В основе преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ) лежит врожденное или приобретенное снижение количества фолликулов, которое может манифестировать в различные периоды жизни молодой женщины, приводя либо к нарушению процесса фолликулогенеза, либо к ускорению апоптоза и их атрезии и, таким образом, к ограничению овариального резерва или полному его истощению [1].

Пациентки с преждевременным истощением яичников на фоне вторичной аменореи испытывают всю гамму климактерических расстройств: вазомоторные нарушения, нарушения сна, раздражительность и сухость влагалища. Несмотря на то что в ряде случаев дефицит эстрогенов является временным и периодически сменяется эпизодами функциональной активности яичников, наблюдается снижение качества костной ткани и увеличение риска развития остеопороза, а также формирование сердечно-сосудистой патологии [2—4].

Согласно установкам Североамериканского общества по менопаузе и практическим рекомендациям по ведению женщин в пери- и постменопаузе, изданным в России в 2010 г., одним из показаний для длительного (до среднего возраста наступления физиологической менопаузы) применения молодыми женщинами заместительной гормональной терапии (ЗГТ) является ПНЯ.

Этим пациенткам ЗГТ следует рекомендовать не только с целью уменьшения вазомоторных, урогенитальных нарушений и улучшения качества жизни, но и для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и снижения потери костной массы [5, 6].

Согласно последним данным литературы [7—9], у женщин с ПНЯ наряду с гипоэстрогенией формируется стойкое гипоандрогенное состояние. Являясь мужскими половыми гормонами и предшественниками биосинтеза эстрогенов, андрогены крайне важны для формирования репродуктивной функции и гормонального гомеостаза женщин в разные возрастные периоды [10]. Полученные на моделях животных данные показали роль андрогенов в созревании преантральных фолликулов и уменьшении уровня их атрезии. В отличие от гонадотропинов они влияют на более ранние стадии созревания фолликулов [11].

Андрогены оказывают мультисистемное влияние, что подтверждено распространением экспрессии андрогенных рецепторов как в репродуктивных, так и нерепродуктивных органах и тканях. Клиническими симптомами андрогенного дефицита являются ухудшение общего самочувствия или дисфорическое настроение (вплоть до депрессии), постоянное необоснованное чувство усталости, сексуальная дисфункция (снижение либидо), возможны вазомоторные нарушения и сухость во влагалище. Следовательно, андрогенный дефицит характеризуется комплексом эмоциональных, когнитивных, сексуальных и метаболических расстройств.

Для восполнения дефицита половых гормонов у женщин с ПНЯ наиболее рационально применение комбинации эстрогенов и гестагенов в циклическом режиме. Подобное сочетание позволяет добиться улучшения качества жизни пациенток в сочетании с надежным контролем состояния эндометрия. При проведении ЗГТ у больных с ПНЯ на фоне дефицита андрогенов оправдано предпочтение использования натуральных эстрогенов в сочетании с гестагенами с остаточной андрогенной активностью.

В исследование включены 60 женщин с ПНЯ, которым проведено углубленное проспективное обследование. Контрольная группа была представлена 15 пациентками репродуктивного возраста с сохраненным ритмом менструации.

Функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниково-яичниковой и тиреоидной систем оценивали по результатам определения уровня гипофизарных (ФСГ, ЛГ, ТТГ), стероидных (эстрадиол — Е₂, тестостерон — Т, дегидроэпиандростерон — ДГЭА) и тиреоидных гормонов (свободный тироксин — св.Т₄), а также внутрияичникового фактора роста (антимюллеров гормон — АМГ). Концентрацию гормонов определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью соответствующих тест-систем на автоматическом анализаторе Cobar Core II. Определение в плазме АМГ проводили методом ИФА с помощью коммерческих наборов DSL (США). Результаты содержания гормонов выражались в международной системе СИ.

Эхографию органов малого таза осуществляли с помощью продольных и поперечных сечений аппаратами сложного сканирования Aloka SSD 1200, 2000, Toshiba SSA-240 (Япония) с использованием трансабдоминального и эндовагинального конвексных датчиков частотой 3,5, 5 и 7,5 МГц.

Степень тяжести климактерического синдрома оценивали с помощью определения модифицированного менопаузального индекса (ММИ), предложенного в 1959 г. Kupperman и соавт. в модификации Е.В. Уваровой. Для оценки качества жизни использована универсальная анкета SF-36, в которой оцениваются физический и психологический компоненты здоровья. Для оценки женской сексуальной функции у больных был использован опросник FSFI, включающий 19 пунктов [12].

После проведения полного обследования всем 60 пациенткам, не имеющим противопоказаний и согласным принимать гормональные препараты, с целью купирования ранних, а в ряде случаев и поздних симптомов дефицита половых гормонов с учетом их андрогенного статуса, коррекции выявленных метаболических нарушений была назначена ЗГТ в виде 2 мг эстрадиола валерата и 10 мг медроксипрогестерона ацетата (Дивина, «Orion Pharma», Финляндия).

После 12 мес терапии проводилась контрольная оценка гормонального профиля пациенток, особое внимание уделялось влиянию препарата на уровень Т и ИСА (индекс свободных андрогенов). По результатам исследования в наши задачи входило адекватное восполнение не только эстрогенного дефицита, но и недостатка андрогенов у больных с ПНЯ.

Статистический анализ полученных данных выполнен на компьютере PC IBM (США) с помощью электронных таблиц Microsoft Excel и пакета прикладных программ Statistica10. Непрерывные данные были проверены на нормальность (W-тест Шапиро—Уилка) и выражены в виде среднего±стандартного отклонения (M±SD). Достоверность различий гормональных параметров до и после лечения определяли с помощью непараметрического парного метода Вилкоксона. Для выявления зависимости между показателями применялся корреляционный анализ Пирсона. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Возраст больных составлял от 18 до 39 лет (средний возраст 33,25±5,2 года), длительность вторичной аменореи — от 7 мес до 13 лет. В среднем продолжительность заболевания по группе к моменту обследования составляла 4,27±1,01 года при среднем возрасте наступления аменореи 29,64±7,1 года.

Уровень ФСГ — 101,71±38,09 МЕ/л, ЛГ — 59,35±39,82 МЕ/л, концентрация E2 — 87,33±70,25 пмоль/л, уровень АМГ — 0,2±0,03 нг/мл. Особое внимание уделялось определению уровня андрогенов у больных с ПНЯ. В среднем по группе уровень Т составил 0,95±0,69 нмоль/л (0,2—3,7 нмоль/л), что в 2 раза ниже, чем в контрольной группе женщин репродуктивного возраста (1,9±0,5 нмоль/л; р<0,001), при этом у 56,7% женщин его уровень был крайне низким (0,54±0,2 нмоль/л). Уровень тестостерон-эстрадиолсвязывающего гормона (ТЭСГ) в среднем по группе больных с ПНЯ составил 81,56±40,74 нмоль/л и соответствовал нормативным значениям для женщин репродуктивного возраста в группе контроля — 72,7±11,8 нмоль/л (p>0,05). Средний показатель ИСА пациенток был низкий — 1,93±0,95%, достоверно отличаясь от группы контроля (2,47±0,89%; р=0,0462). В подгруппе больных с низким уровнем Т (0,54±0,2 нмоль/л) показатель ИСА составил 0,75±0,1%, что в 3 раза ниже по сравнению с контрольной группой (2,47±0,89%; р<0,05).

Концентрация дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С) у пациенток с ПНЯ была достоверно снижена по сравнению с группой контроля (4,79±3,15 нмоль/л против 8,3±2,1 нмоль/л; р<0,001), но при этом оставалась в пределах нормативного коридора (0,9—11,7 нмоль/л).

Согласно полученным данным, выявлено значительное уменьшение размеров яичников: в среднем 2,52±1,92 см³ для правого яичника и 2,34±1,86 см³ — для левого), что, по данным В.П. Сметника, расценивается как, безусловно, маленькие, так как для репродуктивного возраста этот показатель должен составлять в среднем 5,7±0,4 см³ [13].

Анализ клинических проявлений дефицита половых гормонов показал, что основной жалобой у всех больных было нарушение менструального цикла в виде вторичной аменореи и бесплодие. «Приливы» жара отмечали 49 (81,7%) пациенток. На головную боль жаловались 15 (25%) пациенток, на повышенную утомляемость и снижение работоспособности — 37 (61,7%), на депрессию — 30 (50%), сухость во влагалище — 24 (40%).

Показатель ММИ больных составил в среднем 46,3±5,4 балла, что свидетельствует об умеренной степени дефицита половых гормонов.

Изучение качества жизни обследованных пациенток с ПНЯ показало довольно высокую физическую активность (PF) — 85,8±17,2 балла. Достаточно высоким был показатель, свидетельствующий о незначительной роли физических проблем в ограничении жизнедеятельности (RP), — 78,1±30,2 балла. Выраженность болевых ощущений (BP) была также довольно высокой — 79,08±22,3 балла. Уровень социальной активности (SF) был несколько ниже предыдущих показателей и составил 71,0±27,4 балла. Выявлен довольно низкий уровень эмоциональной способности заниматься профессиональной работой (RE) и психического здоровья (MH) — 62,67±44,4 и 56,96±21,2 балла соответственно. Наиболее низкие были оценки жизнеспособности (VT) и общего восприятия здоровья (GH) — 55,8±23,3 и 51,52±15,4 балла соответственно. Полученные данные свидетельствуют о том, что у пациенток с ПНЯ показатели пcихического здоровья (VT, SF, RE, MH) были немного ниже физического аспекта здоровья (PF, RP, BP, GH).

Учитывая тот факт, что уровень андрогенов влияет на качество жизни женщин, мы провели корреляционный анализ показателей анкеты SF-36 с уровнем Т, ИСА, ДГЭА-С. В ходе исследования выявлена положительная связь уровня Т с показателем, отражающим роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности (RP) (r=0,35; p<0,05) и с показателем физической боли (ВР) (r=0,37; p<0,05), а также положительная связь ИСА с показателем ВP (r=0,35; p<0,05). Уровень ДГЭА-С у больных с ПНЯ коррелировал с показателем RP (r=0,35; p<0,05). Итак, в результате исследования выявлено, что андрогены влияют на физический аспект здоровья (RP, BP) у больных с ПНЯ.

У больных с ПНЯ отмечены средние показатели сексуальной функции по всем шкалам SF.

Женская сексуальная функция находится под влиянием множества факторов, в их число входит уровень как эстрогенов, так и андрогенов. Нам удалось выявить четкую взаимосвязь показателей индекса женской сексуальной функции и уровня Е₂. В результате анализа все показатели сексуальной функции находились в положительной корреляции с уровнем Е₂ от умеренной до выраженной степени. Среди андрогенов нам удалось выявить только связь уровня Т с таким аспектом сексуальной функции, как увлажнение половых органов, вызванное возбуждением (r=0,30; p<0,05).

Суммарный балл шкалы в среднем составил 21,59±10,07, что говорит о среднем уровне женской сексуальной функции у больных с ПНЯ.

Эстрадиола валерат подвергается в печени биотрансформации в эстрадиол, поэтому его рассматривают как предшественник «натуральных» эстрогенов. Он попадает в кровоток после превращения его в печени в натуральный эстроген — Е₂. Медроксипрогестерона ацетат представляет собой производное естественного прогестерона — 17α-гидрокси-6-метилпрогестерона — и обладает слабой андрогенной активностью, при этом он может взаимодействовать с эндогенными андрогенами (так называемый синандрогенный эффект). Более того, медроксипрогестерона ацетат не снижает положительного действия эстрогенов на депрессивные симптомы, достоверно уменьшая чувство тревоги [14].

Во время приема эстрадиола валерата + медроксипрогестерона ацетата в течение 12 мес у всех пациенток отмечали закономерную менструальноподобную ответную реакцию и отсутствие ациклических кровяных выделений.

На фоне приема эстрадиола валерата + медроксипрогестерона ацетата (Дивина, «Orion Pharma», Финляндия) у 4 (6,7%) из 60 женщин произошло спонтанное возобновление овариальной активности, которое у 3 (5%) реализовалось рождением здоровых детей.

Полученные на фоне 12-месячного лечения эстрадиола валератом + медроксипрогестерона ацетатом данные (см. таблицу)

Для более детального изучения влияния препарата эстрадиола валерата + медроксипрогестерона ацетата на уровень андрогенов мы проанализировали их динамику у пациенток с крайне низким уровнем Т — у 34 (56,7%) из 60 женщин. На фоне лечения уровень Т достоверно увеличился в 2 раза с 0,51±0,2 до 1,11±0,38 нмоль/л (р<0,001), достигнув нижней границы нормативных значений у женщин в репродуктивном возрасте с сохраненной функцией яичников. Несмотря на достоверное, но, по-видимому, менее выраженное повышение уровня ТЭСГ (с 82,01±28,9 до 107,35±29,5 нмоль/л; p<0,001), отмечено увеличение ИСА в 1,4 раза (с 0,68±0,28 до 1,1±0,56%; p<0,05), однако без достижения нормативных значений контрольной группы женщин репродуктивного возраста (2,47±0,89%) (рисунок, а, б).

Анализируя полученные данные динамики андрогенного статуса у пациенток, можно сделать вывод, что препарат эстрадиола валерат + медроксипрогестерона ацетат (Дивина, «Orion Pharma», Финляндия) адекватно восполняет имеющийся недостаток андрогенов у женщин, страдающих ПНЯ, и должен быть рекомендован этой категории больных.

Современный опыт почти 50-летнего использования ЗГТ позволил сформулировать основные принципы ее использования, сохраняющие свою актуальность и для женщин с ПНЯ: своевременное начало, применение препаратов в минимально эффективной дозе и, что наиболее важно, использование половых стероидов, аналогичных натуральным. Физиологическое замещение яичниковых стероидных гормонов до возраста естественной менопаузы (в среднем до 51 года) в настоящее время является рутинным [15].

Принцип использования ЗГТ у больных с ПНЯ почти не отличается от такового у женщин с физиологической менопаузой, основной целью является достижение оптимального уровня качества жизни. Однако молодым женщинам может потребоваться более высокая доза эстрогенов по сравнению с применяемыми дозами в старшей возрастной группе.

Известно, что терапия эстрогенами уменьшает тревогу, улучшает настроение, а также общее самочувствие [16]. Гормональная коррекция вазомоторных симптомов (приливы, ночная потливость, бессонница) способствует улучшению настроения [13, 17].

Проводимая ЗГТ у женщин с ПНЯ способствовала не только нормализации гормонального профиля, но также оказывала благоприятное воздействие на общее состояние пациенток. Выраженность симптомов дефицита эстрогенов у наших пациенток, согласно ММИ (46,3±5,4 балла), расценивалась нами как средней тяжести. На фоне ЗГТ отмечено изменение показателей по всем разделам, что свидетельствовало об улучшении качества жизни пациенток. Так, средние показатели в разделе вазомоторные симптомы составили 2,0±0,3 балла против 10,2±1,9 балла, психологические симптомы — 12,9±3,2 балла против 26,7±5,2 балла, физическая сфера — 14,1±2,5 балла против 32,4±6,43 балла, сексуальная сфера — 2,3±1,4 балла против 7,9±1,7 балла.

В основе улучшения общего и психического самочувствия женщин на фоне терапии эстрогенами могут лежать два механизма. Во-первых, некоторые исследователи [18—20] допускают прямое психотропное действие эстрогенов, частично психостимулирующее, частично антидепрессивное. Во-вторых, улучшение общего самочувствия и психического состояния наступает вследствие уменьшения вазомоторных симптомов за счет так называемого «домино-эффекта» [21].

У больных с преждевременной недостаточностью яичников наряду с гипоэстрогенным формируется преимущественно гипоандрогенное состояние, которое имеет негативное влияние на сексуальную функцию и качество жизни женщин. Принимая во внимание необходимость у данной категории больных восполнения недостатка как эстрогенов, так и андрогенов, обоснован дифференцированный подход назначения ЗГТ с учетом андрогенного статуса больных. Так, в случае преобладания в клинической картине гипоандрогенного состояния при назначении ЗГТ следует отдавать предпочтение препаратам, в составе которых гестагенный компонент имеет остаточную андрогенную активность.

В связи с этим в нашем исследовании было уделено особое внимание андрогенному статусу пациенток. Прием в циклическом режиме препарата Дивина в течение 12 мес положительно влиял на показатели андрогенов всех пациенток. На фоне терапии в целом по группе отмечено повышение уровня Т примерно на 34% (с 0,94±0,65 до 1,26±0,49 нмоль/л; р<0,05). Более того, у 34 больных с крайне низким уровнем Т на фоне лечения отмечено достоверное его увеличение в 2 раза (с 0,51±0,2 до 1,11±0,38 нмоль/л; р<0,001), а также повышение ИСА в 1,4 раза (с 0,68±0,28 до 1,1±0,56%; p<0,05), несмотря на увеличение уровня ТЭСГ (с 82,01±28,9 до 107,35±29,5 нмоль/л; p<0,001). Такой эффект можно объяснить входящим в состав препарата гестагеном (медроксипрогестерона ацетат), обладающим слабой андрогенной активностью и способным давать синандрогенный эффект, взаимодействуя с эндогенными андрогенами.

В связи с тем что уровень андрогенов влияет на качество жизни женщин, мы провели корреляционный анализ показателей анкеты SF-36 с уровнем Т, ИСА, ДГА-С. В ходе исследования выявлено, что андрогены оказывают влияние на физический аспект здоровья (RP, BP) у больных с ПНЯ.

В исследовании [22] обнаружена слабая взаимосвязь сниженного уровня андрогенов и некоторых аспектов сексуальной функции у женщин с ПНЯ. Показано, что у женщин с ПНЯ отмечены блеклые сексуальные фантазии, проблемы с сексуальным возбуждением, снижение увлажнения, что способствует возникновению боли во время полового акта, в сравнении с группой контроля, в которую входили женщины с регулярным ритмом менструаций. Однако по частоте сексуальных контактов и степени сексуального желания различий в этих группах отмечено не было.

Нами отмечены средние показатели сексуальной функции по всем параметрам у больных с ПНЯ. Однако выявлена четкая взаимосвязь показателей индекса женской сексуальной функции и уровня E2, тогда как среди различных показателей андрогенов только уровень Т слабо коррелировал с таким аспектом сексуальной функции, как вызванное возбуждением увлажнение половых органов (r=0,30; p<0,05).

Таким образом, проведенное исследование в очередной раз подтвердило значимость и необходимость проведения ЗГТ у такой сложной группы больных молодых женщин с ПНЯ. Кроме того, принимая во внимание роль ЗГТ в восполнении не только гипоэстрогенного, но и гипоандрогенного состояния, которое негативно влияет на сексуальную функцию и качество жизни пациенток, вполне обоснован дифференцированный подход к назначению ЗГТ. Применение препарата Дивина у больных с ПНЯ с низким уровнем андрогенов достоверно повышает уровень Т и ИСА, что позволяет восстановить качество жизни пациенток и сохранить их физическое и психическое здоровье.