов.

В табл. 2 представлены

На степень и характер взаимосвязи MVD с отсутствием аменореи спустя 6 мес после аблации указывает значение коэффициента Exp (B), равного 1,025. Значение Exp (B), то есть отношение шансов больше единицы, свидетельствует о том, что связь между MVD и отсутствием аменореи положительная, увеличение значения предиктора увеличивает вероятность возникновения события.

Проверка значимости отличия коэффициентов от нуля проводилась при помощи статистики Вальда, использующей распределение χ² и представляющей собой квадрат отношения соответствующего коэффициента к его стандартной ошибке. Получены статистически значимые коэффициенты a= –8,751 и b=0,024. С помощью этих коэффициентов рассчитана вероятность р для каждого значения MVD по формуле: p=1/1+e^–z, где e — основание натурального логарифма 2,71; z=b∙X+a.

Для подтверждения работоспособности разработанного метода приводим два клинических примера.

Пример 1 (для пациентки А) со значением MVD= 444,2 получаем:

z= –8,751+0,024×444,2=1,91 и таким образом p=1/1+2,71^–1,91=0,871, что свидетельствует о вероятности отсутствия аменореи спустя 6 мес после аблации и составляет 87%.

Пример 2 (для пациентки В) со значением MVD= 201,4 получаем: z= –8,751+0,024×201,4= –3,92 и таким образом p=1/1+2,71^3,92=0,019, что свидетельствует о вероятности отсутствия аменореи спустя 6 мес после аблации и составляет 2%.

Из приведенных примеров следует, что чем ниже плотность микрососудов эндометрия у больных с ГЭ без атипии, тем меньше вероятность отсутствия аменореи спустя 6 мес после аблации эндометрия, или, другими словами, высока вероятность развития аменореи спустя 6 мес после аблации эндометрия. И, наоборот, чем значение плотности микрососудов эндометрия больше, тем выше вероятность того, что у больной спустя 6 мес после аблации эндометрия будет наблюдаться отсутствие аменореи или вероятность наличия аменореи в этой ситуации будет низкой.

Описание содержания СЭФР-А в крови. На рис. 2 представлены

Следовательно, статистически значимые различия в содержании СЭФР-А у пациенток 1-й и 2-й групп аналогичны значениям MVD в этих же группах.

Описание ROC-анализа. Для определения влияния на отсутствие аменореи спустя 6 мес после аблации эндометрия показателя системного ангиогенеза, такого как СЭФР-А в сыворотке крови у больных с ГЭ без атипии, проведен ROC-анализ. Для этого использовали цифровые значения уровня СЭФР-А в сыворотке крови с классификацией их по отсутствию аменореи спустя 6 мес после аблации эндометрия у больных с ГЭ без атипии. Данные ROC-анализа представлены на рис. 3.

Согласно экспертной шкале значений AUC, рассчитанный численный показатель площади под кривой (AUC), равной 0,884, свидетельствует об отличном качестве модели, которая классифицирована по уровню СЭФР-А в сыворотке крови при исходе, определяемом как отсутствие аменореи спустя 6 мес после аблации эндометрия у больных с ГЭ без атипии. Для применения модели на практике найден оптимальный порог отсечения для СЭФР-А, составивший 318 пг/мл. Указанная концентрация СЭФР-А в крови означает, что чувствительность теста на отсутствие аменореи спустя 6 мес после аблации эндометрия составляет 88,9%, а специфичность — 73,9%.

Следовательно, разработанный патогенетический вариант взаимосвязи между плотностью микрососудов эндометрия и отсутствием аменореи после аблации у больных с ГЭ без атипии доказан на основании метода бинарной логистической регрессии. Это нашло свое подтверждение в разработке малоинвазивной технологии прогнозирования отсутствия аменореи после аблации у больных с ГЭ без атипии.

Клинические исследования, включавшие допплерометрические и предоперационные и интраоперационные факторы для предсказания успешной аблации эндометрия, показали, что такие предикторы, как возраст, наличие миомы могут существенно влиять на эффективность аблации эндометрия [11—14]. Рецидив гиперпластических процессов эндометрия после его аблации у пациенток, страдающих ожирением, выявляется статистически значимо чаще по сравнению с пациентками без ожирения. Кроме того, через 2 года после аблации аменорея и гипоменорея достигаются чаще у больных без ожирения [3].

По данным M.E. Avci и соавт., у пациенток с неатипической ГЭ спустя 6 мес после резектоскопической эндометриальной аблации аменорея наблюдалась в 56,7% случаев [4]. В нашем исследовании аменорея спустя 6 мес наблюдалась у 71,9% пациенток. По нашему мнению, более эффективная аблация эндометрия может быть объяснена тем, что средний возраст больных, включенных в исследование, был 49,8±3,4 года, тогда как в исследовании M.E. Avci и соавт. средний возраст пациенток составил 44,5 года (40—54) [4]. Этот факт согласуется с результатами исследования O. Gemer и соавт., показавшими, что аменорея после аблации статистически значимо чаще наблюдается у пациенток старшего возраста: 47,5±5 лет по сравнению с 44,0±4,1 года [14].

В литературе имеется немного исследований, оценивающих сосудистые изменения в матке после гистероскопической аблации [13, 15, 16], тогда как ангиогенез является неотъемлемой частью не только роста новой ткани, но и процессов заживления раневой поверхности и сопровождающего их воспаления.

Изученное с помощью цветового допплеровского картирования кровоснабжение органов малого таза у больных с гиперпластическими процессами эндометрия после аблации показало, что в 1-е сутки в области раневой поверхности отсутствует визуализация сосудов. Через месяц в 28,5% случаев имеются немногочисленные точечные цветовые локусы, а через 6 мес указанные локусы наблюдаются в 57,1%. В дальнейшем картина васкуляризации была неизменной [15].

В ряде исследований среди допплеровских показателей кровотока в маточной и яичниковой артериях после аблации не выявлено статистически значимых различий по сравнению с дооперационными значениями [13] и поэтому, как полагают авторы, параметры кровотока не могут предсказывать исход аблации. Эти данные подтверждают гипотезу об отсутствии влияния аблации на эндометриальный ангиогенез и сохранение изначального фенотипа гемодинамических особенностей маточной и яичниковой артерий после аблации эндометрия. В пользу этой гипотезы свидетельствуют и данные G. Tan и соавт., показавших в эксперименте на модели морских свинок, что эмболизация маточной артерии приводит к временному снижению MVD эндометрия и является обратимым процессом с течением времени [17].

Следует отметить, что у пациенток с рецидивами меноррагий в динамике допплеровских показателей кровотока до и после аблации отмечается уменьшение индекса пульсации и индекса резистентности [13]. Такое снижение указанных индексов, возможно, объясняется усилением процессов заживления и регенерации эндометрия.

Чаще всего в отдаленные периоды после термальной аблации/резекции наблюдаются внутриматочные спайки, полная облитерация полости матки, атрофичный эндометрий, фокальная регенерация эндометрия и реже — диффузная регенерация эндометрия [18]. Участки фокальной регенерации эндометрия наблюдаются в дне матки и в области углов маточных труб. Отдаленные гистопатологические особенности включают регенерацию, некроз, формирование тканевых грануляций, воспаление, рубцевание, гиалинизацию и неоваскуляризацию [18].

Число желез и неоваскуляризация статистически значимо чаще наблюдаются у больных, подвергшихся деструкции эндометрия шариковым электродом [18]. Повторная офисная гистероскопия с биопсией эндометрия, проведенная в отдаленные периоды после аблации и резекции, показала, что проанализированное в ходе гистопатологического исследования число эндометриальных желез не коррелирует с количеством теряемой крови во время кровотечения или менструации [19]. Данный факт свидетельствует о связи кровопотери с процессами неоваскуляризации, но исследователи не определяли подобную корреляцию.

J. Kooy и соавт. изучали особенности пролиферации эндотелиальных клеток в эндометрии у пациенток с менометроррагиями, подвергшихся электрохирургической аблации эндометрия [16]. Показано, что пролиферация эндотелиальных клеток в эндометрии у женщин с меноррагиями статистически значимо выше, чем у женщин контрольной группы. При сравнении индексов пролиферации в строме, железах, поверхностном эпителии эндометрия между женщинами контрольной группы, группы с меноррагиями и постаблационной группы авторам не удалось получить статистически значимых различий. После электрохирургической аблации эндометрия у пациенток с меноррагиями авторы отмечали тенденцию к снижению эндотелиальной клеточной пролиферации [16], однако эти данные не имели статистической значимости. Тем не менее авторы не исключают, что такое снижение эндотелиальной клеточной пролиферации после аблации эндометрия может отражать нормализацию ангиогенных процессов в эндометрии [16]. По нашему мнению, отсутствие статистически значимых различий в пролиферации эндотелиоцитов до и после аблации свидетельствует о сохранении фенотипа ангиогенного потенциала в эндометрии пациенток с меноррагиями. Можно предположить, что высокоактивный изначальный ангиогенный потенциал не изменяется после аблации и способствует регенерации и росту оставшихся фокальных участков эндометрия. Следовательно, состояние ангиогенеза на дооперационном этапе может служить прогностическим фактором исходов аблации.

Общепринято оценивать состояние ангиогенеза на локальном уровне с помощью иммуногистохимического метода с использованием параметра MVD, который основан на оценке числа микрососудов на единицу площади изображения. Одним из панэндотелиальных маркеров детекции микрососудов является CD31, который расценивают как клеточный механосенсор, способный реагировать на изменение гемодинамических показателей и, как следствие, запускать каскад реакций, направленных на ремоделирование сосудов [20].

В ходе проведенного исследования экспрессии CD31 в эндометрии и рассчитанного на этом основании показателя MVD выявлены статистически значимые различия в его выраженности между пациентками 1-й и 2-й групп —229,5±79,7 и 397,5±61 усл. ед/мм² соответственно.

Используя метод бинарной логистической регрессии, удалось показать зависимость отсутствия аменореи после аблации от MVD, что позволило прогнозировать исход такогоого вида лечения. Вероятность отсутствия аменореи менее 50% расценивалась как благоприятный прогноз лечения, более 50% — как неблагоприятный прогноз.

Среди ангиогенных факторов роста, таких как ангиогенин, фактор роста фибробластов, эндоглин, СЭФР и его растворимые рецепторы, наиболее изученным параметром на системном уровне при пролиферативных заболеваниях матки является СЭФР [21]. Важным является и факт, что СЭФР опосредует наиболее длительный ангиогенный стимул в модели раневого ангиогенеза [9], и его экспрессия коррелирует с MVD в эндометриальном раке [22].

Следует отметить, что, по данным X. Zhang и соавт., повышенная экспрессия матриксных металлопротеиназ (MMP-2 и -9), СЭФР, MVD может непосредственно способствовать возникновению нерегулярного маточного кровотечения при ГЭ [23].

Изучение СЭФР в системном кровотоке у больных пролиферативными заболеваниями матки (миома, аденомиоз, полип, гиперплазия эндометрия) убедительно свидетельствует о его более высоких значениях по сравнению с пациентками группы контроля [21, 24—27]. Авторам удалось обнаружить 2—4-х кратное увеличение уровня СЭФР в сыворотке крови у пациенток с пролиферативными заболеваниями матки. Так, например, при миоме матки уровень СЭФР составил 144,0±56,6 по сравнению с 77,9±34,8 пг/мл у женщин группы контроля [25], при аденомиозе — 170,3±39,4 по сравнению с 62,1±26,4 пг/мл [25], кроме того, значения СЭФР при аденомиозе III—IV стадии статистически значимо выше, чем при I — II стадии, 240,7±144,9 и 130,4±32,9 пг/мл соответственно [26]. При Г.Э. у пациенток в постменопаузе содержание СЭФР в сыворотке крови по отношению к норме было в 12 раз выше и составило 142±18 нг/мл [27].

Относительно референсных значений в литературе имеются также противоречивые данные. Сообщается о значениях 18,0±7,7 пг/мл [28], 62,1±26,4 пг/мл [24], 77,9±34,8 пг/мл [25], 130,4±32,9 пг/мл [26], 209,0±133,3 пг/мл [29], 12±1,6 нг/мл [27].

Полученные нами данные по уровню СЭФР-А в сыворотке крови при ГЭ у пациенток с рецидивами ГЭ после консервативной терапии значительно ниже, чем в исследовании M. Shaarawy и соавт. [27], и выше, чем в исследованиях пролиферативных заболеваний матки, выполненных другими авторами [21, 24—27]. Среднее значение СЭФР составило 344,9±125,4 пг/мл. Полученные нами более высокие значения СЭФР в сыворотке крови при пролиферативных заболеваниях матки по сравнению с данными других исследователей [21, 24—27] могут быть связаны как с сочетанной гинекологической (аденомиоз — 46,9%, миома матки — 25% случаев), так и экстрагенитальной патологией (ожирение — 53,1%, избыточная масса тела — 34,4%, артериальная гипертензия — 40,6% случаев). Перечисленные состояния также сопровождаются повышенной концентрацией СЭФР-А в сыворотке крови [28, 29].

У женщин, у которых после аблации эндометрия спустя 6 мес наблюдалась аменорея, уровень СЭФР-А в сыворотке крови был статистически значимо ниже по сравнению с женщинами, у которых аменорея отсутствовала (290,4±87,9 и 487,1±91,7 пг/мл соответственно, р<0,005).

Изучено влияние системного показателя ангиогенеза СЭФР-А с целью прогноза исходов аблации эндометрия (наличие аменореи/отсутствие аменореи). Используя цифровые значения уровня СЭФР-А в сыворотке крови до проведения гормональной супрессии и электрохирургической деструкции эндометрия для ROC-анализа с классификацией их по отсутствию аменореи спустя 6 мес., мы нашли оптимальный порог отсечения для СЭФР-А в сыворотке крови равный 318 пг/мл. Эта концентрация СЭФР-А означает, что чувствительность и специфичность теста на отсутствие аменореи спустя 6 мес после аблации эндометрия составляют 88,9 и 73,9% соответственно.

Таким образом, проведенные исследования позволили установить и разработать патогенетический вариант взаимосвязи между плотностью микрососудов эндометрия и отсутствием аменореи после аблации у больных с гиперплазией эндометрия без атипии и разработать малоинвазивный метод прогнозирования исходов лечения. В ходе наблюдений с помощью метода бинарной логистической регрессии выявлена статистически значимая зависимость отсутствия аменореи спустя 6 мес после аблации эндометрия от состояния как локального, так и системного ангиогенеза. Полученные результаты позволяют проводить индивидуальный расчет отсутствия аменореи спустя 6 мес после проведения аблации эндометрия на основании параметра плотности микрососудов. Определение содержания сосудисто-эндотелиального фактора роста, А в сыворотке крови, являясь малоинвазивной процедурой, позволяет прогнозировать на основании найденного оптимального порогового уровня исход оперативного вмешательства.

Благодарность. Выражаем благодарность Отделу здоровья женщины и детей Университета Уппсала (Уппсала, Швеция) за поддержку в работе по теме: «Ангиогенез в гиперпластическом эндометрии». Финансовая, научная, правовая и политическая поддержки осуществлялись Шведской Королевской Академией наук, Шведским медицинским Исследовательским Советом (грант № 8683), Фондом планирования семьи в Уппсале, Университетом Уппсалы, Швеция; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России и Министерством здравоохранения Российской Федерации.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Н.И., В.Б.

Сбор и обработка материала — Н.И., В.Б.

Статистическая обработка — Н.И., В.Б.

Написание текста — Н.И., В.Б.

Редактирование — Н.И., В.Б.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts for interest.

Сведения об авторах

Ильясова Наталья Александровна — e-mail: natalia_ilyasova@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-0665-3515

Бурлев Владимир Алексеевич — e-mail: vbourlev@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-5271-2478

Автор, ответственный за переписку: Бурлев В.А. —
e-mail: vbourlev@mail.ru