Одной из актуальных проблем современной гинекологии является эндометриоз. В настоящее время существует множество различных классификаций эндометриоза [10, 11, 14, 17]. В нашей стране применяется клиническая классификация внутреннего эндометриоза тела матки, эндометриоидных кист яичников и ретроцервикального эндометриоза, позволяющая выделить 4 стадии распространения эндометриоидных гетеротопий. При этом определено, что аденомиоз может быть диффузным, очаговым или узловым [4].

Эндометриоз является объектом огромного количества исследований во всем мире. В последние годы многими авторами продолжают изучаться иммунологические и иммуногистохимические аспекты аденомиоза. Разработаны критерии оценки стадии распространенности аденомиоза [5]. Также определена роль эутопического эндометрия в формировании эктопических очагов [9]. Но при этом до сих пор нет полной ясности в том, какие процессы происходят на локальном уровне при формировании узловых форм аденомиоза, какие факторы ответственны за ограничение процесса в отличие от диффузных форм аденомиоза.

На основании молекулярно-гистохимических данных определены два типа очагов аденомиоза: активные и неактивные [3, 8]. При этом нет ясности в том, каково соотношение активных и неактивных очагов внутри узла аденомиоза.

Гистологически узловая форма аденомиоза также существенно отличается от диффузной формы, что, по-видимому, отражает различия в их морфогенезе и степени гистологической активности. Возможно, в основе формирования разных форм аденомиоза также лежат различия в биохимических процессах, что, безусловно, потребует и различной тактики лечения (рис. 1).

Вопросы лечения аденомиоза до сих пор остаются дискутабельными. Одним из методов лечения аденомиоза является гормонотерапия. В настоящее время используют различные группы гормональных препаратов, но смысл их действия заключается в подавлении функции яичников и в первую очередь в снижении продукции эстрогенов, что должно приводить к инволюции эндометриоидных гетеротопий [4].

Для лечения аденомиоза используют лекарственные средства, вызывающие состояние, аналогичное беременности (комбинированные эстроген-гестагенные препараты, изолированные гестагены), аналогичное менопаузе (антигонадотропины) и блокирующие функцию гипофиза (агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона) [7].

Несмотря на высокую эффективность некоторых лекарственных средств, любые гормональные препараты вызывают только временную регрессию гетеротопий, и в большинстве случаев после прекращения терапии через некоторое время симптомы возобновляются. Гистологически через 4—6 мес после окончания применения гормональных препаратов изменения такие же точно, как и у пациенток, не получавших лечения [2].

При этом ранняя постановка диагноза позволяет своевременно провести оперативное органосохраняющее лечение, сохранив репродуктивное здоровье женщины, а следствием запоздалого вмешательства, как правило, является утрата органа. Очевидно, что совершенствование имеющихся методов диагностики узловой формы аденомиоза и внедрение новых методов позволят улучшить результаты лечения и репродуктивное здоровье.

Цель исследования — изучить показания к проведению консервативной терапии гормональными препаратами при лечении узловой и диффузной форм аденомиоза на основании изучения экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов.

Обследованы 48 пациенток репродуктивного возраста с аденомиозом. Все пациентки разделены на две группы. 1-я группа — 26 женщин с узловой формой аденомиоза; 2-я группа — 22 пациентки с диффузной формой аденомиоза.

Всем пациенткам проводили общеклиническое обследование, инструментальное и лабораторное исследования с целью верификации диагноза. В обеих группах женщины получали гормональную терапию по поводу эндометриоза, которая была отменена за 6 мес перед оперативным лечением. На основании оценки клинического состояния, отсутствия эффекта от предшествующей терапии принималось решение об оперативном лечении. Всем пациенткам было проведено хирургическое лечение.

Проводили гистологическое и иммуногистохимическое исследования операционного материала. Материалы биоптатов фиксировали в 10% нейтральном формалине в течение 24 ч. После обработки образцов по стандартной общепринятой методике их заключали в парафин. Срезы толщиной 5 мкм готовили на роторных микротомах и окрашивали гематоксилином и эозином. Исследование гистологических препаратов проводилось в световом микроскопе при увеличении от ×50 до ×400. Гистологические заключения формулировали в лаборатории патоморфологии (рук. — д.м.н., проф. Е.А. Коган) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Иммуногистохимические реакции проводили на депарафинированных срезах толщиной 4—5 мкм. Изучалась экспрессия эстрогеновых α и прогестероновых, А рецепторов в эпителии, строме гетеротопий и прилежащем миометрии. Для иммуногистохимического анализа использовались мышиные моноклональные антитела к эстрогеновым рецепторам α (клон 1D5 DAKO, США; разведение 1:35) и прогестероновым рецепторам (клон 636 DAKO, США; разведение 1:50). Анализ результатов для эстрогеновых и прогестероновых рецепторов проводили с учетом количества окрашенных клеток и интенсивности окраски в поверхностном эпителии, железах и строме эндометрия, используя метод гистологического счета Histo-score по формуле: HS=1а + 1b + 3c, где, а — процент слабоокрашенных клеток, b — процент умеренно окрашенных клеток, с — процент сильно окрашенных клеток. 1, 2, 3 — интенсивность окрашивания, выраженная в баллах. Степень выраженности экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов расценивали: 0—10% — отсутствие экспрессии, 11—80% — слабая экспрессия, 80—140% — умеренная экспрессия, 141—300% — выраженная экспрессия.

Статистический анализ полученных данных проводили с помощью стандартных методов математико-статистической обработки с использованием программного обеспечения MS Office Excel и Statistica 6.0 и непараметрического метода Манна—Уитни для малых выборок. Для всех критериев и тестов величина критического уровня значимости принималась равной 0,05, т. е. различия признавались статистически значимыми при p<0,05.

Участвовавшие в исследовании пациентки были в возрасте от 18 до 39 лет (средний возраст 33,5±2,6 года) и достоверно по группам не различались.

С одинаково высокой частотой женщины жаловались на скудные кровяные выделения в виде мазни до менструации — 76,9% (n=20) и 77,3% (n=17) в 1-й и 2-й группах соответственно. Несколько чаще пациентки отмечали скудные кровяные выделения в виде мазни после менструации — 92,3% (n=24) и 90,9% (n=20) cоответственно. Продолжительность перименструальных кровяных выделений колебалась от 1 дня до 4 дней и в среднем составила 2,5±0,7 и 2,6±0,4 дня в обследованных группах. С одинаковой частотой в обеих группах отмечены обильные менструации — 65,4% (n=17) и 68,1% (n=15) и межменструальные кровяные выделения — 84,6% (n=22) и 86,4% (n=19). Болезненные менструации значительно чаще регистрировали в группе пациенток с узловой формой аденомиоза — 80,8% (n=21) по сравнению с группой с диффузной формой аденомиоза — 54,5% (n=12) (p<0,05).

Полученные результаты сопоставимы с данными других авторов [2, 13] и свидетельствуют о том, что жалобы пациенток с аденомиозом очень неспецифичны и чаще всего представлены нарушениями менструального цикла.

Средняя длительность течения заболеваний у обследованных пациенток значительно различалась: в 1-й группе — 3,4±1,2 года, во 2-й — 6,2±1,1 года (p<0,05).

Средняя продолжительность лечения в обеих группах составила 8,2±3,4 мес. Большинство пациенток в обеих группах принимали комбинированные оральные контрацептивы: в 1-й группе 34,6% (n=9) женщин и во 2-й группе — 36,4% (n=8). Несколько меньше пациенток лечились гестагенами (в 1-й группе — 15,4% (n=4), во 2-й — 9,1% (n=2)), антигонадотропинами и агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (в 1-й группе — 26,9 (n=7) и 27,2% (n=6), во 2-й группе — 23,1 (n=6) и 27,2% (n=6) соответственно). У большинства из них на фоне лечения был отмечен регресс симптомов и жалоб, уменьшение болей и менструальной кровопотери. Причем эффективность различных групп препаратов была сопоставима. Однако после прекращения применения препаратов симптомы возобновлялись, в связи с чем пациентки и направлялись для хирургического лечения в ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России.

На сомнительную и временную эффективность различных методов консервативного лечения указывают многие ученые, занимающиеся этой проблемой [1, 15, 16, 18].

При гистологическом исследовании узловой формы аденомиоза выявлено, что узел представлен очагами эндометриоза в сочетании с гиперплазированной, гипертрофированной мышечной тканью, в то время как по периферии он окружен нормальными, неизмененными миоцитами. При этом узел аденомиоза не имел четкой капсулы. Очаги аденомиоза определены как активные, неактивные и комбинированные. Активность очага аденомиоза определяется по состоянию эпителиального компонента и цитогенности стромы.

Диффузный аденомиоз характеризовался следующими изменениями в структуре миометрия: ткань неоднородная, с участками белесоватого цвета со спиралевидными плотными волокнами, перемежающимися пучками гладкомышечной ткани. Зоны аденомиоза представляли собой неоднородные уплотнения без капсулы и четких границ в виде инфильтратов и мелких кист. Железы располагались хаотичным образом по одной и/или в виде скоплений. Вокруг очагов аденомиоза обнаруживали гиперплазию и гипертрофию миоцитов.

По результатам иммуногистохимического исследования достоверных различий в экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов между узловой и диффузной формами аденомиоза обнаружено не было (рис. 2, 3). При этом отмечено некоторое снижение экспрессии рецепторов прогестерона при диффузной форме аденомиоза как в строме гетеротопий, так и в эпителии и прилежащем эндометрии. Также у пациенток 2-й группы несколько ниже была экспрессия рецепторов эстрогена в ткани миометрия, прилежащей к гетеротопиям. Отмечена тенденция к снижению экспрессии прогестероновых и эстрогеновых рецепторов у пациенток с диффузным аденомиозом и в эутопическом эндометрии, однако эта разница не была статистически достоверной. Данные по экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов приведены в таблице.

Исходя из полученных результатов, узловая форма аденомиоза является более гормонально-зависимой, чем диффузная.

Сходные изменения в гетеротопических очагах аденомиоза отметила и группа ученых из Великобритании [12].

Показано, что у пациенток с диффузным аденомиозом экспрессия эстрогеновых рецепторов в эпителии гетеротопий имела прямую корреляционную связь с экспрессией эстрогеновых рецепторов в строме (r=0,81; р<0,05). Также зарегистрирована прямая сильная корреляция между экспрессией эстрогеновых рецепторов в эпителии с экспрессией там же рецепторов прогестерона (r=0,89; р<0,05) (рис. 3), а также рецепторов прогестерона в строме гетеротопий (r=0,93; р<0,05) и прилежащем миометрии (r=0,91; р<0,05).

У женщин с узловым аденомиозом экспрессия эстрогеновых рецепторов в эпителии гетеротопий также прямо коррелировала с экспрессией эстрогеновых рецепторов в строме (r=0,86; р<0,05). Аналогично имела место прямая сильная корреляция между экспрессией эстрогеновых рецепторов в эпителии с экспрессией там же рецепторов прогестерона (r=0,90; р<0,05), а также рецепторов прогестерона в строме гетеротопий (r=0,87; р<0,05) и прилежащем миометрии (r=0,86; р<0,05).

На основании оценки клинического состояния, отсутствия эффекта от предшествующей терапии принималось решение об оперативном лечении. Всем пациенткам было проведено хирургическое лечение.

Оперативное лечение проводилось лапароскопическим доступом. В 1-й группе произведено иссечение узлов аденомиоза, во 2-й группе — экстирпация матки без придатков. Иссечение узлов аденомиоза в пределах здоровых тканей с последующим послойным восстановлением целостности стенки матки проводилось по уникальной, разработанной нами методике.

Таким образом, общепризнанным является факт, что единственным радикально эффективным методом лечения аденомиоза является хирургический. Вопрос остается лишь в выборе оптимального объема и доступа оперативного вмешательства [4, 6, 7].

Резюмируя полученные данные, следует заключить, что на основании изучения экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов установлено, что, хотя узловая форма аденомиоза имеет более высокий гормональный статус, чем диффузная, данное различие не влияет на эффективность гормональной терапии. При подтверждении аденомиоза возможно проведение консервативной терапии гормональными препаратами и в случае отсутствия эффекта — оперативное лечение. При выявлении узлового аденомиоза в репродуктивном периоде, отсутствии эффекта от проводимой консервативной терапии, наличии выраженных клинических проявлений и желании женщины сохранить репродуктивную функцию целесообразно проведение органосохраняющего хирургического вмешательства лапароскопическим доступом.

Конфликт интересов — отсутствует.

Источники финансирования: частное финансирование.