Летрозол в индукции овуляции (обзор литературы)

Летрозол — мощный обратимый оральный ингибитор ароматазы (ИА) третьего поколения, является широко используемым препаратом для лечения женщин в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы [1]. Такое лечение, обычно проводящееся в дозе 2,5—5,0 мг/сут, позволяет достигнуть оптимального подавления уровня эстрогенов в сыворотке крови и почти лишено побочных симптомов [1, 2]. Свойство летрозола эффективно снижать уровень эстрогенов может быть использовано, чтобы временно нивелировать действие эстрогенов по механизму отрицательной обратной связи на гипоталамус и таким образом стимулировать секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) [3]. При пероральном приеме в дозах 1—5 мг/сут летрозол и анастрозол снижают уровень эстрогенов на 97—99% [4]. За счет существенного уменьшения уровня циркулирующих в периферической крови эстрогенов ИА являются многообещающим средством терапии не только эстрогензависимых заболеваний, но также использование их в ранней фолликулярной фазе менструального цикла позволяет повысить выброс гипофизарных гонадотропных гормонов, приводя к росту фолликулов и овуляции у инфертильных пациенток. Хотя использование летрозола как индуктора овуляции широко распространено, оно все еще остается «off label».

Цель настоящего обзора — оценка результатов использования ИА летрозола как препарата для индукции овуляции.

Достаточно долго кломифенцитрат (КЦ) использовался как препарат первой линии выбора для лечения пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Главные недостатки применения КЦ заключаются в том, что: КЦ блокирует эстрогеновые рецепторы (ER) во всем организме, снижая при этом рецептивность эндометрия, имеет длительный период полувыведения и обладает кумулятивным свойством [5—7].

Альтернатива для КЦ как индуктора овуляции была найдена в 1990-х годах. R. Casper и M. Mitwally [3, 8] впервые заявили о концепции использования ИА для индукции овуляции.

Блокирование ИА преобразования андрогенов в эстрогены приводит к двум следствиям: уменьшению уровня циркулирующих и локально действующих эстрогенов и повышению уровня внутриовариальных андрогенов. Снижение уровня эстрогенов снимает блок отрицательной обратной связи эстрогенов в гипоталамо-гипофизарной системе. Таким образом, повышается инкреция ФСГ, что приводит к росту фолликулов. Поэтому механизм отрицательной обратной связи остается интактным, происходит нормальный рост фолликулов, выбор доминантного фолликула, атрезия меньших по размеру фолликулов, что приводит в конечном счете к монофолликулярному росту и овуляции [9—12].

Другой вероятный механизм действия ИА на рост фолликулов — увеличение уровня внутриовариальных андрогенов. Это, по всей видимости, увеличивает чувствительность фолликулов к действию ФСГ. Недавние исследования показали значительную роль андрогенов в развитии событий раннего фолликулогенеза [9, 13, 14]. Андрогены увеличивают количество рецепторов к ФСГ и стимулируют выработку инсулиноподобного фактора роста (IGF-I), а ФСГ и IGF-I действуют как синергисты, способствуя росту фолликулов.

Таким образом, суммируя, ИА имеют следующие преимущества перед КЦ: не блокируют ER в организме; сохраняют гипоталамо-гипофизарную дугу интактной; имеют короткий период действия (период полувыведения ≈45 ч). Такая фармакодинамика летрозола способствует увеличению толщины эндометрия, качеству цервикальной слизи, монофолликулярному росту и лучшему фолликулогенезу. Поэтому эти факторы могут привести к более высокому проценту беременности и большей вероятности одноплодной беременности [15]. Хотя летрозол и создает дефицитную по эстрогенам среду, факт этого не имеет никакого отрицательного влияния на эндометрий и шейку матки из-за короткого периода полувыведения препарата [16].

За прошедшие 15 лет, начиная с первых немногочисленных публикаций, летрозол был широко принят в качестве индуктора овуляции. Опубликовано много оригинальных статей, обзоров и метаанализов по данной тематике. Особенно у женщин с неудачными попытками или резистентностью к КЦ летрозол показал себя очень эффективным препаратом по таким показателям, как частота овуляции и процент живорождения.

ИА и, главным образом, летрозол открывают новые перспективы в индукции овуляции у женщин с ановуляторным бесплодием. Они оказались полезными в терапии бесплодия неясного генеза и у женщин с низким овариальным резервом. Кроме того, обсуждается эффективность применения ИА для контроля за овариальной гиперстимуляцией и в лечении бесплодия, осложненного эндометриозом.

После первогосообщения R. Casper и M. Mitwally[17] летрозол постепенно стал предметом внимания исследователей и клиницистов для коррекции различных эстрогензависимых состояний в гинекологии и репродуктологии.

Летрозол, как индуктор овуляции, наиболее часто используется в трех ситуациях: индукция овуляции при СПКЯ; индукция овуляции при проведении внутриматочной инсеминации (ВМИ); овариальная стимуляция для проведения IVF/ICSI.

Недавние исследования показали, что у пациенток с СПКЯ летрозол не обладал неблагоприятным антиэстрогенным свойством кломифена и приводил к более высокому проценту беременности, чем при лечении КЦ [3, 18]. Несмотря на то что еще ожидаются результаты обширных исследований, получены обнадеживающие результаты успешного применения летрозола в предварительных исследованиях, показывающих, что он может быть хорошей альтернативой КЦ в лечении ановуляторного бесплодия [18—20].

Эффективность летрозола сравнима с таковой при использовании рекомбинантного ФСГ для стимуляции овуляции у женщин с СПКЯ, и, как было найдено, летрозол был подходящим и экономически рентабельным лекарственным средством для стимуляции [21].

Результаты отдельных рандомизированных контролируемых исследований [16, 18, 22—25] по изучению эффективности применения летрозола и КЦ свидетельствуют о том, что в целом у женщин с СПКЯ, резистентных и не резистентных к терапии КЦ, получены гораздо лучшие результаты при терапии летрозолом, чем при лечении КЦ, по частоте спонтанных овуляций (p<0,0001). Не отмечено статистического различия между ними по проценту женщин с овуляторными циклами (p<0,37), по кумулятивной частоте наступления беременности, частоте потери беременности, проценту живорождений или проценту многоплодных беременностей.

В рандомизированном контролируемом исследовании A. Hashim и соавт. [26], в котором сравнивалась эффективность терапии летрозолом и КЦ + метформин у 250 КЦ-резистентных женщин с СПКЯ, не было статистических различий между этими двумя группами по частоте овуляции, наступлению беременности на цикл, проценту прерываний беременности, частоте наступления многоплодной беременности.

S. Franik и соавт. [27] сообщили об отсутствии различий в эффективности между терапией летрозолом и лапароскопической каутеризацией яичников. В течение более чем 6 мес не было выявлено никаких различий между двумя группами по всем показателям, кроме частоты овуляторных циклов [28, 29].

В исследованиях M. Abdellah и соавт. [29] летрозол показал себя лучше, чем лапароскопическая каутеризация яичников, в течение шести циклов по количеству овуляций, но не было найдено различий по проценту беременности. После применения лапароскопическкой каутеризации яичников наблюдался послеоперационный спаечный процесс и имелись проблемы, связанные с долгосрочной функцией яичников [30].

Пока не сообщалось о дальнейших углубленных исследованиях, однако имеются доказательства, позволяющие рекомендовать использовать летрозол после проведения процедуры лапароскопической каутеризации яичников [31].

Летрозол также использовался для индукции овуляции или контролируемой овариальной стимуляции при проведении ВМИ. Показаниями для проведения ВМИ могли быть идиопатическое бесплодие, умеренный эндометриоз и мужской фактор. Первое преимущество ИА — уменьшение количества требующихся гонадотропинов и снижение рисков возникновения многоплодной беременности. A. Hashim и соавт. [32] провели исследование, в котором 136 женщин, предварительно прошедших хирургическое лечение минимального и умеренного эндометриоза, были разделены на две группы — получающих КЦ или летрозол, с последующей ВМИ. Авторы не обнаружили статистических различий по частоте наступления клинической беременности на цикл, частоте кумулятивной беременности, потери беременности или проценту живорождений. А. Badawy и соавт.[33] разделили 280 женщин с бесплодием неясного генеза на две группы: получавшие КЦ (100 мг/сут) или летрозол (5 мг/сут) в сочетании с терапией гонадотропинами и последующим проведением ВМИ. В обеих группах получены сопоставимые результаты, но выявить преимущество использования летрозола по отношению к КЦ не удалось.

За минувшие 15 лет опубликовано около 20 подобных работ. Почти во всех исследованиях получены сходные результаты для КЦ и летрозола.

Летрозол также был использован для проведения овариальной стимуляции в рамках программы ВРТ. В протоколах с использованием «мягкого» стимулирования в циклах IVF с целью улучшения процента имплантации летрозол является многообещающим препаратом. Он имеет два потенциально возможных пути использования в циклах IVF: 1) в фолликулярной фазе, обычно совместно с ФСГ/чМГ, для индукции овуляции (5,0 мг летрозола ежедневно с 3-го по 7-й день менструального цикла); 2) в лютеиновой фазе стимулируемого цикла IVF (2,5—5 мг летрозола однократно после проведения процедуры пункции фолликулов) с целью снижения уровня циркулирующих эстрогенов, таким образом, потенциально снижая риск развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) [34, 35].

По этой тематике было проведено 7 рандомизированных контролируемых исследований с использованием летрозола в циклах овариальной стимуляции у пациенток, проходящих процедуры IVF или ICSI [36—42]. В 2 исследованиях [36, 37] использовали летрозол у пациенток с нормальным овариальным ответом, проходящих процедуры IVF/ICSI. В группах, где совместно с гонадотропными гормонами (рФСГ, чМГ) применялся летрозол, обнаружен более высокий процент имплантации и процент развивающейся беременности, однако результаты не были статистически достоверными. Также выявлено существенное увеличение толщины эндометрия у пациенток, использовавших летрозол.

В 5 рандомизированных исследованиях оценивалось действие летрозола у 265 пациенток с низким овариальным ответом [38—42]. Пациентки были разделены на две группы: в одной группе пациентки получали летрозол совместно с гонадотропинами, в другой — только гонадотропины в протоколах с использованием агонистов или антагонистов ГнРГ. Во всех исследованиях используемая доза гонадотропинов была существенно ниже в группе летрозола. В 2 исследованиях, в которых использовались антагонисты ГнРГ, у пациенток, принимавших летрозол, отмечались сопоставимые результаты по частоте наступления беременности [39, 40].

Надо отметить, что летрозол является одним из немногих безопасных препаратов для индукции овуляции, которые могут использоваться у больных раком, проходящих процедуру овариальной стимуляции перед проведением химиотерапии, с целью сохранения фертильности, путем криоконсервации ооцитов или эмбрионов [43]. Положительные результаты при применении летрозола, о которых было сообщено это: значительно более низкий фон эстрогенов, сниженные дозы триггера (агонистов ГнРГ) и отсутствие увеличения риска рецидива рака [44—46].

Главное препятствие для использования летрозола в качестве индуктора овуляции возникло в 2005 г. Доктор M. Biljan и соавт. [47] представили устный доклад на съезде ASRM о 150 младенцах, рожденных после использования летрозола, в сравнении с 36 000 детей из общей популяции. Было сообщено о 3—4% общих врожденных аномалий, что соответствовало проценту таковых в общей популяции, однако пороки сердца и неврологические расстройства встречались чаще у младенцев, матери которых принимали летрозол. Он также сообщил о низкой массе тела младенцев при рождении от женщин с диабетом беременных, которые использовали летрозол. Это резюме позднее подверглось многочисленной критике. Главный недостаток был в том, что результаты беременности инфертильных старовозрастных женщин сравнивались с результатами, полученными в среднем по популяции от фертильных, значительно более молодых женщин. Это резюме никогда не публиковалось в специальных изданиях и журналах по проблемам гинекологии и фертильности. Однако, основываясь на этом сообщении, компания «Novartis» (выпускающая летрозол под торговым названием Femara) опубликовала письмо врачам всего мира, что противопоказаниями для использования Femara являются пременопаузальный возраст женщины, период беременности и/или кормления грудью. По существу, после этого заявления во всем мире использование летрозола как индуктора овуляции было приостановлено.

Применение ИА в качестве индукторов овуляции рассматривается как «off-label». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) внесло данные препараты в категорию D при беременности.

Беспокойство относительно инцидентов возникновения врожденных аномалий при использовании летрозола было опровергнуто данными исследований T. Tulandi и соавт. [48], согласно которым не наблюдалось никаких различий в частоте встречаемости малых и больших пороков развития при терапии летрозолом и К.Ц. Кроме того, было показано, что врожденные пороки сердца встречаются реже в группе летрозола.

Поскольку период полувыведения летрозола короче чем у КЦ, летрозол полностью элиминируется из организма женщины до момента имплантации эмбриона, предотвращая таким образом тератогенный эффект, который мог бы возникнуть при индукции овуляции [49]. Полное выведение летрозола из организма происходит приблизительно через 10—12 дней после приема последней дозы.

В целом вопрос относительно безопасности применения летрозола все еще не решен. Имеющиеся данные указывают на одинаковые или более высокие риски при использовании КЦ, хотя КЦ используется в медицинской практике уже в течение более 40 лет.

В настоящее время проводятся два больших рандомизированных мультицентровых исследования с использованием КЦ и летрозола при индукции овуляции, результаты которых с нетерпением ожидаются [15, 50].

ИА — хорошо переносящиеся пациентами препараты с минимальным побочным действием. Первичные негативные эффекты включают признаки менопаузы (сухость влагалища, сексуальная дисфункция), желудочно-кишечные расстройства и воздействие на скелетно-мышечную систему, включая деминерализацию костей с высоким риском развития остеопороза и переломов, артралгий и миалгий [51]. Использование И.А. является фактором риска развития остеопороза [52]. Все пациенты, получающие ИА, должны дополнительно принимать витамин D и источники кальция. В отличие от тамоксифена, ИА не увеличивают риск развития рака эндометрия, тромбоэмболии и цереброваскулярных осложнений [53].

В настоящее время имеющиеся медицинские данные свидетельствуют, что летрозол, по крайней мере, столь же эффективен в применении по показателям овуляции и проценту беременности, как и КЦ, у женщин с резистентностью к действию или неудачному применению К.Ц. Дети, рожденные этими женщинами, не имеют повышенных рисков врожденных аномалий, общих или специфических [17]. И все же пока ни в одной стране мира летрозол не является одобренным препаратом для индукции овуляции. Его использование как индуктора овуляции является главным образом «off label».

Относительно применения ИА для стимуляции овуляции имеется несколько вопросов, которые требуют своего решения.

Во-первых, оптимальная доза ИА до сих пор не найдена. В рандомизированных исследованиях, сравнивающих эффективность КЦ и летрозола у женщин с идиопатическим бесплодием, использование летрозола в более высокой дозе (7,5 мг/сут) по сравнению с более низкой дозой (2,5 мг/сут) было выгоднее. Возможно, что этот феномен является случайной ошибкой выборки, и никакого эффекта дозы не существует. Однако недавнее предварительное рандомизированное исследование, сравнивающее эффективность применения двух ежедневных дозировок летрозола (2,5 и 5,0 мг) у женщин с бесплодием неясного генеза, показало обратное [54]. Число фолликулов в день введения хорионического гонадотропина было значительно выше у пациенток, которые применяли более высокие дозы. Кроме того, процент клинической беременности был значительно выше в группе с более высокой дозой [22, 55]. Для получения достоверных результатов проблема оптимальной дозы ИА должна быть разрешена путем проведения исследований ответа на различные дозы с достаточным количеством пациентов в группах. Дозы, которые в настоящее время используют для стимуляции роста фолликулов, получены исходя из доз терапии женщин с раком молочной железы в период постменопаузы. В исследованиях по применению анастрозола у женщин в период предклимакса был получен очевидный эффект ответа на дозу по числу растущих фолликулов, и самое большое число фолликулов наблюдали в группе с самой высокой дозировкой препарата [56].

Вторым вопросом является кратность приема препарата. Не ясно, необходимо ли ИА принимать ежедневно на протяжении 5 дней (как применяется КЦ) или достаточно однократной дозы. Применение единственной дозы на 3-й день МЦ обосновано коротким периодом полувыведения летрозола. Найдено, что препарат в единственной дозе 20 мг действует приблизительно 5 дней с полной элиминацией из организма на 13-й день, т. е. ко времени, когда предположительно происходит овуляция [57]. В исследовании у женщин с неясным бесплодием, где сравнивали единственную дозу (20 мг) летрозола, которую давали на 3-й день МЦ (как монотерапия, так и совместно с ФСГ с 7-го дня в дозе 50—150 МЕ/сут), с режимом многократного ежедневного приема летрозола в дозе 2,5 мг/сут с 3-го по 7-й день (как монотерапия, так и совместно с ФСГ) не было получено никаких существенных различий между приемом единственной дозы и режимом многократного дозирования по таким показателям, как толщина эндометрия, уровень эстрадиола, число фолликулов и частота наступления клинической беременности в группах, где использовалась как монотерапия летрозолом, так и совместно с ФСГ. Это исследование показало, что режим с применением единственной дозы мог бы рассматриваться как альтернатива режиму многократного ежедневного приема.

В-третьих, в настоящее время ИА зарегистрированы для использования в лечении рака молочной железы у женщин в постменопаузу. Использование данной группы препаратов у женщинах в период предклимакса для лечения бесплодия является «off-lable», хотя такое использование препаратов весьма распространено.

Летрозол и другие ИА уже хорошо зарекомендовали себя как препараты для лечения рака молочной железы, различных эстрогензависимых гинекологических заболеваний, препаратов коррекции гормонального статуса и фертильности у мужчин. Однако нехватка опыта применения и имеющиеся побочные эффекты являются ограничивающими факторами в использовании этих препаратов для лечения бесплодия.

Доступные данные показывают, что летрозол, по крайней мере, столь же эффективен (а вероятнее всего, более эффективен), как и КЦ, для индукции овуляции и имеет сходный процент живорождения. Также важно, что он имеет определенные преимущества перед К.Ц. Многочисленные исследования показали, что летрозол может быть столь же эффективным, как и гонадотропины, обладая такими преимуществами, как низкая стоимость и низкий процент возникновения многоплодной беременности.

Нет сомнения, что вопрос потенциальных тератогенных эффектов летрозола нуждается в дальнейшем решении с проведением крупномасштабных исследований.

ИА, и в частности летрозол, заслуживают справедливого внимания и оценки, по крайней мере, быть доступными в исследовательском контексте для сбора объективных данных относительно их эффективности и безопасности.

Конфликт интересов отсутствует.