В недалеком прошлом исследования в области мужского репродуктивного здоровья были направлены преимущественно на планирование семьи и контроль рождаемости, а также контрацепцию и заболевания, передаваемые половым путем. Относительно мало внимания уделялось расстройствам фертильности, которые являются одной из причин снижения рождаемости. В настоящее время существует настоятельная необходимость лучшего понимания и контроля уровня мужского репродуктивного здоровья, в первую очередь в странах, где наибольшее отрицательное влияние могут оказывать образ жизни и экологические факторы.

Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о снижении фертильности мужчин в разных регионах, особенно в Центральной и Восточной Европе и Африке [1, 2]. Отмечено уменьшение показателей репродуктивной функции у мужчин в Индии, Японии и, подчеркнем особо, в Китае, причем скорость этого процесса оказалась даже выше, чем у европейцев [3, 4]. Аналогичные явления характерны и для российских мужчин, у которых обнаружено не только изменение качества эякулята, но и дефицит андрогенов [5, 6].

Начиная со второй половины XX века, демографические процессы в гендерном аспекте характеризуются двумя основными негативными трендами: более низкой продолжительностью и качеством жизни мужчин по сравнению с женщинами и увеличением доли мужского бесплодия в браке [7]. Дисфункция сперматозоидов — самая частая причина бесплодия, которая отмечается приблизительно у 1 из 15 мужчин [8]. Это более высокая доля населения по сравнению с другими распространенными заболеваниями, такими как, например, сахарный диабет.

Вместе с тем вопрос о реальности глобальной тенденции снижения активности сперматогенеза остается дискуссионным, поскольку имеются сообщения о неизменности или даже увеличении качества эякулята в некоторых регионах [9]. Обсуждение этих результатов научным сообществом и многочисленные попытки реанализа полученных данных не привели к единому мнению [10, 11].

Исследования у мужчин по всему миру с использованием стандартизированных протоколов показали значительные региональные различия в качестве спермы [12]. У финских мужчин концентрация сперматозоидов была на 35% выше, чем у датских, в то время как у шотландцев и французов выявлено промежуточное значение этого показателя. Аналогичные различия в качестве спермы были найдены у фертильных мужчин различных городов США. Японские мужчины имели параметры эякулята на том же низком уровне, что и датские, а у мужчин из Индии обнаружено еще более низкое качество спермы [4, 13]. Причины этой выраженной географической дифференциации неизвестны и требуют дальнейшего рассмотрения.

Один из ключевых вопросов репродуктивной медицины сегодня — является ли качество спермы молодых мужчин в Европе и других развитых странах настолько низким, что оно достигло критического порога, при котором страдала бы оплодотворяющая способность. Исследования датчан в период с 1960 по 1980 г. показали увеличение числа семей, в которых женщина является здоровой, но из-за инфертильности мужчин эти пары вынуждены были применить ВРТ [14]. Подсчитано, что более 7% датских детей, рожденных в 2007 г., были зачаты с помощью искусственного оплодотворения, например, ИКСИ и внутриматочной инсеминации [15]. Зависимость от ВРТ может стать серьезной общественной проблемой из-за высокой стоимости процедуры, так как ресурсы государственной поддержки ограничены, что ставит семейные пары в неравное положение и снижает их шансы иметь детей.

Нарушение репродуктивного статуса имеет неблагоприятные последствия для здоровья в целом, так как у мужчин с низким качеством эякулята отмечено увеличение показателей смертности и уменьшение продолжительности жизни. У индивидов с двумя или более аномальными параметрами спермы риск преждевременной смерти увеличивается в 2,3 раза по сравнению с мужчинами с нормальной спермой [16]. С этих позиций качество спермы рассматривается как фундаментальный биомаркер мужского здоровья [17].

Неблагоприятные тенденции в состоянии мужского репродуктивного здоровья тесно сопряжены с различными факторами образа жизни. В течение последних 50 лет произошли кардинальные изменения в западном образе жизни, например, распространенность ожирения достигла масштабов мировой эпидемии, во многих странах Запада увеличилось, но позже несколько уменьшилось количество курильщиков [18].

В исследованиях у мужчин общей популяции и бесплодных индивидов показано, что избыточная масса тела связана с редукцией качества спермы [19]. Установлено, что ожирение ассоциировано со снижением концентрации сперматозоидов примерно на 20%. Неизвестно, является ли избыточная масса предпосылкой нарушения гаметогенеза или имеется некая общая причина этих нарушений. Важным достижением было признание тесной связи мужского репродуктивного статуса не только с ожирением, но и с сахарным диабетом 2-го типа и кардиометаболическими расстройствами, которые нередко сопровождаются низким или субнормальным уровнем тестостерона [20, 21]. Распространенность гипогонадизма варьирует, по разным оценкам, от 10 до 40% у мужчин старше 45 лет. Общеевропейское увеличение доли мужского населения, имеющего гипогонадизм, а следовательно, кардиометаболические расстройства, велико.

Однако больше беспокоит тот факт, что эти проблемы возникают у молодых мужчин. Крупные исследования в Европе и США свидетельствуют о снижении уровня андрогенов у мужчин репродуктивного возраста и показывают отрицательную корреляцию между гиподинамией, состоянием окружающей среды, уровнем висцерального жира, инсулинорезистентностью и сывороточной концентрацией тестостерона [22]. Высокая распространенность у европейской молодежи патологии сперматогенеза позволяет предположить, что недостаточность клеток Лейдига у этого контингента также может быть высокой, поэтому у них прогнозируется высокий риск кардиометаболических расстройств в будущем.

Одной из причин увеличения частоты мужского бесплодия может служить алиментарный фактор. Диета оказывает влияние на сперматогенез, модулируя качественные и количественные характеристики эякулята. Прежде всего это относится к моделям питания, которые условно можно разделить на рациональную — «prudent pattern» и западную — «western pattern» [23]. Рациональная диета, подразумевающая высокое потребление рыбы, курицы, фруктов, овощей, бобовых и цельнозерновых продуктов, ассоциирована с увеличением количества прогрессивно подвижных сперматозоидов. Западная модель с преимущественным потреблением красного и обработанного мяса, мучных изделий из рафинированного зерна, чипсов, высокоэнергетических напитков и легкоусвояемых углеводов, по данным этих авторов [23], не связана с какими-либо параметрами спермограммы.

Однако более детальные исследования отдельных продуктов питания выявили наличие зависимости между их употреблением и репродуктивным здоровьем. M. Afeiche и соавт. [24] показали, что диета, обогащенная красным и/или обработанным мясом, приводит к нарушению морфологии сперматозоидов, а потребление рыбы, напротив, сопровождается ростом общего количества гамет и доли морфологически нормальных клеток, особенно при полном замещении мяса морепродуктами.

Позитивный эффект может быть связан с присутствием некоторых эссенциальных элементов, в частности, полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) семейств ω-3 и ω-6 [25]. Эти кислоты являются структурными компонентами мембран сперматозоидов, от которых во многом зависит их оплодотворяющая способность. Особенностью современной западной диеты является резкое преобладание ПНЖК семейства ω-6, что привело к увеличению соотношения ω-6/ω-3 в сыворотке крови и тканях до 40:1, тогда как идеальным считается равенство их концентраций [26], дисбаланс же ПНЖК в крови и сперматозоидах констатирован у мужчин с олиго- и астенозооспермией.

Обогащение рациона ω-3 жирными кислотами, в первую очередь, докозагексаеновой кислотой, дефицит которой наиболее часто находят при патоспермии, может стать эффективным средством улучшения качества эякулята и профилактики бесплодия. ПНЖК семейства ω-3 обладают также выраженными антиоксидантными свойствами, что имеет особое значение для сперматозоидов, принимая во внимание патогенетическую роль активных форм кислорода в развитии мужского бесплодия [27, 28].

Другой характерной чертой питания современного человека является высокий удельный вес в его структуре насыщенных жиров и транс-изомеров жирных кислот, которые оказывают одинаковое негативное влияние на гаметогенез: уровень их суточного поступления был обратно пропорционален концентрации сперматозоидов, холестерин был связан такими же отношениями с объемом эякулята [29]. По мнению авторов, именно эти особенности диеты могут хотя бы частично объяснить снижение репродуктивных возможностей мужчин в последние десятилетия. С этой точки зрения ограничение приема насыщенных жиров и транс-жиров может быть полезно как для общего, так и для репродуктивного здоровья.

Более того, некоторые специалисты рекомендуют мужчинам, желающим стать отцами, снизить потребление молочных продуктов, в частности, цельного молока и сыра [30]. Установлено, что молочная пища уменьшает двигательную активность сперматозоидов и увеличивает количество их дегенеративных форм у молодых мужчин в возрасте 20—22 лет. Обезжиренное молоко не дает такой эффект. Причины подобного действия молочной диеты не вполне понятны, отчасти оно может быть обусловлено высоким содержанием в цельномолочной продукции женских половых гормонов, что перекликается с ксеноэстрогеновой гипотезой.

В 2 других исследованиях пищевых предпочтений и репродуктивного статуса молодежи мужского пола выявлена взаимосвязь между потреблением кофеин- и сахарсодержащих напитков и продуктов и качеством эякулята [31, 32]. Умеренное или низкое поступление кофеина — не более 800 мг/сут или 1 л напитков типа колы не влияли на параметры спермограммы. Превышение этого порога сопровождалось уменьшением концентрации и общего количества сперматозоидов примерно на 1/3 по сравнению с контрольными цифрами. Высокий уровень потребления сладких напитков типа колы и пакетированных соков и нектаров с содержанием углеводов не менее 10% был обратно пропорционален прогрессивной подвижности сперматозоидов. Авторы исследования не исключают, что полученные результаты могут быть связаны с менее здоровым образом жизни молодых людей, употребляющих большое количество сахар- и кофеинсодержащих напитков.

В целом большинство авторов публикаций по этой тематике сходятся во мнении, что диета является модифицируемым фактором образа жизни, влияя на который, можно относительно безопасно и без особых затрат улучшить хотя бы один показатель спермограммы. Вместе с тем строгие доказательства взаимосвязи моделей питания и фертильности супружеской пары отсутствуют.

Ключевыми системными и локальными интеграторами пищевого поведения, энергетического гомеостаза и репродуктивной функции называются гормоны жировой ткани и кишечника. Имеются доказательства, что гормоны желудочно-кишечного тракта (грелин, обестатин, пептид YY, глюкозозависимый инсулинотропный пептид, оксинтомодулин и др.) и жировой ткани (лептин, адипонектин, резистин, оментин, хемерин) активно взаимодействуют с компонентами репродуктивной оси [33]. Показано, что при идиопатическом бесплодии развивается недостаточность грелина на фоне дисбаланса его уровня в сыворотке крови и эякуляте [34]. Выявлен также недостаток адипонектина и избыток лептина в сыворотке крови и эякуляте на фоне нарушения их соотношения, которое является индикатором снижения чувствительности тканей к инсулину, критически важному регулятору обмена веществ и энергии в сперматозоидах [35]. Дисбаланс адипонектина и лептина с последующим развитием инсулинрезистентности, наряду со сдвигами цитокинового профиля и обмена глутатиона [36, 37], может быть основой формирования гормонально-метаболических предпосылок репродуктивной патологии.

Серьезной проблемой современного образа жизни является массовое бесконтрольное употребление лекарств в период зачатия и беременности, особенно в развитых странах, где более половины женщин, ждущих ребенка, принимают нестероидные анальгетики, что приводит к репродуктивным расстройствам [38]. Такие популярные препараты, как парацетамол, индометацин, аспирин, дают антиандрогенный эффект и тормозят синтез тестостерона в эмбриональных яичках уже в нано- и микромолярных концентрациях [39], что может выступать в качестве одной из причин увеличения частоты крипторхизма. Парацетамол, обнаруженный во всех образцах мочи здоровых людей общей популяции в широком диапазоне концентраций, отражает не только уровень приема соответствующих фармпрепаратов, но является также биомаркером профессионального и бытового контакта с анилином, поскольку образуется в ходе его метаболизма. Анилин, как предшественник парацетамола, может поступать в организм и при курении, так как представляет собой основной компонент табачного дыма. Эти и другие факты [40] подчеркивают реальность глобального токсического воздействия на мужскую репродуктивную систему не только экополлютантов, но и соединений других классов.

Патология мужской репродуктивной сферы может быть индуцирована нарушениями сна. В перекрестном исследовании 953 молодых мужчин зафиксирована обратная U-образная зависимость между диссомнией и параметрами спермограммы [41]. Наиболее тесные отношения выявлены между степенью нарушений сна и общим количеством сперматозоидов, их подвижностью, долей патологических форм и размером семенников. В другой работе было показано, что уменьшение продолжительности сна у молодых мужчин до 5 ч в течение 1 нед сопровождается снижением уровня тестостерона на 10—15% [42]. Не вполне ясно, каким образом нарушения сна могут вызывать альтерацию гамето- и стероидогенеза. Существуют доказательства, что при диссомниях изменяется ночной ритм секреции тестостерона, сопряженный с флуктуациями мелатонина — медиатора даун-регуляции андрогенопоэза [43]. Подобный механизм может представлять собой неизвестный ранее вариант развития мужского бесплодия.

Курение, как выясняется, может существенно снижать качество спермы. Метаанализ, опубликованный еще в 1994 г. на основе 20 исследований, определил, что у курильщиков наблюдалось значительное снижение концентрации сперматозоидов [44]. Исследование у мужчин общей популяции продемонстрировало дозозависимые отношения между курением и подвижностью сперматозоидов и их общим количеством; курение матери во время беременности также имеет достаточно выраженное негативное влияние на качество спермы у потомства, указывая на важность пренатальной экспозиции [45]. Оно также увеличивает риск гипоспадии и крипторхизма, но не рака яичек у потомков мужского пола. Увеличение распространенности курения среди молодых женщин в большей части европейских стран в последние годы может только усилить остроту мужских репродуктивных проблем, так как некоторые женщины продолжают курить во время беременности. Курение отца во время беременности также существенно, почти в 2 раза уменьшает количество сперматозоидов у их сыновей [46].

С позиций молекулярной медицины курение можно рассматривать как частный случай активации арилуглеводородного рецептора (AhR) компонентами табачного дыма с последующим фосфорилированием комплекса лиганд—рецептор, присоединением транспортного белка ARNT (Ah receptor nuclear translocator), переносом его в ядро и связыванием с энхансером XRE (xenobiotic-resposive element), в результате чего начинается транскрипция мРНК гена CYP1 и других AhR-чувствительных областей ДНК. Эти изменения инициируют сложную цепь событий, в частности, в репродуктивной системе, с модуляцией активности генов-супрессоров роста Gadd45a и P21 и накоплением сперматоцитов в S-G2/M фазе клеточного цикла [47]. Другой молекулярный механизм патологии эякулята у курильщиков сопряжен с полиморфизмом транскрипционного фактора Nrf2, который регулирует экспрессию антиоксидантных белков, защищающих клетки от окислительного повреждения, вызванного травмой или воспалением [48].

Потребление спиртных напитков в период беременности также может быть связано с более низким количеством сперматозоидов у сыновей [49]. Это является довольно частым явлением, например, в Дании, где почти половина женщин сообщили об употреблении алкоголя во время беременности [50].

У взрослых мужчин в условиях острой алкогольной интоксикации, несмотря на интактность стандартных показателей спермограммы, обнаружены статистически значимые изменения уровня в сыворотке крови и эякуляте некоторых молекулярных маркеров сперматогенеза фертильности — ингибина В, гликоделина и акрозина [51].

На фоне сообщений о негативном влиянии алкоголя на репродуктивную функцию выделяется работа T. Jensen и соавт. [52] об отсутствии взаимосвязи между употреблением этанола в количестве 20 ед. (около 400 мл водки) в неделю и качеством эякулята. Напротив, обнаружена положительная линейная корреляция дозы алкоголя и уровня общего и свободного тестостерона в группах мужчин с низким и умеренным употреблением спиртных напитков. Авторы делают осторожный вывод, что эпизодическое потребление алкоголя в определенном диапазоне доз не может нанести вред репродуктивному здоровью.

Имеются также другие сообщения, в которых отрицается наличие ассоциаций между качеством эякулята и такими факторами, как курение, индекс массы тела, употребление некоторых наркотиков, ношение тесного белья и др. [53].

В этой связи любопытны результаты опубликованного практически одновременно с этими статьями метаанализа китайских авторов, изучавших зависимость качества эякулята от множества социальных, психологических и поведенческих факторов [54]. Обзор охватывал 57 исследований с 29 914 участниками из 26 стран и регионов, в которых рассмотрено 13 различных факторов, из них 6 (возраст, индекс массы тела, психологический стресс, курение, алкоголь и употребление кофе) были включены в метаанализ. Подтверждено, что курение ухудшает все параметры спермы и у фертильных, и у бесплодных мужчин. Возраст и потребление алкоголя — факторы риска для более низкого объема спермы; психологическое напряжение может понизить концентрацию сперматозоидов, их прогрессивную подвижность и увеличить долю патологических форм.

A. Pacey и соавт. [55] на основе данных обследования 1652 британских мужчин утверждают, что образ жизни (включая такие традиционно «вредные» для репродуктивного здоровья факторы как избыточная масса тела, ношение тесного белья, курение, употребление алкоголя и каннабиса, паротит в анамнезе) имеет очень незначительное влияние на морфологию сперматозоидов. Специалисты Национального института детского здоровья и развития человека США в рамках специального исследования «Longitudinal Investigation of Fertility and the Environment (LIFE) Study» подтвердили зависимость качества эякулята от трех факторов: тяжелой физической работы, высокого артериального давления и передозировки лекарственных препаратов [56].

На сегодняшний день собран также обширный массив данных о взаимосвязи репродуктивного статуса и загрязнения окружающей среды. Однако однозначная интерпретация имеющихся сведений затруднена вследствие неоднородности объектов исследования, большого разнообразия и сложности химического состава поллютантов, а в случае экспериментальных работ и несовпадения доз, продолжительности и режимов их введения, неидентичности моделей затравки и видов животных, а также различий спектра ксенобиотиков, применяемых в разных лабораториях [57, 58]. Тем не менее можно считать доказанным факт неблагоприятного влияния низких концентраций экополлютантов на репродуктивный статус мужчин [59, 60], что может служить основанием для формирования более рациональной политики в области регулирования производства и оборота химических веществ на основе принципа предосторожности.

Взаимосвязь окружающей среды и образа жизни с такими параметрами спермограммы, как концентрация и доля подвижных сперматозоидов, может быть предсказана с существенной степенью точности на основе методов искусственного интеллекта с использованием специально разработанной многоуровневой нейронной сети типа перцептрона, т. е. биокомпьютинга [61].

Эти результаты указывают, во-первых, на необходимость продолжения тщательно разработанных исследований для идентификации роли этих и других факторов в изменении качества спермы и снятия имеющихся противоречий, во-вторых, на актуальность создания специализированных медицинских программ, акцентирующих внимание на образе жизни и психологическом здоровье мужчин с целью улучшения их репродуктивного здоровья [62].