Актуальность проблемы поддержки лютеиновой фазы в циклах ВРТ (вспомогательных репродуктивных технологий) не подвергается сомнению. Хорошо известно о диссоциации развития эндометрия и эмбрионов в циклах со стимуляцией суперовуляции. В естественном менструальном цикле после овуляции желтое тело начинает синтезировать прогестерон, необходимый для полноценной пролиферации и секреторной трансформации эндометрия. После стимуляции суперовуляции возникает дефект лютеиновой фазы, объяснением которого служит несколько гипотез. Одна из теорий объясняет дефект лютеиновой фазы преждевременным лютеолизом вследствие продукции большого количества лютеинизирующего гормона (ЛГ) множеством желтых тел, образовавшихся после аспирации фолликулов. Другая теория предполагает чрезмерное подавление секреции ЛГ гипофизом при применении агонистов (а) и антагонистов (ант) гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) в циклах стимуляции суперовуляции [1].

Повышение частоты применения а-ГнРГ в качестве триггера овуляции в схемах стимуляции суперовуляции открывает проблему особенностей поддержки лютеиновой фазы в таких циклах. При использовании а-ГнРГ в качестве триггера происходит выброс эндогенного ЛГ, обладающего более коротким периодом полураспада по сравнению с хроническим гонадотропином человека (чХГ), что позволяет избежать развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Однако вследствие такого метаболизма эндогенного ЛГ может возникнуть преждевременный лютеолиз и дефект лютеиновой фазы [2].

Кроме того, большое количество циклов переноса размороженных эмбрионов ставит вопрос об оптимизации подходов к подготовке эндометрия в таких программах. Синхронизация развития эндометрия и эмбриона в циклах переноса размороженных эмбрионов (FET) принципиально возможна в двух вариантах: естественном цикле и на фоне применения заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Каждая из этих методик подготовки эндометрия имеет свои преимущества и недостатки. В естественном цикле необходима идентификация периода оптимальной рецептивности эндометрия, так называемого «окна имплантации». Это возможно по пику ЛГ (определение в моче или в сыворотке крови) или, в случае модифицированного естественного цикла, после введения чХГ, необходим частый ультразвуковой контроль и существует риск недостаточного развития эндометрия. При подготовке эндометрия на фоне ЗГТ эстрогены применяются с начала цикла, прогестерон подключают после достижения необходимой толщины эндометрия. В этом случае ультразвуковые исследования (УЗИ) проводятся реже. Такая схема более «гибкая» и удобная для врача, но возможны побочные эффекты на фоне применения препаратов, а также имеется риск развития тромботических осложнений.

Существует множество различных схем поддержки лютеиновой фазы, что подтверждается данными опроса, опубликованного на сайте http://www.ivf-worldwide.com/ [3], который был проведен с 24 мая по 26 июня 2012 г. и включил 481 центр ЭКО из 82 стран и 284 600 циклов ЭКО. На вопрос о сроках начала поддержки лютеиновой фазы большинство респондентов ответили, что начинают применение прогестерона в день получения ооцитов, в 15% случаев — со дня переноса эмбрионов. Почти 2/3 (77%) опрошенных применяют вагинальную форму прогестерона для поддержки лютеиновой фазы, 17% — сочетание вагинального прогестерона с внутримышечной или пероральной формой. В качестве монотерапии внутримышечная форма прогестерона используется в 5% случаев. Длительность применения препаратов прогестерона также различается: в 15% случаев поддержка остается до наступления беременности, в 13% — до появления сердцебиения плода, в 44% случаев прогестерон продолжают применять до 8—10 нед беременности и в 28% — до 12 нед или более длительно.

В настоящем обзоре мы постараемся систематизировать данные литературы о поддержке лютеиновой фазы в циклах ВРТ.

В 2015 г. опубликован систематический обзор [4], включивший 5 рандомизированных контролируемых исследований, с охватом 872 пациенток, проходивших циклы ЭКО. Метаанализ не проводился, поскольку была высокая клиническая гетерогенность в отношении времени, дозы и способа введения прогестерона. Авторы сравнили частоту рождения живых детей при разных сроках начала применения прогестерона. Частота рождения живых детей была сходной при различном времени начала поддержки лютеиновой фазы: 20% — при назначении за 36 ч до получения ооцитов, 21,1% — при назначении вечером в день пункции, 20,5% — при назначении через 3 дня после пункции. Частота наступления беременности в этом исследовании оценивалась по-разному: от плодного яйца в полости матки до плода с сердцебиением, и широко варьировала — от 12,9 до 61%. Авторы обзора [4] пришли к выводу, что оптимальное время для начала применения прогестерона с вечера дня получения ооцитов до 3-го дня после трансвагинальной пункции яичников.

Применение различных протоколов стимуляции суперовуляции может диктовать необходимость разных схем поддержки лютеиновой фазы цикла, с учетом потенциального влияния а-ГнРГ и ант-ГнРГ на эндометрий.

В проспективном рандомизированном исследовании, опубликованном в 2014 г., сравнивали различные варианты поддержки лютеиновой фазы цикла в трех разных протоколах: длинном (группа А, n=180), коротком (группа B, n=90) и протоколе с ант-ГнРГ (группа С, n=90) [5].

В данное исследование [5] были включены женщины в возрасте от 24 до 48 лет с нормальной массой тела, были исключены пациентки с операциями на яичниках, эндометриозом, доброкачественной внутриматочной патологией (полип, субмукозная миома, синехии, перегородка матки), которые получали лечение по поводу этих заболеваний в течение 6 мес, предшествующих циклу ЭКО. Другие критерии исключения: курение, нелеченная миома матки, системные заболевания, генетические аномалии, тромбофилии и иммунные заболевания, онкологические заболевания, серьезные количественные или качественные отклонения в показателях спермограммы, неполучение ооцитов и отсутствие как минимум одной оплодотворенной яйцеклетки. Для стимуляции суперовуляции использовали препараты рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (рФСГ) в стартовой дозе 100, 225 или 300 МЕ/сут, рекомбинантного хорионического гонадотропина (рчХГ) 250 мг. Поддержка лютеиновой фазы начиналась на следующий день после пункции: подгруппы A1, B1 и C1 — низкая доза прогестерона (вагинальные капсулы 200 мг 2 раза в сутки), подгруппы A2, B2 и C2 — высокая доза прогестерона (вагинальные капсулы 200 мг 3 раза в сутки + 100 мг прогестерона внутримышечно ежедневно), подгруппы A3, B3 и C3 — высокая доза прогестерона (вагинальные капсулы 200 мг 3 раза в сутки + 100 мг прогестерона внутримышечно ежедневно) в сочетании с эстрадиола валератом (вагинальные таблетки 2 мг 2 раза в сутки). Частота наступления клинической беременности составила в среднем 34,2%, из них 52% беременностей были прогрессирующими. Относительно низкая частота наступления беременности в этом исследовании может быть связана с возрастом пациенток (до 48 лет).

При длинном протоколе и использовании высокой дозы прогестерона ЧНБ (частота наступления беременности) была выше по сравнению с группой, получавшей низкую дозу прогестерона, при применении высокой дозы прогестерона+эстрогенов — выше, чем при применении только высокой дозы прогестерона. В коротком протоколе с агонистами ЧНБ была выше при использовании высокой дозы прогестерона, но не было различий при применении эстрогенов по сравнению с высокой дозой прогестерона. В протоколе с антагонистами при использовании высокой дозы прогестерона ЧНБ была выше по сравнению с таковой при низкой дозе прогестерона, при применении высокой дозы прогестерона+эстрогенов — выше, чем при использовании только высокой дозы прогестерона. Полученные данные систематизированы в табл. 1.

Частота прогрессирующей беременности в длинном протоколе была выше при высоких дозах прогестерона (при добавлении эстрогенов преимущества не было). В коротком протоколе частота прогрессирующей беременности была выше при высокой дозе прогестерона, при добавлении эстрогенов она была еще выше. В протоколе с антагонистами частота прогрессирующей беременности была выше при применении высоких доз прогестерона +эстрогенов. Данные суммированы в табл. 2.

Авторы исследования [5] приводят этому следующее объяснение: в протоколах с а-ГнРГ ингибирование продукции гонадотропинов гипоталамусом выражено в меньшей степени, чем в других протоколах, что приводит к меньшему подавлению уровня эстрадиола в сыворотке в раннюю и среднюю лютеиновую фазу. Назначение а-ГнРГ обычно приводит к усилению продукции эстрадиола яичниками в лютеиновую фазу, а также оказывает прямое положительное влияние на толщину эндометрия через стимуляцию рецепторов ГнРГ на клетках гранулезы и эндометрия [6].

Протокол с ант-ГнРГ индуцирует глубокое подавление гипофиза в позднюю фолликулярную фазу цикла, а также прямое уменьшение продукции эстрадиола яичниками, через ингибирование рецепторов ГнРГ на гранулезных клетках. Причем эти различия между протоколами по продукции эстрадиола и толщине эндометрия более значимы у женщин старшего возраста (старше 35 лет) и у женщин с бедным ответом.

При исследовании характера лютеиновой фазы стимулированного цикла у доноров ооцитов (без назначения какой-либо прогестероновой поддержки) было показано, что протокол с ант-ГнРГ индуцировал тяжелое подавление лютеиновой фазы цикла [7].

Кроме привычных прогестерона и эстрогенов, некоторые авторы предлагают применять а-ГнРГ в поддержке лютеиновой фазы цикла [8]. По данным обзора Cohrane [1], добавление а-ГнРГ к прогестерону улучшает исходы ВРТ (увеличивает ЧНБ).

В 2015 г. проведено рандомизированное контролируемое исследование [8] по оценке влияния назначения а-ГнРГ в лютеиновую фазу на исходы ЭКО/ИКСИ у женщин с двумя и более предшествующими неудачными попытками ЭКО/ИКСИ.

Механизм действия а-ГнРГ при назначении в лютеиновую фазу цикла не ясен до конца, но есть несколько гипотез:

— предложена гипотеза прямого положительного влияния а-ГнРГ на имплантирующийся эмбрион, что косвенно подтверждается более высоким уровнем чХГ в сыворотке после применения а-ГнРГ в лютеиновую фазу цикла [9];

— существует предположение, что а-ГнРГ могут влиять на поддержание функции желтого тела за счет секреции ЛГ, а также могут способствовать имплантации за счет своего действия через локальные рецепторы в эндометрии [10];

— рецепторы ГнРГ I и II типов играют несколько внегипофизарных ролей. В плаценте ГнРГ связывается с ГнРГР-I для стимуляции продукции β-субъединицы чХГ. Также они могут играть роль в инвазии трофобласта [10].

В рандомизированное исследование [8] были включены женщины до 42 лет, с уровнем ФСГ в сыворотке крови менее 12 мМЕ/мл на 2—3-й день менструального цикла, с нормальным уровнем ТТГ и пролактина, с наличием как минимум одного эмбриона для переноса. Исключены из исследования: пациентки с гидросальпинксом или анатомическими аномалиями матки, азооспермией и необходимостью проведения биопсии яичка для получения сперматозоидов у партнера, необходимостью ПГД (преимплантационной генетической диагностики). Все больные были разделены на две группы: 1-я группа (n=43) — получавшие а-ГнРГ трипторелин 0,1 мг подкожно через 6 дней после пункции, 2-я (контрольная) (n=40) — не получавшие а-ГнРГ; обе группы получали вагинальный прогестерон в дозе 800 мг ежедневно, стимуляцию суперовуляции проводили в протоколе с ант-ГнРГ. Оценивали частоту имплантации и ЧНБ.

Авторы [8] получили следующие результаты: по возрасту, числу и качеству перенесенных эмбрионов группы не различались; частота имплантации и ЧНБ были выше в группе, получавшей а-ГнРГ, по сравнению с группой, не получавшей а-ГнРГ (32,6 и 12,5%; р=0,03; и 27,9 и 10%; p=0,04 соответственно). Сделан вывод: добавление к рутинной поддержке лютеиновой фазы с применением прогестерона а-ГнРГ (0,1 мг трипторелина) через 6 дней после пункции женщинам с неудачными попытками ЭКО/ИКСИ приводит к значительному улучшению имплантации и увеличению ЧНБ в протоколах с ант-ГнРГ.

Вопрос о необходимости применения эстрогенов в поддержке лютеиновой фазы, их дозах и формах применения остается дискутабельным. Этой проблеме посвящено достаточно большое количество исследований, результаты которых и выводы различаются.

Согласно данным обзора Cohrane [1], применение эстрогенов в поддержке лютеиновой фазы не оказывает влияния на исходы программ ВРТ. В рекомендациях РАРЧ [11, 12] рассмотрены различные варианты применения эстрогенов в программах ВРТ: программы с использованием донорских ооцитов и/или эмбрионов, программы с использованием суррогатной матери, перенос криоконсервированных эмбрионов. Наибольший интерес для практики могут представлять так называемые индивидуальные показания для назначения эстрогенов: недостаточный рост и трансформация эндометрия в процессе стимуляции яичников в программах ВРТ, недостаточная толщина эндометрия в посттрансферном периоде, старший репродуктивный возраст, небольшое число получаемых ооцитов.

Систематический и метаанализ (11 исследований) эффективности применения прогестерона по сравнению с комбинацией эстрогены + прогестерон в качестве поддержки лютеиновой фазы [13] включил работы, в которых применяли различные формы и дозы прогестерона: вагинальные капсулы, гель, вагинальные таблетки, внутримышечный прогестерон, дозы широко варьировали: вагинально от 200 мг 2 раза в сутки до 90 мг или 200 мг 3 раза в сутки, внутримышечно 50 мг/сут; эстрогены применяли перорально, интравагинально и трансдермально. Дозы от 2 до 4 мг/сут перорально, трансдермально 100 мкг/сут. Начало поддержки также различалось — от дня пункции до дня переноса. Результат статистического анализа показал, что прогестерон в сочетании с эстрогенами более эффективен в отношении ЧНБ, однако по другим показателям эффективности программ ВРТ (частота прогрессирующей беременности, частота невынашивания беременности) различий не получено. В результате чего авторы этого обзора пришли к выводу, что применение эстрогенов как дополнение к прогестерону в поддержке лютеиновой фазы не имеет значительных преимуществ. Для выявления роли эстрогенов в дополнении к прогестерону в поддержке лютеиновой фазы в ЭКО и их положительного влияния на другие исходы ЭКО, кроме ЧНБ, необходимы крупные рандомизированные контролируемые исследования.

Другой метаанализ [14] был проведен с целью оценки влияния добавления эстрадиола в поддержку лютеиновой фазы в программах ЭКО/ИКСИ на наступление и течение беременности. Этот метаанализ включил 15 рандомизированных контролируемых исследований, 2406 пациенток (протоколы с а-ГнРГ и ант-ГнРГ), авторы оценивали ЧНБ на пациентку, ЧНБ на перенос, частоту имплантации, частоту прогрессирующей беременности на пациентку, частоту невынашивания беременности, частоту эктопической беременности. В метаанализ были включены исследования, отвечающие следующим критериям: 1) проспективные рандомизированные и контролируемые; 2) стимуляция суперовуляции в протоколах с а-ГнРГ и ант-ГнРГ; 3) перенос в «свежем протоколе». ЧНБ при применении эстрадиола (с различными способами введения) + прогестерона была выше на 5,8%, чем при использовании только прогестерона. При пероральном применении эстрадиола+ прогестерона ЧНБ была такой же, как при применении только прогестерона. При использовании трансдермальной формы эстрадиола+прогестерона ЧНБ была на 30,8% выше, чем при применении только прогестерона. Сравнивали результаты монотерапии прогестероном, применения прогестерона в сочетании с эстрогенами, отдельно оценивали эффективность эстрогенов при различных путях введения и дозах. При сравнении различных путей введения эстрогенов (перорального, трансдермального, интравагинального) и доз препаратов не было получено статистически значимых различий в ЧНБ. Авторы пришли к выводу, что дополнение эстрадиола к прогестерону при поддержке лютеиновой фазы не улучшает показатели ЧНБ и другие исходы циклов ЭКО/ИКСИ в протоколах с а-ГнРГ и ант-ГнРГ. Метаанализ показал, что добавление перорального эстрадиола не меняет исходы, даже при различных дозах, но тем не менее применение вагинального или трансдермального эстрадиола в дополнение к прогестерону при поддержке лютеиновой фазы требует дальнейшего изучения. Авторы отдельно сравнили клинические результаты циклов ВРТ при применении протоколов стимуляции с а-ГнРГ и ант-ГнРГ и не получили статистически значимых различий.

С расширением практики применения а-ГнРГ в качестве триггера финального созревания ооцитов для предотвращения развития СГЯ очень актуальным становится вопрос о поддержке лютеиновой фазы в таких циклах.

В 2015 г. был опубликован большой обзор о двух принципиальных подходах к поддержке лютеиновой фазы в циклах с применением а-ГнРГ в качестве триггера [15]. Авторы этого обзора выделили два варианта поддержки лютеиновой фазы:

— «американский подход» — интенсивная поддержка лютеиновой фазы;

— «европейский подход» — поддержка с применением чХГ.

В «американском подходе» для достижения частоты прогрессирующей беременности 53,3% предлагается использовать [16]: 1) прогестерон 50 мг внутримышечно с вечера после пункции яичников до 10 нед беременности; 2) эстрадиол 0,1 мг трансдермально, начиная со следующего дня после пункции яичников; 3) коррекцию дозы эстрадиола: увеличение до 0,4 мг дозы трансдермального эстрадиола и/или пероральный эстрадиол для поддержания в сыворотке крови уровня эстрадиола 200 пг/мл; 4) коррекцию дозы прогестерона: увеличение до 75 мг/сут внутримышечно и/или добавление микронизированного прогестерона для достижения уровня прогестерона в сыворотке крови >20 нг/мл.

Еще одним вариантом «американского подхода» в поддержке лютеиновой фазы является использование «двойного» триггера (а-ГнРГ+чХГ). В исследовании [17] предложено использовать лейпрорелин 4 мг +чХГ в дозе от 1000 до 2500 МЕ в зависимости от массы тела и риска СГЯ. Получены хорошие результаты ЧНБ (53,3%). Однако данное исследование неконтролируемое, а более высокая доза чХГ может увеличивать риск СГЯ. В ретроспективном исследовании использовали лейпрорелин 1 мг + фиксированная доза чХГ 1000 МЕ в сочетании с интенсивной поддержкой лютеиновой фазы (50 мг прогестерона внутримышечно + 0,3 мг эстрадиола трансдермально до 10 нед беременности) у пациенток с риском СГЯ. При сравнении «двойного» триггера с а-ГнРГ отмечена более высокая ЧНБ (58,8 и 36,8%; p=0,03) и рождения живых детей (52,9 и 30,9%; p=0,03) [18].

Авторы метаанализа [15] пришли к выводу, что интенсивная поддержка лютеиновой фазы эффективна для пациенток с пиком эстрадиола≥4000 пг/мл, а для пациенток с пиком эстрадиола<4000 пг/мл целесообразно применять «двойной» триггер с а-ГнРГ и 1000 МЕ чХГ.

«Европейский подход» подразумевает применение чХГ в поддержке лютеиновой фазы [15].

Пилотное рандомизированное контролируемое исследование: применение 1500 МЕ чХГ либо через 12 ч, либо через 35 ч после введения а-ГнРГ в качестве триггера (сразу после пункции яичников) в сочетании со стандартной поддержкой лютеиновой фазы. Уровень прогестерона в среднюю лютеиновую фазу и ЧНБ были значительно выше в группе, получавшей чХГ через 35 ч после введения а-ГнРГ [19].

Еще одно рандомизированное контролируемое исследование включило 302 пациентки, которые получили в качестве триггера чХГ или а-ГнРГ + чХГ 1500 МЕ через 35 ч. Получено незначительное отличие по частоте родов (24 и 31%). Частота СГЯ (тяжелой и средней степени тяжести) после применения чХГ в качестве триггера в этом исследовании составила 2%, при использовании а-ГнРГ в качестве триггера случаев СГЯ не зарегистрировано [20].

При сравнении а-ГнРГ + чХГ для поддержки лютеиновой фазы и чХГ в качестве триггера в отношении невынашивания беременности на ранних сроках было выявлено, что различий по частоте прогрессирующей беременности нет [21]. При выявлении риска СГЯ (более 15—25 фолликулов) пациенток рандомизировали: группа, А (n=60) — триггер 0,5 мг бусерелина, затем один болюс чХГ 1500 МЕ после пункции; группа B (n=58) триггер чХГ 5000 МЕ; группа С, низкий риск СГЯ (n=125) — болюс 0,5 мг бусерелина, затем болюс чХГ 1500 МЕ после пункции + чХГ 1500 МЕ через 5 дней после пункции; группа D (n=141) — 5000 МЕ чХГ болюс. У женщин с высоким риском СГЯ не развился СГЯ в группе А, в группе В — 2 случая СГЯ средней тяжести с поздним началом, у женщин с низким риском СГЯ в группе С отмечено 2 случая СГЯ, в группе D случаев СГЯ не было.

Таким образом, можно сделать вывод, что применение «европейского подхода» в поддержке лютеиновой фазы после использования а-ГнРГ в качестве триггера финального созревания ооцитов, а именно введение сравнительно невысоких доз чХГ является эффективным для наступления беременности, однако при таком подходе сохраняется риск развития СГЯ.

Крупный метаанализ [22], проведенный в 2013 г., включил 20 исследований, сравнивающих частоту клинической и прогрессирующей беременности и частоту рождения живых детей в естественном и модифицированном естественном цикле; естественном цикле и ЗГТ; ЗГТ и ЗГТ с применением а-ГнРГ; естественном цикле и цикле с применением а-ГнРГ. Результаты этого метаанализа показали, что, основываясь на существующих данных, невозможно рекомендовать какой-либо один метод подготовки эндометрия в циклах переноса размороженных эмбрионов. Все существующие на сегодняшний день методы приблизительно одинаково эффективны в отношении частоты прогрессирующей беременности и необходимы дальнейшие рандомизированные проспективные исследования.

Актуальность этой проблемы подтвердилась запланированным в 2012 г. исследованием ANTARCTICA [23]. Исследование было запланировано как многоцентровое рандомизированное контролируемое, планировалось включить 1150 пациенток, сроки исследования были рассчитаны на 4 года. Критерии включения: возраст от 18 до 40 лет, криоперенос после 1-, 2- или 3-го цикла ЭКО или ЭКО/ИКСИ, овуляторный цикл продолжительностью от 26 до 35 дней, подписанное информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: противопоказания к применению или аллергические реакции на пероральный эстрадиол или вагинальный микронизированный прогестерон, аномалии развития матки, донорские ооциты по другим причинам, кроме генетических. Проведение программы в естественном цикле подразумевало: ультразвуковой мониторинг на 10-, 11- или 12-й день менструального цикла — оценка толщины эндометрия и диаметра доминантного фолликула; при толщине эндометрия 6 мм и более и диаметре фолликула 16—20 мм — определение уровня прогестерона и ЛГ и введение чХГ в дозе 5000 МЕ или 250 мкг; разморозку и перенос эмбрионов в соответствии с местными протоколами; в случае отсутствия роста эндометрия или фолликула — отмена цикла. Проведение программы на фоне ЗГТ подразумевало: начало применения ЗГТ в 1-й день менструального цикла — эстрадиол перорально 2 мг 3 раза в сутки; УЗИ через 11, 12 или 13 дней. Если нет лидирующего фолликула и толщина эндометрия 8 мм и более, назначался микронизированный прогестерон в капсулах 200 мг 3 раза в сутки вагинально; далее разморозка и перенос эмбрионов на 4-й или 5-й день применения прогестерона в зависимости от стадии криоконсервации. При толщине эндометрия менее 8 мм — эстрадиол 2 мг 4 раза в сутки в течение 7 дней, затем повторное УЗИ, при отсутствии лидирующего фолликула диаметром 14 мм и более и толщине эндометрия 8 мм и более назначался микронизированный прогестерон 200 мг 3 раза в сутки; при наличии лидирующего фолликула 14 мм и более проводилось определение уровня прогестерона и ЛГ в сыворотке крови. Если уровень ЛГ составлял 13 МЕ/л и более или уровень прогестерона 15 нмоль/л и более, считалось, что произошла лютеинизация фолликула и перенос эмбрионов не проводился. Если показатели ниже этих значений, перенос эмбрионов осуществляли в соответствии с локальными протоколами. Однако, несмотря на столь хорошо разработанный дизайн исследования и многообещающие идеи авторов, в результате исследователям не удалось выявить оптимальную схему поддержки лютеиновой фазы в циклах переноса размороженных эмбрионов. Результаты исследования опубликованы в 2016 г. [24]. Обе схемы (модифицированный естественный цикл и ЗГТ) подготовки эндометрия к переносу размороженных эмбрионов оказались одинаково эффективными по ЧНБ (23,9 и 22,1%), частоте прогрессирующей беременности (14,5 и 13,2%) и частоте рождения живых детей (14,5 и 12,1%). Обращает на себя внимание низкая ЧНБ в циклах переноса размороженных эмбрионов по сравнению со свежими циклами, что противоречит ранее полученным A. Cobo и соавт. [25] данным. В этом исследовании ЧНБ в циклах переноса размороженных эмбрионов составила 41,7%.

В 2016 г. опубликовано ретроспективное исследование, сравнившее эффективность подготовки эндометрия к переносу размороженных эмбрионов в естественном цикле без поддержки лютеиновой фазы, в естественном цикле с поддержкой лютеиновой фазы и в модифицированном естественном цикле [26]. Проанализированы 2353 цикла переноса размороженных эмбрионов. Подготовка эндометрия в естественном цикле подразумевала: ультразвуковой мониторинг доминантного фолликула, измерение уровня эстрадиола, прогестерона и пика ЛГ в крови. В случае модифицированного естественного цикла проводили ультразвуковой мониторинг и определение уровня эстрадиола и прогестерона в крови для выявления доминантного фолликула, толщины эндометрия, исключения преждевременной овуляции; при достижении доминантным фолликулом диаметра 17 мм вводили 5000 МЕ мочевого чХГ или 250 МЕ рчХГ. Поддержку лютеиновой фазы (микронизированный прогестерон 200 мг 3 раза в сутки вагинально) назначали со следующего дня после определения пиковой концентрации ЛГ в крови или через 2 дня после введения чХГ. Перенос эмбрионов осуществляли в зависимости от сроков криоконсервации: при криоконсервации на 3-и сутки культивирования эмбрионы размораживали через 4 дня после пика ЛГ или через 5 дней после введения чХГ и переносили на следующее утро, при криоконсервации бластоцист на 5-е или 6-е сутки культивирования их размораживали и переносили через 6 дней после пика ЛГ или через 7 дней после введения чХГ. Максимальная ЧНБ (46,9%) была в группе криопереносов в естественном цикле без поддержки лютеиновой фазы, минимальная (29,7%) — при применении модифицированного естественного цикла. Авторы исследования предположительно связали более низкую частоту ЧНБ в модифицированном естественном цикле с потенциально негативным влиянием чХГ на рецептивность эндометрия и ранним назначением прогестерона.

Существуют различные формы препаратов прогестерона, которые могут применяться для поддержки лютеиновой фазы, каждая из этих форм имеет свои преимущества и недостатки. Пероральная форма прогестерона (дидрогестерон) обладает хорошим комплаенсом у пациенток, низкими локальными побочными эффектами, имеет иммуномодулирующий эффект (подавляет секрецию провоспалительных цитокинов), за счет чего препарат способен предотвращать невынашивание беременности. К отрицательным качествам этой формы прогестерона можно отнести эффект первичного прохождения через печень и метаболические эффекты. Вагинальные формы прогестерона (микронизированный прогестерон) приводят к более высокой локальной концентрации действующего вещества в матке, однако этот способ применения не всегда комфортен для пациенток. Давно применяемый и показавший высокую эффективность масляный раствор прогестерона для внутримышечного введения может быть ассоциирован с высокой частотой местных осложнений. Таким образом, вопрос о наиболее предпочтительной форме прогестерона для поддержки лютеиновой фазы остается открытым, что подтверждается множеством исследований, сравнивающих эффективность, безопасность и переносимость тех или иных форм препаратов.

Рандомизированное контролируемое исследование [27], целью которого явилось сравнение эффективности, удовлетворенности и переносимости перорального дидрогестерона и микронизированного вагинального прогестерона в виде геля для поддержки лютеиновой фазы. Обследуемым женщинам назначали микронизированный прогестерон (90 мг в виде геля) ежедневно или дидрогестерон 10 мг 2 раза в день со дня получения ооцитов до теста на беременность или до 10 нед беременности. Всего в исследование были включены 853 женщины (415 получали дидрогестерон, 416 — микронизированный прогестерон). Авторы не выявили отличий по количеству полученных и оплодотворенных ооцитов, качеству эмбрионов, частоте имплантации, частоте многоплодной беременности, частоте невынашивания беременности, количеству использованных гонадотропинов, толщине эндометрия и уровню эстрадиола в сыворотке крови. Однако при оценке удовлетворенности и переносимости препаратов было показано, что при применении дидрогестерона была большая удовлетворенность и лучшая переносимость.

В другом исследовании [28] сравнивали вагинальный гель с прогестероном и масляный раствор прогестерона для внутримышечного введения. Исследование представляло собой ретроспективный анализ 920 циклов криопереносов. Сравнивали эффективность использования внутримышечного прогестерона (682 женщины) и вагинального геля (микронизированного прогестерона; 238 женщин) для поддержки лютеиновой фазы. Эффективность оценивали по частоте имплантации, ЧНБ, частоте рождения живых детей. При подготовке эндометрия применяли: ежедневно по 6 мг эстрадиола валерата, затем между 10-м и 14-м днем эстрогенового прайминга делали УЗИ, гелевую форму прогестерона 8% (90 мг 2 раза в сутки) или прогестерон внутримышечно (50 мг ежедневно) начинали применять на 15-й день терапии эстрогенами. Перенос эмбрионов осуществляли на 6-й день терапии прогестероном. При наступлении беременности пациентки продолжали получать прогестерон до 10 нед беременности. Клинические исходы (частота имплантации, частота биохимической беременности, частота невынашивания беременности и частота рождения живых детей) не различались при применении масляного раствора прогестерона для внутримышечного введения и вагинального прогестерона.

Кроме ретроспективных анализов, был проведен ряд проспективных исследований. В исследовании китайских авторов [29] приняли участие 1500 женщин, по 750 человек в каждой группе, пациентки получали либо микронизированный прогестерон (90 мг/сут) + дидрогестерон (40 мг/сут), либо прогестерон внутримышечно (40 мг/сут) + дидрогестерон (40 мг/сут), дополнительно все получали эстрадиола валерат 4—8 мг/сут. Критериями включения: возраст от 20 до 40 лет, криоконсервация эмбрионов на 3-и сутки культивирования, толщина эндометрия 7 мм и более на день секреторной трансформации. Не было получено статистически значимых различий по всем показателям эффективности: частоте имплантации, ЧНБ, частоте невынашивания беременности, частоте эктопической беременности, частоте рождения живых детей.

Еще в одном проспективном исследовании сравнивали вагинальную форму прогестерона с пероральной формой [30]. Дизайн исследования был проспективным и рандомизированным, цель — сравнить пероральный дидрогестерон с вагинальным прогестероном для поддержки лютеиновой фазы в циклах ЭКО. Критерии включения: применение протоколов с а-ГнРГ, возраст женщин до 40 лет, регулярный менструальный цикл, эутиреоз, нормопролактинемия. Критерии исключения: трубный фактор бесплодия, идиопатическое бесплодие, овуляторные нарушения, уровень ФСГ в сыворотке крови более 12 МЕ/л, синдром поликистозных яичников, эндометриоз, миома матки, хронические заболевания печени и почек. Обследуемых женщин разделили на две группы: группа, А (n=40) — получали 10 мг дидрогестерона, группа B (n=40) — назначали 400 мг вагинального прогестерона. Результаты этого исследования подтвердили данные предыдущих работ и показали, что дидрогестерон также эффективен, как и вагинальный прогестерон, для поддержки лютеиновой фазы в циклах ЭКО.

На основании полученных в исследовании S. Gizzo и соавт. [5] данных можно сделать определенные выводы касательно поддержки лютеиновой фазы в зависимости от протокола стимуляции:

— поддержка лютеиновой фазы с использованием высоких доз прогестерона более эффективна в отношении частоты клинической беременности и частоты прогрессирующей беременности;

— присоединение эстрадиола необходимо в случаях применения протокола с ант-ГнРГ, в случаях низкой концентрации эстрадиола (менее 5 нмоль/л) и при толщине эндометрия менее 10 мм;

— у пациенток старше 35 лет и в случаях длинного протокола применение эстрадиола остается дискутабельным и требует дальнейшего изучения.

Из рассмотренных нами исследований и рекомендаций [1, 11—14] по применению эстрогенов в поддержке лютеиновой фазы можно говорить о том, что:

— присоединение к поддержке лютеиновой фазы эстрадиола необходимо не всем пациенткам;

— возможно, что добавление эстрадиола повышает ЧНБ в случаях:

— применения протокола с ант-ГнРГ;

— низкой концентрации эстрадиола в сыворотке крови (менее 5 нмоль/л);

— при толщине эндометрия менее 10 мм.

Использование а-ГнРГ в дозе 0,1 мг через 6 дней после пункции в дополнение к прогестер?