Миллионы женщин во всем мире используют противозачаточные таблетки для контрацепции и по причинам, имеющим неконтрацептивное действие [1]. Управление оральной контрацепцией требует понимания взаимосвязи между эффективностью, неконтрацептивным действием, побочными эффектами и приверженностью метода [2].

Частота отказов от ранее выбранного метода контрацепции. В исследовании «Национальное обследование семьи» (n=6724) отмечается, что 46% женщин прекратили использовать один из способов контрацепции потому, что они были не удовлетворены им [3]. Частота отказов варьирует в зависимости от метода: диафрагма и шеечный колпачок — 52%, гормональные методы контрацепции (ГК) — 42%. Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) были связаны с риском неудовлетворенности 29%, презервативы имели самый низкий риск — 12%.

По данным межстранового исследования (8 стран, включая Россию; n=5120), также выявлено, что чаще всего женщины отказываются от ГК [4]. Так, частота отказов от КОК в течение 1 года составляет 45% и является максимальной для инъекционных контрацептивов — 64%. Прекращают использовать вагинальное кольцо в течение первых 3—4 циклов 29,6% женщин. Количество женщин, прекративших использование ГК или перешедших на другой метод в течение 1 года, наиболее высоким является в России — 68% (для сравнения: в США — 34%, во Франции — 32%, в Германии — 30%). По данным научно-образовательной программы «CHOICE», среди россиянок решили воспользоваться другим методом контрацепции 30,5% женщин, изначально выбравших КОК, 24,6% — пластырь и 10,9% — вагинальное кольцо [5].

Причины отказов от КОК. Наиболее частыми причинами отказа от КОК у россиянок являются побочные эффекты и возникновение «проблем со здоровьем» (42,1%) [6]. По данным зарубежных авторов [3], 64,6% женщин прекращают прием КОК из-за побочных эффектов, причем 42% делают это без консультации с врачом. Среди тех, кто отказался от приема, в дальнейшем 18% не выбрали никакой метод, 60% — выбрали менее эффективный метод (барьерный, спермициды или прерванный половой акт), 32% — другой КОК, из них 17% — прекратили прием к 6-му месяцу исследования [4].

Таким образом, недостаток знаний об отсутствии риска для здоровья при появлении побочных эффектов был основной причиной неудовлетворенности методом и отказа от него. С другой стороны, решение о смене метода контрацепции является нормальным и допустимым в течение репродуктивного цикла женщины в связи с изменяющимися потребностями или из-за возможных осложнений [7].

Системное воздействие гормональных контрацептивов на организм и побочные эффекты. Компоненты Г.К. обеспечивают противозачаточный эффект, а также обладают дополнительными свойствами, оказывающими благоприятное и неблагоприятное системное воздействие.

И.В. Кузнецова в обзоре литературы [8] отмечает, что этинилэстрадиол (ЭЭ) свои метаболические эффекты реализует через печень, стимулируя синтез белков. Увеличение синтеза апобелков липопротеинов приводит к улучшению липидного профиля крови и увеличению синтеза глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС). С другой стороны, увеличивается также синтез белков свертывания крови, что может приводить к росту риска тромбозов. Увеличение синтеза в печени ангиотензиногена стимулирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), что приводит к задержке жидкости, повышению артериального давления и другим эффектам, связанным с избытком альдостерона. Также Э.Э. повышает секрецию инсулина, что, возможно, ведет к формированию инсулинорезистентности и нарушению толерантности к глюкозе [9].

Все эффекты ЭЭ дозозависимы. В отсутствие дополнительных факторов риска негативное влияние ЭЭ на метаболизм в дозе, не превышающей 35 мкг, не имеет клинического значения. Однако даже минимальные сдвиги в метаболизме могут послужить причиной побочных эффектов, а наличие факторов риска привести к осложнениям (венозные и артериальные тромбозы, заболевания печени, аллергические реакции).

Чтобы избежать метаболических изменений, вызванных ЭЭ, в новых препаратах используются естественные соединения, такие как эстрадиол (Э₂) и эстрадиола валерат (Э₂В) [10].

Помимо прогестагенного эффекта, прогестины имеют «остаточные» (парциальные, или частичные) эффекты: андрогенный, антиандрогенный, антиминералокортикоидный, глюкокортикоидный и эстрогенный. Частичный андрогенный эффект может проявиться возникновением андрогензависимых симптомов, снижением толерантности к углеводам, перераспределением жировой ткани по андроидному типу. Липидный профиль на фоне применения прогестинов с андрогенной активностью ухудшается за счет изменения соотношения липопротеидов высокой (фактор защиты эндотелия) и низкой плотности в сторону повышения содержания последних [8].

Глюкокортикоидный эффект у прогестагенов выражен слабо, он связан с воздействием на углеводный и водно-солевой обмен и свойственен ципротерона ацетату, медроксипрогестерона ацетату, хлормадинона ацетату. При длительном их введении возможна тенденция к увеличению артериального давления, задержке жидкости и прибавке массы тела [9].

Несколько новых прогестинов были разработаны, чтобы избежать взаимодействий с другими рецепторами — андрогенными, эстрогенными или глюкокортикоидными (диеногест — ДНГ, дроспиренон, нестерон, номегестрола ацетат и тримегестон), которые были объединены с натуральными эстрогенами — Э₂ или Э₂В, чтобы свести к минимуму побочные эффекты. Показано, что метаболическое воздействие таких комбинаций может привести к улучшенному профилю безопасности, но, как отмечали исследователи в 2011 г., бóльшее количество наблюдений необходимо для подтверждения таких выводов [10].

Таким образом, стремление ученых минимизировать побочные эффекты КОК и сохранить адекватный контроль цикла реализовалось созданием препаратов на основе новых прогестагенов и натуральных эстрогенов [11].

Стратегии снижения побочных эффектов КОК в клинической практике. Для преодоления низкой биодоступности Э₂ (всего 5% при пероральном приеме) были предприняты различные подходы, в том числе микронизация и этерификация [12]. Э₂В является валератным эфиром природного Э₂. Эстрогенные эффекты и фармакокинетические пробы Э₂В и Э₂ сравнимы, так как Э₂В быстро превращается в Э₂ в кишечнике и печени [13]. После перорального введения Э₂В (в сочетании с ДНГ) концентрация Э₂ в сыворотке остается стабильной в течение 24-часового периода (рис. 1) [14]. Напротив, пиковые значения уровня ЭЭ (в комбинации с левоноргестрелом — ЛНГ) достигаются в течение 1,5 ч и в дальнейшем уменьшаются [15].

При эквивалентных дозах (2 мг Э₂ имеет биологические эффекты, эквивалентные 20 мкг ЭЭ) было показано, что Э₂ оказывает меньшее влияние на метаболические и печеночные параметры, чем Э.Э. Это проявляется более благоприятным эффектом действия Э₂ на липиды, сниженным эффектом действия на синтез печеночных белков, включая ГСПГ и ангиотензиноген, меньшим влиянием на маркеры гемостаза [16—18].

Среди КОК уникальным в своем роде можно назвать комбинацию Э₂В с ДНГ в препарате Клайра в режиме четырехфазного дозирования с уменьшением («step down») эстрогенного компонента и одновременным увеличением («step up») прогестинового компонента с последующим коротким интервалом без гормонов — всего 2 дня (26/2). Преимущество такого режима заключается в начальном преобладании эстрогенов для подготовки эндометрия в первой половине цикла. Затем возрастающие дозы ДНГ обеспечивают стабильность эндометрия [18, 19].

Фармакокинетика ДНГ делает его пригодным для перорального введения, так как он имеет высокую биодоступность (90%) и быстро всасывается (пиковый уровень Т_max достигается уже через 2 ч) [20]. ДНГ не связывается с ГСПГ и, таким образом, уровень свободного ДНГ в сыворотке крови остается высоким, в то время как уровень свободного тестостерона — низким, что позволяет говорить о его антиандрогенном потенциале, который является самым мощным по сравнению с другими прогестинами [21].

Неконтрацептивные эффекты КОК рассматриваются как фактор повышения приверженности. Установлено, что когда выбранный метод контрацепции отвечает ожиданиям женщины и она получает значительное физическое и психологическое облегчение в связи с симптомами сопутствующих состояний, долгосрочная приверженность препарату довольно высока, а побочные эффекты воспринимаются как незначительные [22]. Комбинация Э₂В/ДНГ в режиме четырехфазного дозирования с укороченным безгормональным интервалом (26/2) имеет неконтрацептивное действие, отличающее его от других КОК, на следующие состояния.

Менструальный цикл. Стабильность эндометрия, обеспечиваемая ДНГ, позволяет рекомендовать его даже женщинам с аномальными маточными кровотечениями без органического компонента с лечебной целью [23].

Рандомизированные исследования с участием женщин с тяжелым менструальным кровотечением показали эффективность Э₂В/ДНГ [24, 25] (рис. 2).

При сопоставлении менструального профиля Э₂В/ДНГ с классическим КОК, содержащим 30 мкг ЭЭ/ЛНГ (804 женщины, 7 циклов), было показано, что плановые кровотечения для каждого цикла лечения составили 77,7—83,2 и 89,5—93,8% соответственно (р<0,01) [26]. ДНГ снизил как продолжительность (4,1—4,7 дня против 5,0—5,2 дня соответственно), так и интенсивность планового кровотечения. Процент женщин, имевших хотя бы один аменорейный цикл на 7 циклов лечения, составил 56,9% в группе ДНГ и 37,8% в группе ЛНГ. Доля женщин с внеплановыми кровотечениями была аналогична в обеих группах (14 и 12%), в основном это было характерно для первого месяца лечения, в 75% случаев они характеризовались как кровомазание или слабое кровотечение, и количество таких дней оказалось меньше в группе Э₂В/ДНГ как в первые 3 мес, так и в последующие месяцы [26]. Более того, не было выявлено гиперпластических или атипических изменений при биопсии эндометрия у женщин, принимавших Э₂В/ДНГ, а в 80% случаев был верифицирован атрофированный эндометрий [25].

Использование КОК в целях коррекции менструального цикла и объема кровопотери, по данным систематического обзора V. Iyer и соавт. [27], является эффективным (рис. 3) и поддерживается в зарубежных и отечественных руководствах по клинической практике, в том числе у женщин старше 40 лет [28—30].

Юридическим основанием для применения КОК в целях коррекции менструальных нарушений является инструкция по медицинскому применению препарата — пероральная контрацепция и лечение обильных и/или длительных менструальных кровотечений без органической патологии. Такое показание в инструкции имеется пока только у одного препарата — у КОК, содержащего Э₂В/ДНГ, с четырехфазным циклическим режимом и укороченным безгормональным интервалом (26/2) [18].

Головная боль. Биологический эффект Э₂В в дозировке 2 мг/сут соответствует приблизительно 20 мкг ЭЭ в отношении эффектов на уровне гипотоламо-гипофизарной оси и тканей-мишеней. Это позволяет минимизировать частоту побочных эффектов, обусловленных эстрогенным компонентом. Так, результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования HARMONY II [31] продемонстрировали существенное снижение частоты и выраженности такого побочного эффекта, как головная боль — оценка по визуально-аналоговой шкале по сравнению с препаратом ЭЭ/ЛНГ составила 34,5±25,7 мм против 47,7±29,4 мм соответственно (р<0,0001).

Сексуальная функция. Прием КОК иногда ассоциируется с нарушением сексуальной функции, в частности, снижением желания и возбуждения [32].

Нарушения сексуальной функции приводят к моральным и физическим страданиям в паре, дисгармонии в браке и разводам [33], в результате этого женщины могут прекратить прием КОК [34, 35]. Однако метаанализ 2013 г. [36], включающий 36 исследований, выполненный в 1978—2011 гг. с общим количеством наблюдений 13 673, позволяет сделать следующие выводы:

— большинство КОК не оказывают влияния на либидо (85% пользователей КОК (n=8422) сообщили об увеличении (n=1826) или отсутствии изменений (n=5358) либидо);

— 15% женщин (n=1238) сообщили о снижении либидо;

— не обнаружено различий в сексуальном желании при использовании КОК, содержащих 20—35 мкг ЭЭ.

У каждой третьей пациентки, принимавшей плацебо, было зафиксировано снижение либидо, что свидетельствует о выраженном психоэмоциональном компоненте его формирования [37].

Отрицательное влияние КОК на женскую сексуальность связано в основном с прорывными кровотечениями, болезненностью в груди, тревожностью в связи с риском наступления нежеланной беременности при пропуске приема таблеток, но более всего — с вестибулодинией, которая чаще всего встречается у женщин при использовании ЭЭ–КОК длительно (более 2 лет) и у тех, которые начали использовать их в юном возрасте [37—39].

Эстриол, образующийся в результате метаболизма Э₂В, благоприятно влияет на эпителий и биоценоз влагалища: стимулирует созревание эпителия, регулирует его кровоснабжение, препятствует развитию атрофии и способствует регенерации клеток, благодаря улучшению продукции гликогена, что делает внутривлагалищную среду более кислой и способствует активному росту лактофлоры, а ДНГ, который не дает антиэстрогенный эффект, не препятствует действию эстриола [40].

В исследовании S. Davis и соавт. [41] было показано, что у женщин, применявших Э₂В/ДНГ, происходит повышение индекса сексуальной функции с 13 до 19 баллов через 6 мес приема препарата.

Результаты наблюдательного исследования [42] выявили эффекты Э₂В/ДНГ в отношении качества жизни и сексуальной функции, которые существенно не зависели от возраста: отмечено улучшение состояния общего здоровья (р<0,05) и повышение энергичности (р<0,01) по сравнению с исходным уровнем, повышение либидо и удовлетворенности (р<0,01), а также уменьшение диспареунии (р<0,01).

Интересен феномен цикличности сексуальности — у большинства женщин в естественных циклах происходит усиление желания, возбуждения, оргазма, удовлетворенности и сексуальной активности, которое достигает пика около 7-го дня цикла и постепенно снижается к 28-му дню. Пиковые значения этих показателей, возникающие на 7-й день во время 3 и 6 циклов приема Э₂В/ДНГ, были сходны с таковыми при естественном цикле, что может быть объяснено цикличным режимом КОК в препарате Клайра [43].

Кроме того, минимальное влияние Э₂ на синтез ГСПГ [44] нивелирует антиандрогенное действие ДНГ на процессы формирования либидо за счет присутствия необходимой активной части тестостерона в кровотоке.

Хроническая тазовая боль, обусловленная эндометриозом. Благодаря своему высокому антиэстрогенному эффекту ДНГ используется в лечении болевого синдрома при эндометриозе [45].

Российский протокол лечения эндометриоза [46] содержит следующие рекомендации относительно гормональной терапии:

— КОК и монотерапию пероральными прогестагенами, применяемыми в непрерывном режиме, следует рассматривать в качестве первого этапа лечения при наружном генитальном эндометриозе, отсутствии кистозных форм и аденомиозе (уровень доказательности Iа);

— аГнРГ или ЛНГ-ВМС — терапия второго этапа (Iа);

— КОК — препараты «первого выбора» для купирования тазовой боли у женщин с эндометриозом, не имеющих противопоказаний и не планирующих беременность на данный момент (Iа).

Теоретическим обоснованием использования КОК при эндометриозе являются следующие положения [47, 48]:

— эндометриоидная ткань синтезирует эстрадиол, в то время как КОК, содержащий ДНГ, поддерживает стабильно низкий уровень Э₂, который не может стимулировать рост очагов эндометриоза;

— эндометриоидные ткани обладают устойчивостью к действию прогестерона, а эстрогены регулируют рецепторы прогестерона и тем самым повышают их чувствительность к ДНГ;

— когда цель лечения эндометриоза состоит в уменьшении болевого синдрома, улучшении качества жизни, профилактике рака и получении эстрогенопосредованных благоприятных (неконтрацептивных) эффектов и контрацепции, то КОК являются лучшим выбором, чем только ДНГ;

— КОК в послеоперационном периоде снижает вероятность рецидива симптомов заболевания и появление повторных эндометриом.

Таким образом, медикаментозная терапия с помощью КОК, содержащего ДНГ, является важной альтернативой или дополнением к хирургии для симптоматического эндометриоза.

Кроме того, рядом исследований [49, 50] было продемонстрировано улучшение переносимости препаратов с удлиненным режимом — 26 дней с гормонами и интервал 2 дня — без гормонов. Данные также свидетельствуют о том, что КОК с укороченным безгормональным интервалом способствуют снижению частоты пропуска таблеток.

Таким образом, «эффект класса», согласно которому все препараты одного класса оказывают сходное влияние, в случае использования КОК с различным составом не работает: если возникли проблемы при использовании одного из них, это не значит, что надо отказаться от метода — следует выбрать КОК с другим составом. Внедрение контрацептивов, содержащих природные эстрогены и ДНГ, представляют собой надежные контрацептивные стратегии, которые гарантируют высокий контроль цикла и в то же время сводят к минимуму побочные эффекты, а значит, повышают приверженность выбранному методу контрацепции.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.