При использовании для зачатия методов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) отмечены более высокие показатели рождаемости детей с низкой и очень низкой массой, частоты преждевременных, в том числе и очень ранних преждевременных родов, а также и смертности по сравнению с общей популяцией детей. Большой реестр исследований показал, что к повышенным неонатальным рискам при использовании программ ЭКО главным образом относится высокая часота многоплодных родов [5, 19, 26, 59, 60, 66]. В середине 90-х годов прошлого века Шведский национальный совет по здравоохранению и социальному обеспечению инициировал создание национального реестра по ЭКО, включающего всех детей, рожденных с помощью методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), начиная с 1982 г. Первое реестровое исследование, в котором сравнивались акушерские исходы рождаемости детей, зачатых с помощью ЭКО и естественным путем, было опубликовано в Ланцете в 1999 г. [5] (рис. 1).

В исследовании проанализированы акушерские исходы рождаемости первой группы шведских детей, зачатых с помощью ЭКО, и продемонстрированы в 5—6 раз более высокие риски преждевременных родов, рождения детей с низкой и очень низкой массой тела, после применения ВРТ по сравнению с детьми из общей популяции. Перинатальная смертность составила 1,9 и 1,1% у детей, рожденных с помощью ВРТ, и детей из общей популяции соответственно. Частота многоплодных родов у матерей при использовании ВРТ составила 26%. Несмотря на снижение частоты многоплодных родов в последние годы, ее показатели все еще остаются высокими в большинстве стран. Последние отчеты демонстрируют, что частота многоплодных родов в Европе составила 19,2% в 2011 г., в США — 26,6% в 2013 г. [25] (рис. 2). Из них 95% приходились на роды двойней. Хорошо известно, что материнская и неонатальная заболеваемость и смертность у пациенток, прибегших к зачатию с помощью ВРТ, значительно выше при беременностях двойней, нежели при одноплодных беременностях [1, 19].

Перенос одного эмбриона

Лучший способ свести к минимуму риск многоплодных родов — уменьшить число переносимых эмбрионов. Первое исследование, демонстрирующее селективный перенос одного эмбриона как успешный для программ ЭКО, было представлено в Финляндии [64]. Страны Скандинавии, в частности Швеция, являются ведущими в снижении частоты многоплодных родов путем внедрения селективного переноса как основной стратегии лечения. Как следствие, частота многоплодных родов снизилась с 26% в 2001 г. до 5—6% в 2010 г., тогда как частота родов в общем не изменилась (рис. 3). Частота селективных переносов возросла с 10% в 2000 г. до 70—80% от всех переносов в свежих циклах и стабилизировалась в последние годы. Для криоциклов частота селективных переносов на настоящий момент составляет 85%.

Результаты крупных эпидемиологических исследований и метаанализов показали, что неонатальные исходы одноплодных беременностей, наступивших в результате применения методов ЭКО, также имеют в 2—3 раза более высокие риски преждевременных родов, рождения детей с низкой и очень низкой массой тела по сравнению с таковыми в общей популяции [5, 55]. Эти риски остаются значительными даже после коррекции материнских факторов, осложняющих течение беременности [19, 24, 37] (табл. 1).Частота рождения детей с задержкой внутриутробного развития также повышена в 1,5 раза [19]. Этому нет объективного объяснения, но материнские факторы, гормональная стимуляция и технологии культивирования обсуждаются как возможные причинные факторы негативных исходов у детей, зачатых с помощью методов ЭКО с использованием стратегии селективного эмбриопереноса.

В недавнем систематическом обзоре и метаанализе [48] были обобщены исследования, анализирующие материнские факторы и факторы, связанные с лечением. Данные современной литературы предполагают, что как субфертильность сама по себе, так и факторы, связанные с ее преодолением, увеличивают риск преждевременных родов у матерей, беременность которых наступила в результате ЭКО с использованием стратегии селективного переноса. Это предположение также подтверждается в одноуровневом исследовании [20, 54], в котором сравниваются исходы одноплодных беременностей, наступивших естественным путем и с помощью методов ЭКО у одной и той же матери. В крупном датском исследовании большая частота преждевременных родов была установлена в программах с использованием ВРТ. Перинатальная смертность при одноплодных беременностях, наступивших в результате ВРТ, в первой шведской группе (1982—1995) составила 0,82%, тогда как в группе с естественно наступавшей беременностью — 0,66% [5]. Влияние методов ЭКО на перинатальную смертность при одноплодных беременностях, наступивших в результате ЭКО (относительный риск — RR 1,6 (1,2—2,6), не стало более значительным и после стратификации по году рождения, возрасту матери, паритету и длительности бесплодия.

Увеличение рисков перинатальной смертности (отношение шансов — OR 2,2 [95% доверительный интервал — Сl: 1,6—3,0)] было также установлено в метаанализе R. Jackson и соавт. [24], но после коррекции материнских факторов их значимость не оправдалась. В последнем метаанализе [37], основанном на 17 исследованиях c охватом около 30 000 зачатых с помощью методов ЭКО новорожденных от одноплодных родов, анализ перинатальной смертности включен не был.

Плановый перенос одного эмбриона был определен как перенос одного свежего эмбриона при условии, что в этом же лечебном цикле было заморожено не менее одного эмбриона. Рандомизированные исследования и метаанализ, в которых сравнивалась частота наступления беременности и родов с использованием стратегий селективного переноса, планового селективного переноса и двойного переноса, показали значительно большую частоту живорождения в группе, где применяли стратегию двойного переноса [38, 44]. Тем не менее при включении в группу селективного эмбриопереноса группы с одним замороженным эмбрионом существенной разницы в частоте живорождения между группами селективного и двойного переноса найдено не было. Отмечено резкое снижение частоты многоплодных родов — с 33 до 0,8% в группе с селективным переносом [60]. Отчеты по акушерским исходам одноплодных беременностей после селективного эмбриопереноса и двойного переноса неоднозначны. В одном исследовании бельгийских авторов продемонстрирована значительно более высокая частота преждевременных родов и рождения детей с низкой массой тела в группе с использованием двойного переноса по сравнению с группой селективного переноса одного эмбриона [16], тогда как в финском исследовании [51] подобных различий не выявлено. В крупном популяционном исследовании, проведенном в Австралии [66], сравнивались 13 000 случаев селективного эмбриопереноса и 16 000 случаев двойного переноса. Значительно более высокая частота преждевременных родов и рождения детей с низкой массой тела была выявлена в группе с двойным переносом. Тем не менее в этом исследовании не проводилась корректировка по длительности бесплодия и времени, потраченном на лечение.

Исследования, главным образом проведенные в Скандинавии, показали, что беременности с синдромом исчезнувшего близнеца, наступившие в результате двойного переноса, имели худшие исходы по сравнению с беременностями, в которых произошла имплантация лишь одного плодного яйца. Диагностика многоплодия осуществлялась в I триместре беременности с помощью сонографии.

Криоциклы составляют 19% всех циклов ЭКО, проводимых в Европе. Доля криоциклов, закончившихся родами, составляет 15% от общего числа родов, явившихся результатом ВРТ. В некоторых странах (Финляндия, Австралия) циклы криоконсервации составляют большую долю всех циклов ВРТ [15, 65]. Число проводимых криоциклов в Финляндии приближается к числу свежих циклов. Статистический анализ и стратификация различных переменных неонатальных исходов криоциклов выявили совершенно новую проблему: тогда как частота преждевременных родов и рождения детей с низкой массой тела по сравнению со свежими циклами снизилась, увеличился риск рождения крупных к гестационному возрасту детей, макросомий и перинатальной смертности [45, 56].

Расширенное когортное реестровое исследование, охватившее наиболее многочисленную группу детей, рожденных с помощью методов ЭКО (n=92 809) на территории всей Скандинавии в период с 1982 по 2007 г. (Скандинавский комитет по ВРТ и безопасности — CoNARTaSgroup), представлено отдельным анализом исходов по криоциклам (n=6647). Отмечаются значительно более высокие риски рождения детей с большой массой тела к сроку гестации (AOR 1,29 [95% CI 1,15—1,45)], макросомии (AOR 1,29 [95% CI 1,15—1,45)], перинатальной (AOR 1,39 [95% CI 1,03—1,87)], неонатальной (AOR 1,87 [95% CI 1,23—2,84)] и детской (AOR 1,92 [95% CI 1,36—2,72)] смертности. Аналогичные результаты были получены в Австралии, где при анализе 5949 криоциклов был выявлен более высокий риск макросомии у детей, рожденных с помощью методов ЭКО и ИКСИ в результате одноплодных родов (OR 1,36 [CI 1,02—1,82]; OR 1,55 [CI 1,05—2,28)]. Дети с высокой массой тела при рождении имеют повышенные риски асфиксии в родах, дистоции плечиков, гипогликемии, легочной недостаточности и смертности [21].

Аномальные эпигенетические модификации генома, проявляющиеся в виде нарушения метаболизма глюкозы, могут служить возможным объяснением макросомии в циклах с использованием криопереноса [50]. Таким образом, дальнейшие долгосрочные исследования у взрослых в случаях использования для рождения методов ЭКО очень важны для подтверждения возможной роли нарушений метаболизма глюкозы как дополнительного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и диабета в зрелом возрасте.

Три метаанализа [17, 36, 53] и последнее масштабное шведское реестровое исследование [31] продемонстрировали значительно более высокие риски пороков развития у детей, рожденных с помощью методов ЭКО, по сравнению с детьми из общей популяции (OR 1,25—1,4). Сходные риски пороков развития были обнаружены у детей, рожденных с помощью методов ЭКО и ИКСИ как при одноплодных, так и при многоплодных родах. В шведском исследовании [31] абсолютные риски тяжелых врожденных пороков развития составили 3,7% для детей, рожденных с помощью методов ЭКО, и 3% — для детей из основной популяции.

Риски для некоторых специфических пороков развития, таких как дефекты нервной трубки и сердечно-сосудистая патология, атрезия пищевода и укорочение конечностей, были значительно выше даже после коррекции материнских факторов.

В австралийском исследовании [13] абсолютный риск рождения с дефектами для всех детей, зачатых путем ЭКО, составил 8,3%, тогда как для детей из общей популяции — 5,8%. Отдельный анализ этих рисков для ЭКО и ИКСИ показал, 7,2 и 9,9% соответственно. Риск рождения детей с дефектами значительно возрос при ИКСИ даже после коррекции материнских факторов. Следует отметить, что включение диагноза «детский церебральный паралич» и наблюдение за всеми детьми в течение 5 лет после рождения могло бы повлиять на результат данного исследования (по сравнению с результатами в предыдущих работах) путем повышения рисков рождения детей с дефектами.

Исследования бельгийской группы ученых [6] в области пренатальной диагностики выявили несколько более высокую частоту встречаемости наследственных хромосомных аномалий и аберраций половых хромосом у детей, зачатых методом ИКСИ. В недавном проведенном крупном шведском реестровом исследовании [31] c охватом 31 850 детей, зачатых с помощью ЭКО, не было выявлено повышения рисков хромосомных аберраций по сравнению с детьми из общей популяции. Также была установлена более высокая частота встречаемости делеций Y-хромосомы при использовании метода ИКСИ, что обусловливает наследуемую «проблему фертильности» от отца к сыну [52].

Врожденные дефекты остаются наиболее распространенными у детей, зачатых с помощью методов ВРТ (табл. 2). Необходимы дальнейшие исследования в этом направлении.

Церебральный паралич — физическое расстройство в детском возрасте, неразрывно связанное с преждевременными родами [22]. Три крупных исследования в Скандинавии [22, 27, 61] показали значительно более высокие риски церебрального паралича у детей, рожденных после ЭКО как в результате одноплодных, так и многоплодных родов, по сравнению с детьми, зачатыми естественным путем. Даже у детей от одноплодной беременности, зачатых с помощью методов ЭКО, риск неврологических заболеваний был значительно выше (OR 1,8 [95% CI 1,3—2,5)] по сравнению с таковыми у детей из общей популяции [23].

Дети, рожденные в результате одноплодной беременности при использовании ВРТ, в 30—70 раз более подвержены высокому риску иметь врожденные дефекты по сравнению с детьми, зачатыми естественным путем.

Эпигенетика — наука об изменениях в фенотипе или экспрессии генов, детерминируемых механизмами, отличными от тех, что связаны с изменениями в базовой последовательности ДНК. Болезни импринтинга связаны с аномальными эпигенетическими модификациями генома (нарушения в метилировании ДНК), редкие (1 на 14 000—15 000 новорожденных), но имеют серьезные последствия для детей. Несколько небольших исследований [12, 14, 34] выявили возможную связь между некоторыми болезнями импринтинга, такими как синдром Беквита—Видемана и синдром Ангельмана, и ВРТ. В более поздних реестровых исследованиях [28, 29, 33] не было выявлено убедительного повышения риска болезней импринтинга. Недавно опубликованный метаанализ [32] показал повышение риска болезней импринтинга у детей, зачатых путем ЭКО или ИКСИ, но не обнаружил достаточных доказательств связи между ВРТ и метилированием в других импринтинговых генах.

Различия в видах лечения бесплодия снижают возможность оценки влияния ВРТ на механизмы метилирования ДНК и импринтинг. Поэтому для мониторинга за возможными нарушениями механизмов метилирования ДНК для большей однородности необходима более многочисленная группа исследуемых.

Данные отчетов о заболеваемости раком после ЭКО довольно спорные. Голландское исследование [41], опубликованное в Lancet в 2003 г., информировало о пятикратном повышении риска ретинобластомы у детей, рожденных с помощью методов ЭКО в период 1995—2002 гг. В обобщенном голландском исследовании [35], где были включены и дети, родившиеся в период 2002—2007 гг., был отмечен незначительный повышенный риск ретинобластомы. В исследовании авторов из Австралии [8] и систематическом обзоре из Нидерландов [40] было доложено об отсутствии возрастания случаев возникновения рака у детей, зачатых методом ЭКО, по сравнению с детьми из общей популяции. В крупном шведском исследовании, включающем 16 280 детей, зачатых с использованием методов ЭКО, родившихся в период 1982—2001 гг., был обнаружен такой же риск развития рака, как и в основной популяции, но неожиданно были выявлены более высокие риски развития гистиоцитоза (стандартизованное отношение инцидентностей SIR 5,6 CI 95% 1,8—13) [28].

При расширенном анализе группы детей, зачатых путем ЭКО (n=26 692), родившихся в период 1982—2007 гг. в Швеции, было обнаружено значительное повышение абсолютного риска развития рака (SIR 1,42; CI 95% 1,09—1,87). При исключении 6 случаев гистиоцитоза отношение шансов снизилось до 1,34, но все еще остается значительным [28].

В британском когортном исследовании [69] не сообщается о повышении общего риска возникновения рака у детей, зачатых с помощью методов ЭКО (n=106 013), в Великобритании в период 1992—2008 гг. по сравнению с популяцией детей, зачатых естественным путем. Выявлено повышение рисков развития гепатобластомы и рабдомиоскаркомы (распространенных форм рака у пациентов с болезнью Беквита—Видемана), однако абсолютный риск оказался невелик.

Скандинавский Комитет по ВРТ и безопасности (CoNARTaSgroup) недавно опубликовал результаты масштабного реестрового исследования, где представлены данные о заболеваемости раком у детей, зачатых с помощью методов ЭКО [62]. Не было выявлено значительного повышения рисков возникновения каких-либо форм рака у детей, зачатых с использованием методов ЭКО, по сравнению с популяцией (AOR 1,08 [0,91—1,27)] за исключением двух его форм: опухоли головного мозга (отношение опасностей HR 1,44 [95% CI 1,01—2,05)] и злокачественных эпителиальных опухолей (отношение опасностей HR 2,3 [95% CI 1,06—3,89)].

В ряде исследований оценивался рост детей, зачатых с использованием методов ЭКО, по сравнению с детьми из общей популяции. Никаких различий между этими двумя группами обнаружено не было [9]. Тем не менее у детей, зачатых с помощью ЭКО, выявлены более высокие цифры артериального давления и уровня глюкозы в крови по сравнению с той же возрастной группой (8—18 лет) из общей популяции [10, 11]. Также зафиксирована предрасположенность к ожирению у детей, зачатых c помощью метода ИКСИ [4].

Согласно систематическому обзору [40], преждевременные роды связаны с несомненным риском когнитивных расстройств, но разницы между детьми, зачатыми естественным путем и с помощью ЭКО, не выявлено.

В последнем крупном популяционном проспективном когортном исследовании, основанном на данных шведского национального реестра здоровья [57], поколения, родившиеся в период 1982—2007 гг., были прослежены на протяжении 6 лет на предмет клинических диагнозов аутизма и умственной отсталости. Небольшой, но значимый риск (RR 1,18 [(95% CI 1,01—1,36)] умственной отсталости был выявлен для всех детей, зачатых путем ЭКО (n=30 959). Применение ЭКО с ИКСИ в связи с мужским фактором бесплодия было ассоциировано с едва значимым повышением частоты случаев аутизма и задержки умственного развития по сравнению со стандартной методикой ЭКО.

Выявление более высокой частоты преждевременных родов, рождения детей с низкой массой тела, зачатых с помощью методов ЭКО, может иметь и отдаленные последствия для здоровья в будущем.

Согласно гипотезе G. Barker [2, 3], неблагоприятные исходы родов для детей, зачатых с использованием методов ВРТ, обусловлены неоптимальными условиями в матке, позднее приводящими к повышенному риску сахарного диабета 2-го типа и сердечно-сосудистым заболеваниям. Несколько исследований, касающихся развития детей, зачатых с помощью ВРТ, не выявили никаких существенных различий в показателях роста, массы тела и индекса массы тела [7, 9]. Детская гипертония стала важной проблемой здравоохранения, поскольку последние исследования показали, что гипертония взрослых имеет свои проявления уже в детстве.

Предметом нескольких исследований явилось изучение кардиометаболических рисков у детей, зачатых с помощью методов ЭКО. У этих детей были выявлены более высокое артериальное давление, повышенный уровень глюкозы в крови (Беелен и др, 2008; Беелен и др, 2009) и признаки генерализованной сосудистой дисфункции [58]. Тем не менее необходимы более масштабные исследования у детей старшего возраста, чтобы подтвердить или опровергнуть данные выводы. Другим важным направлением будущих исследований является изучение редко встречающихся заболеваний, таких как рак и болезни импринтинга.

Конфликт интересов отсутствует.