Одной из самых актуальных проблем современной медицины является бесплодие, что связано с широким распространением и ростом частоты данной патологии [2]. В свою очередь синдром поликистозных яичников (СПКЯ) занимает высокий удельный вес в структуре бесплодия, поскольку среди причин бесплодного брака на данную патологию приходится 20—22%. Частота СПКЯ составляет среди женщин репродуктивного возраста 5,0—11,0%; в структуре эндокринного бесплодия — 56,2—70,0%; среди женщин с гиперандрогенией — 65—90% [4].

Известно, что, согласно критериям Европейского общества репродукции человека и эмбриологии, Американского общества репродуктивной медицины, возможно выделение различных фенотипов пациенток с СПКЯ, включая женщин с наличием или отсутствием овуляции [5]. В практике работы акушеров-гинекологов, репродуктологов именно отсутствие овуляции остается ключевой проблемой данного синдрома, а соответственно главной целью лечения является восстановление полноценной овуляции. Для решения этой цели в повседневной практике врачи сталкиваются с необходимостью проведения контролируемой индукции овуляции (КИО), одним из вариантов которой является назначение человеческих менопаузальных гонадотропинов (чМГ). Но, несмотря на значительную результативность этого метода, проблему ановуляции при СПКЯ, даже в стимулированном цикле, до настоящего времени нельзя считать окончательно решенной.

Цель исследования — определить возможность использования индекса васкуляризации, индекса потока и васкуляризационно-потокового индекса в прогнозировании овуляции; изучить основные закономерности гемодинамики преовуляторного фолликула при проведении КИО при лечении бесплодия у женщин позднего репродуктивного возраста с СПКЯ.

Обследованы 57 женщин позднего репродуктивного возраста: 41 пациентка с первичным или вторичным бесплодием, обусловленным СПКЯ, и 16 практически здоровых женщин.

Диагноз СПКЯ ставился согласно консенсусу европейских экспертов, сформированному в Роттердаме в 2003 г. [6], если у пациентки присутствовали одновременно любые два из трех следующих признаков при исключении других причин, способных вызывать поликистоз яичников: симптомы избыточной активности или избыточной секреции андрогенов (клинические или биохимические); олигоовуляция или ановуляция; поликистозные яичники при ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов брюшной полости.

Эхоскопическими критериями поликистозных яичников считали: объем яичников более 8 см³; увеличение площади гиперэхогенной стромы; число анэхогенных фолликулов диаметром до 10 мм не менее 10; усиленный кровоток и обильная сосудистая сеть в строме (при допплерометрии) [7].

Всем пациенткам с СПКЯ была проведена КИО с применением прямых индукторов овуляции — чМГ. Последние назначались подкожно в дозе 75 МЕ начиная с 3-го дня менструального цикла до достижения оптимального размера фолликула и эндометрия (не менее 18 мм и не менее 8 мм соответственно). При достижении оптимального размера фолликула и толщины эндометрия для финального созревания ооцита в доминантном фолликуле и овуляции назначался триггер овуляции в дозе 6500 М.Е. Для поддержки лютеиновой фазы индуцированного цикла был использован натуральный микронизированный прогестерон по 200 мг 2 раза в сутки во влагалище. Выбор натурального микронизированного прогестерона был обусловлен необходимостью достижения синхронной трансформации эндометрия как основного условия для оптимальной имплантации. Кроме того, назначение вагинального микронизированного прогестерона в терапевтической дозе сопровождается значимо большим содержанием прогестерона в сыворотке крови, а также более низким содержанием лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в крови на 21-й день цикла, при этом отсутствует влияние на гемостаз и углеводный и липидный профили [8].

Обследованные женщины ретроспективно были разделены на три группы.

Основную группу составили 15 пациенток с СПКЯ, у которых, несмотря на проводимое лечение, овуляция не произошла; группу сравнения — 26 женщин с СПКЯ и состоявшейся овуляцией; контрольную группу — 16 практически здоровых женщин.

Критерии включения в основную группу: женщины позднего репродуктивного возраста; информированное согласие; наличие бесплодия, обусловленного СПКЯ; нормальные размеры матки при трансвагинальном сканировании; наличие овуляции.

Критерии включения в группу сравнения: женщины позднего репродуктивного возраста; информированное согласие; наличие бесплодия, обусловленного СПКЯ; нормальные размеры матки при трансвагинальном сканировании; отсутствие овуляции.

Критерии включения в контрольную группу: женщины позднего репродуктивного возраста; информированное согласие; нормальные размеры матки при трансвагинальном сканировании; наличие овуляции.

Критерии исключения из исследования: размеры матки больше нормативных параметров при трансвагинальном сканировании, соответствующих возрастному периоду; наличие сопутствующей диффузной и очаговой патологии миометрия (миома матки, аденомиоз); наличие объемных образований яичников, визуализирующихся при трансвагинальном сканировании в 2D режиме (кисты, кистомы); наличие острых или обострение хронических воспалительных заболеваний гениталий; обнаружение инфекционных маркеров в крови (RW, анти-HCV, HBsAg); злоупотребление наркотиками, курение; эндокринные нарушения (сахарный диабет, гиперфункция/гипофункция щитовидной железы); онкологические заболевания любой локализации; острые воспалительные и/или обострение хронических заболеваний дыхательной системы, печени, почек; отказ пациентки выполнять условия программы исследования.

Все пациентки обследованы клинически и лабораторно, согласно следующим протоколам по обследованию бесплодных пар, для исключения других факторов бесплодия (протоколы разработаны в соответствии с нормативной базой Министерства здравоохранения Республики Беларусь) [9]. Для женщины: мазки на флору, онкоцитологию, бактериологический посев на флору и чувствительность к антибиотикам; кольпоскопия; определение гормонального статуса пациентки (ФСГ, ЛГ, пролактин, эстрадиол, прогестерон, 17-ОН-прогестерон, тестостерон, дегидроэпиандростерона сульфат, кортизол, антимюллеров гормон, тиреотропный гормон, свободный тироксин, антитела к тиреоглобулину, антитела к тиреопероксидазе — согласно фазам цикла) методом иммуноферментного анализа (ИФА); обследование на группу ТОRCH-инфекций методом ИФА; обследование на инфекции, передаваемые половым путем, — ИППП (хламидии, микоплазмы, уреаплазмы) культуральным и ПЦР (полимеразная цепная реакция) методами; уточнение проходимости маточных труб путем лапароскопии или метросальпингографии; посткоитальный тест; клинический анализ крови, мочи, биохимический анализ крови, уровень глюкозы крови; RW, ИФА ABsAg, ИФА ВИЧ; определение группы крови и резус-принадлежности; консультация терапевта с целью исключения патологии, являющейся противопоказанием для беременности; УЗИ органов малого таза на 5—7-й день менструального цикла; УЗИ молочных желез и щитовидной железы с целью исключения очаговой патологии. Обследование полового партнера включало: спермограмму; обследование на ИППП (хламидии, микоплазмы, уреаплазмы) культуральным и ПЦР методами; мазки на флору, бактериологический посев на флору и чувствительность к антибиотикам; RW, ИФА ABsAg, ИФА ВИЧ; определение группы крови и резус-принадлежности. При наличии дополнительных показаний проводились: кариотипирование супругов в условиях медико-генетической консультации; обследование женщины на антифосфолипидный синдром; консультация эндокринолога; консультация онколога; консультация уролога-андролога; определение гормонального статуса супруга; обследование на ВПЧ (вирус папилломы человека).

При проведении КИО базальное УЗИ проводилось на 3-й день менструального цикла на стационарном ультразвуковом сканере Accuvix V10. Вначале проводилось трансабдоминальное и трансвагинальное исследование органов малого таза в 2D режиме. Далее по методике, описанной И.А. Озерской, 2010 [10], выполняли трансвагинальное сканирование с использованием объемного ректовагинального датчика 4—9 МГц в режиме 3D реконструкции с опцией энергетического допплера и получали объемное изображение. Для корректного получения изображения сканировали на минимальной глубине с использованием функции ZOOM. Цветовое окно устанавливали на весь яичник, так как он является интересующей областью, а шкалу диапазона скорости устанавливали на минимальное значение, соответствующее 1—3 см/с. Также применяли частотный фильтр 50—100 Гц, низкую частоту покадровой развертки изображения, максимальную плотность линий. Угол построения трехмерного объекта задавали в 120°. Следующим этапом с помощью прикладной программы Virtual Organ Computeraided AnaLysis (VOCAL) была ручная обводка контура доминантного фолликула с шагом вращения 12°, поскольку угол вращения имеет большое значение и должен быть не более 15°, в связи с тем, что при малой дискретности сосуды, расположенные рядом с яичником, могут попадать в объем реконструкции объекта. Погрешностями при построении считали зазубренный контур в некоторых срезах и в целом, несмотря на корректную обводку каждого среза. Для получения интересующего индекса (индекс васкуляризации — VI, индекс потока — FI, васкуляризационно-потоковый индекс — VFI) автоматически строили гистограммы. Автоматически определяли объем фолликула.

В последующем каждой пациентке в цикле КИО проводилась фолликулометрия, начиная с 5-го дня от момента введения чМГ, а затем по необходимости для регистрации динамики роста доминантного фолликула.

Статистическая обработка данных осуществлялась с применением прикладного программного пакета Statistica 6.0 («StatSoft, Inс.», 1994—2001), адаптированного для медико-биологических исследований. Интерпретация полученных результатов осуществлялась путем определения их статистической значимости. Нами использованы параметрические и непараметрические методы анализа. Проверка нормальности распределения количественных признаков осуществлялась с использованием критерия Колмогорова—Смирнова. При использовании описательной статистики определялись параметры: медиана (Ме), 25-й квартиль (25), 75-й квартиль (75). При сравнительном анализе рядов переменных, выраженных в интервальных шкалах, не имеющих нормального распределения, использован U-тест Манна—Уитни. При анализе множественных сравнений использовали метод Краскела—Уоллиса [11, 12]. Для анализа зависимостей использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена [13, 14]. Корреляционную связь считали сильной или тесной при коэффициенте корреляции r_s>0,70; средней — при 0,50<r_s<0,69; умеренной — при 0,30<r_s<0,49; слабой — при 0,20<r_s<0,29; очень слабой — при r_s<0,19 [14]. Оценку информационной значимости предлагаемых пороговых величин определяли при помощи ROC-анализа (Receiver Operator Characteristic) с построением характеристических кривых зависимости чувствительности значений величины от вероятности ложноположительных результатов и измерением площади под кривыми [15]. Во всех случаях критическое значение уровня значимости принималось р<0,05 (5%).

Средний возраст пациенток основной группы составил 37,3±4,4 года, пациенток группы сравнения — 38,1±3,4 года, пациенток контрольной группы — 37,8±4,6 года. Таким образом, группы сопоставимы по возрасту (р>0,05).

Нами не выявлено острых или обострения хронических экстрагенитальных заболеваний у всех обследованных пациенток, а данные клинико-лабораторного обследования в обеих группах находились в пределах референтных значений.

В табл. 1 приведены основные эхографические показатели в преовуляторном периоде на 12—15-й день менструального цикла (в зависимости от продолжительности менструального цикла), полученные путем 2D и 3D трансвагинальной эхографии.

Как видно из табл. 1, в преовуляторном периоде не достигнуто порога статистической значимости при сравнении с контрольной группой, а также между основной группой и группой сравнения ни по одному из вышеперечисленных показателей. Кроме того, у пациенток с СПКЯ на фоне КИО с использованием чМГ удалось достигнуть толщины эндометрия не менее 8 мм и среднего диаметра доминантного фолликула не менее 18 мм как необходимых условий для назначения триггера овуляции.

В табл. 2 приведены рассчитанные показатели VI, FI, VFI после получения объемного изображения в режиме энергетического допплера в программе VOCAL для оценки перфузии преовуляторного фолликула обследованных пациенток на 12—15-й день менструального цикла.

Из табл. 2 видно, что показатели VI, FI, VFI преовуляторного фолликула пациенток основной группы статистически значимо ниже по отношению к контрольной группе и группе сравнения, тогда как статистических различий между группой сравнения и контрольной группой не установлено. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что в группе пациенток с СПКЯ на фоне проводимой КИО с использованием чМГ, у которых впоследствии произошла овуляция (группа сравнения), перфузия в доминантном фолликуле не отличалась от таковой в контрольной группе, а у женщин, у которых впоследствии овуляция не произошла, перфузия в доминантном фолликуле была снижена.

С целью нахождения возможной взаимосвязи между индексами перфузии в преовуляторном фолликуле мы рассчитали коэффициент ранговой корреляции Спирмана (r_s) между данными показателями во всех группах (табл. 3).

Как видно из табл. 3, найдены статистически значимые положительные корреляционные взаимосвязи между индексами перфузии в преовуляторном фолликуле (VI—FI, VI—VFI, FI—VFI) у пациенток с СПКЯ в индуцированном цикле (основная группа и группа сравнения), тогда как в контрольной группе установлены только слабые и умеренные взаимосвязи, а порога статистической значимости не достигнуто.

Несмотря на полученные значимые статистические различия показателей, приведенных в табл. 2, между группами, они не отражают их взаимосвязи с фактом свершившейся или несвершившейся овуляции. В связи с этим нами произведен расчет коэффициента ранговой корреляции Спирмана (табл. 4) полученных индексов с наличием (отсутствием) овуляции.

Нами выявлены (см. табл. 4) статистически значимые выраженные положительные корреляционные взаимосвязи между индексами перфузии преовуляторного фолликула и наличием (отсутствием) овуляции в цикле КИО с использованием чМГ у пациенток позднего репродуктивного возраста с СПКЯ.

Полученные данные позволили провести ROC-анализ зависимости степени повышения индексов перфузии преовуляторного фолликула (VI, FI, VFI) в цикле КИО с использованием чМГ у пациенток позднего репродуктивного возраста с СПКЯ (фактор чувствительности) от вероятности наличия овуляции у женщин с меньшими значениями индексов перфузии преовуляторного фолликула (фактор специфичности). В качестве положительного результата (правильно предсказанной овуляции) рассматривалась овуляция, подтвержденная путем фолликулометрии.

На рис. 1 приведена ROC-кривая в прогнозировании овуляции, исходя из значений VI преовуляторного фолликула в цикле КИО с использованием чМГ у пациенток позднего репродуктивного возраста с СПКЯ.

Значение VI преовуляторного фолликула (см. рис. 1), обеспечивающее максимальную чувствительность и специфичность теста у женщин позднего репродуктивного возраста с СПКЯ в цикле КИО с использованием чМГ, равно 1,89. В этой точке чувствительность (ДЧ) равна 96,2%, что означает вероятность правильного прогноза овуляции в 96,2% случаев. Специфичность (ДС) в данной точке составляет 80,0%, что указывает на вероятность получения ложного прогноза овуляции в 20,0% случаев (т.е. у данной группы женщин, несмотря на отсутствие овуляции VI в преовуляторном фолликуле, ≥1,89%). Площадь под кривой (АUC) составляет 0,9 (р<0,001), что свидетельствует об отличной диагностической эффективности сформированной модели.

На рис. 2 приведена ROC-кривая в прогнозировании овуляции, исходя из значений FI преовуляторного фолликула в цикле КИО с использованием чМГ у пациенток позднего репродуктивного возраста с СПКЯ.

Оптимальным значением FI преовуляторного фолликула (см. рис. 2), обеспечивающим максимальную чувствительность и специфичность теста, является 10,86. В этой точке чувствительность (ДЧ) равна 88,5%, что означает вероятность правильного прогноза овуляции в 88,5% случаев. Специфичность (ДС) в данной точке составляет 66,7%, что указывает на вероятность получения ложного прогноза в 33,3% случаев (т.е. у данной группы женщин, несмотря на отсутствие овуляции, FI преовуляторного фолликула будет ≥10,86). Площадь под кривой (АUC) составляет 0,8 (р=0,009), что свидетельствует об очень хорошей диагностической эффективности сформированной модели.

На рис. 3 приведена ROC-кривая в прогнозировании овуляции, исходя из значений VFI преовуляторного фолликула в цикле КИО с использованием чМГ у пациенток позднего репродуктивного возраста с СПКЯ.

Оптимальной «точкой разделения», обеспечивающей максимум чувствительности и специфичности теста, является величина VFI преовуляторного фолликула, равная 2,27 (см. рис. 3). В этой точке чувствительность (ДЧ) равна 76,9%, что означает вероятность правильного прогноза овуляции в 76,9% случаев. Специфичность (ДС) в данной точке составляет 98,0%, что указывает на вероятность получения ложного прогноза в 2,0% случаев (т.е. у данной группы женщин, несмотря на отсутствие овуляции, VFI преовуляторного фолликула будет ≥2,27). Площадь под кривой (АUC) составляет 0,9 (р<0,001), что свидетельствует об отличной диагностической эффективности сформированной модели.

У пациенток позднего репродуктивного возраста с СПКЯ при проведении КИО с использованием чМГ, у которых впоследствии овуляция не произошла, васкуляризация преовуляторного фолликула статистически значимо снижена в сравнении со здоровыми женщинами с естественными овуляторными циклами и пациентками с СПКЯ и произошедшей овуляцией, что может объяснить неудачи проводимой стимуляции овуляции и требует дальнейшего изучения. Установлены статистически значимые положительные корреляционные взаимосвязи между индексами перфузии преовуляторного фолликула (VI—FI, VI—VFI, FI—VFI), а также между индексами перфузии преовуляторного фолликула и наличием (отсутствием) овуляции у пациенток с СПКЯ на фоне индуцированного цикла, что указывает на взаимосвязь между перфузией преовуляторного фолликула и последующей овуляцией. Установлены пороговые для прогнозирования овуляции в индуцированном цикле значения индексов перфузии преовуляторного фолликула на 12—15-й день менструального цикла у пациенток позднего репродуктивного возраста с СПКЯ: VI ≥1,89 (ДЧ=96,2%, ДС=80,0%, АUC=0,9), FI ≥10,86 (ДЧ=88,5%, ДС=66,7%, АUC=0,8) и VFI ≥2,27 (ДЧ=76,9%, ДС=98,0%, АUC=0,9).

Конфликт интересов отсутствует.