Первичный гиперпаратиреоз в России по данным регистра

Авторы:
  • Н. Г. Мокрышева
    Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва, Россия
  • С. С. Мирная
    Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва, Россия
  • Е. А. Добрева
    Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва, Россия
  • И. С. Маганева
    Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва, Россия
  • Е. В. Ковалева
    Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва, Россия
  • Ю. А. Крупинова
    Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва, Россия
  • И. В. Крюкова
    Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, Москва, Россия
  • Л. Х. Тевосян
    Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, Москва, Россия
  • С. В. Лукьянов
    Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону, Россия
  • Н. В. Маркина
    Эндокринологический диспансер департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия
  • И. А. Бондарь
    Новосибирский государственный медицинский университет, Новосибирск, Россия
  • Н. Г. Подпругина
    Городская больница № 33, Нижний Новгород, Россия
  • И. А. Игнатьева
    Городская больница № 33, Нижний Новгород, Россия
  • О. Ю. Шабельникова
    Новосибирский государственный медицинский университет, Новосибирск, Россия
  • А. В. Древаль
    Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, Москва, Россия
  • М. Б. Анциферов
    Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, Москва, Россия
  • Г. А. Мельниченко
    Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва, Россия
  • И. И. Дедов
    Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва, Россия; Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Москва, Россия.
Журнал: Проблемы эндокринологии (архив до 2020 г.). 2019;65(5): 300-310
Просмотрено: 758 Скачано: 20

ОБОСНОВАНИЕ

Еще 20 лет назад в России проводились лишь небольшие исследования ПГПТ на группах оперированных пациентов. Мягкую форму ПГПТ до 2000 г. практически не диагностировали, манифестная в 85–90% случаев выявлялась уже на этапе серьезных осложнений (тяжелая костная патология, рецидивирующий нефролитиаз) [1]. В связи с этим все пациенты подвергались хирургическому лечению [2]. После внедрения скрининга кальция в ряде стран представление о клинической картине ПГПТ претерпело значительные изменения, расширились знания о спектре осложнений, большое внимание стало уделяться мягкой форме заболевания [3].

До последнего времени не было строгого определения мягкой формы ПГПТ [4], термины «мягкая» и «асимптомная» часто использовали взаимозаменяемо, что вызывало путаницу (рис. 1).

Рис. 1. Изменение классификации ПГПТ с течением времени.

В 1996 г. Silvelberg и соавт. сообщили, что асимптомная форма ПГПТ имеется не менее чем у 50% пациентов, у которых отсутствуют костные и висцеральные нарушения, уровень кальциемии менее чем на 0,25 ммоль/л превышает верхний референсный интервал, а также не имеющих абсолютных показаний к хирургическому лечению [5–7]. Изменения в диагностике и классификации форм ПГПТ инициировали собрания международных рабочих групп, которые оптимизировали рекомендации по ведению асимптомного ПГПТ (Международные консенсусы 1990, 2002, 2009 и 2014 гг.) [8–11]. Первые российские клинические рекомендации были представлены Н.Г. Мокрышевой широкому кругу специалистов 19 мая 2016 г. в рамках Конгресса «Инновационные технологии в эндокринологии: диагностика и лечение остеопороза и других метаболических заболеваний скелета» на базе ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России.

Работа по упорядочиванию структуры заболевания на основе постоянно пополняющихся знаний о ПГПТ продолжается. Проводится пересмотр зарубежных и российских клинических рекомендаций по диагностике и лечению. На данный момент большое внимание уделяется оценке спектра висцеральных нарушений на фоне ПГПТ и уточнению сведений о нормокальциемическом варианте течения заболевания.

Нормокальциемический вариант ПГПТ (нПГПТ) характеризуется верхненормальной концентрацией общего и ионизированного кальция в сыворотке крови в сочетании со стойким повышением концентрации ПТГ [7,12]. В качестве новой нозологической единицы нПГПТ утвержден в 2009 г. в Международном консенсусе, посвященном вопросам диагностики и лечения асимптомных форм заболевания. В настоящее время неизвестно, является ли нПГПТ начальной стадией гиперкальциемического гиперпаратиреоза или представляет собой изолированную форму заболевания. При проведении дифференциальной диагностики необходимо исключить состояния, сопровождающиеся повышением ПТГ: дефицит витамина D (концентрация в крови 25 (OH)D <20 нг/мл), хроническую болезнь почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73м2), тубулопатии, синдром мальабсорбции, прием некоторых препаратов (тиазидных диуретиков, препаратов лития) [13–15].

По последним данным, распространенность ПГПТ в мире колеблется в широком диапазоне – от 0,5 до 34 на 1000 человек [16–18], что обусловливается отсутствием крупных многоцентровых исследований, стандартизированных критериев оценки и определения формы ПГПТ. В одном из доступных исследований в смешанном расовом составе населения Южной Калифорнии, проводившемся с 1995 по 2010 г., наблюдали 15 234 пациента с хронической гиперкальцемией. ПГПТ был диагностирован в 87% случаев, заболеваемость увеличивалась с возрастом, и за период проведенного исследования распространенность ПГПТ утроилась [17].

Расчет объема специализированной и высокотехнологичной медицинской помощи, в которой нуждаются пациенты с ПГПТ, требует четкого представления о превалентности ПГПТ в Р.Ф. Для полномасштабной оценки эпидемиологических характеристик заболевания требуется проведение трудоемкой работы по включению всех регионов России в работу регистра путем информирования специалистов на местах.

Исходя из численности населения, по данным РОССТАТа, а также эпидемиологических характеристик ПГПТ (число больных составляет 1% от общей популяции), ожидаемое количество пациентов в России, по нашим расчетам, может достигать 1 465 000. В частности, ожидаемое число больных в Ростовской области составляет 42 000, в Иркутской области и Алтайском крае – по 25 000, в Краснодарском крае может достичь 50 000 человек (рис. 2).

Рис. 2. Потенциальное число пациентов с ПГПТ в некоторых регионах Российской Федерации.
Это требует особого внимания, так как раннее выявление ПГПТ (до развития серьезных осложнений и инвалидизации) может стать главным инструментом в сокращении расходов на его сопровождение.

При этом остается недиагностированной большая часть случаев мягкой формы ПГПТ в связи с отсутствием скрининговых исследований по определению концентрации кальция. Это обусловливает необходимость активизации работы по выявлению заболевания как эндокринологами, так и врачами различных специальностей (терапевтами, урологами, нефрологами, кардиологами, ревматологами и др.). Для оптимизации диагностики ПГПТ, несомненно, требуется внедрение определения кальциемии в общетерапевтический биохимический анализ крови.

Оценка распространенности ПГПТ, частоты его клинических форм и осложнений с помощью онлайн-регистра.

Методы

Дизайн исследования

Проведено многоцентровое, сплошное, ретроспективное, неконтролируемое, неинтервенционное исследование с использованием данных регистра пациентов с ПГПТ.

Критерии соответствия

Критерием включения в исследование было наличие ПГПТ, подтвержденного по данным лабораторного исследования (концентрация ПТГ выше верхней границы референсного интервала с повышенной или верхненормальной концентрацией кальция при условии исключения вторичного и третичного гиперпаратиреоза). Все пациенты подписывали информированное согласие на использование их данных медицинской документации.

Критериями невключения в исследование явились случаи наследственной гипокальциурической гиперкальциемии и другие причины гиперкальциемии.

Условия проведения

Совместно с компанией «Aston group» разработана электронная анкета для онлайн-регистрации и наблюдения пациента с ПГПТ в рамках регистра ПГПТ с рекомендациями по ее заполнению. База данных пациентов с ПГПТ, которая существует с 2007 г. в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, перенесена на онлайн-платформу. Новые случаи заболевания, а также динамические показатели регистрировались путем заполнения электронной формы при обращении больных.

Внесение данных пациентов в регистр осуществлялось специалистами в нескольких медицинских учреждениях: ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России Р.Ф., ГБУЗ «Эндокринологический диспансер ДЗМ», ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет», ГБУЗ, НО «Городская больница № 33 г. Нижнего Новгорода», ГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница» после получения логина и пароля для работы в онлайн-регистре.

На 31.12.17 к онлайн-версии регистра были подключены следующие регионы: Москва, Московская область, Свердловская область, Иркутская область, Архангельская область, Нижегородская область, Новосибирская область, Ростовская область, Астраханская область, Ставропольский край, Санкт-Петербург. Санкт-Петербург, Иркутская и Астраханская области, а также Ставропольский край на момент анализа данных только получили логины и пароли для работы в онлайн-регистре, и пациенты из этих регионов не включены в настоящий анализ. Таким образом, объектом исследования является база данных регистра пациентов с ПГПТ – 1914 пациентов из 71 региона РФ.

Продолжительность исследования

Ретроспективно оценена информация по пациентам с ПГПТ, полученная в период с 2007 г. по 2016 г. и перенесенная на платформу онлайн-регистра. Новые случаи заболевания и динамические показатели, которые регистрировались при обращении больных с 2016 по 2017 г., были выгружены из регистра и одномоментно проанализированы в конце декабря 2017 г.

Описание медицинского вмешательства

В рамках данного исследования медицинское вмешательство пациентам не проводилось.

Исходы исследования

Первичной конечной точкой исследования были: распространенность ПГПТ, его форма, частота осложнений ПГПТ в РФ по данным регистра. Дополнительно были определены частота наследственной формы ПГПТ, лабораторная характеристика ПГПТ при доброкачественных и злокачественных образованиях ОЩЖ, проведена оценка методов лечения.

Анализ в подгруппах

Дополнительному анализу подверглись пациенты с наследственными формами ПГПТ, группа которых была сформирована путем отбора по следующим критериям: подозрение на наследственный синдром (ПГПТ у родственников), патология других эндокринных органов у пациента (объемные образования гипофиза, образования надпочечников, образования поджелудочной железы), проведенное генетическое исследование. Отдельно проведена оценка методов лечения (медикаментозная терапия, хирургическое лечение), характеристика группы пациентов после хирургического лечения (n=1234): частота ремиссии, рецидива, различия в лабораторных показателях ПГПТ при доброкачественных и злокачественных образованиях ОЩЖ.

Методы регистрации исходов

С учетом структуры регистра пациентов с ПГПТ регистрировались данные лабораторного обследования (ПТГ, общий кальций, креатинин), инструментального обследования, характеризующие форму заболевания (манифестная/мягкая: данные денситометрии, УЗИ/КТ почек, анамнез заболеваний ЖКТ). В настоящее время настройки регистра позволяют провести коррекцию содержания общего кальция на альбумин, однако в связи с отсутствием данных о концентрации альбумина крови у большинства пациентов в настоящем исследовании концентрация альбумин-скорректированного кальция не рассчитывалась.

Этическая экспертиза

Протокол исследования № 16 одобрен 10.05.17 локальным этическим комитетом ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России.

Статистический анализ

Размер выборки предварительно не рассчитывался. Статистический анализ проводился при помощи пакета Statistica 13.0 и включал оценку следующих параметров: демографические и клинические показатели; анализ лабораторных показателей; наличие осложнений заболевания; частота выявления рака околощитовидных желез; ПГПТ в составе наследственных синдромов. Описательная статистика количественных признаков представлена средними и среднеквадратичными отклонениями (в формате M (SD) в случае нормальных распределений) либо медианами и квартилями (в формате Me [Q1; Q3]), описательная статистика качественных признаков – абсолютными и относительными частотами. Для анализа соответствия распределений количественных признаков нормальному закону применялся критерий Шапиро–Уилка. Для сравнения несвязанных групп по количественным и порядковым признакам использован тест Манна–Уитни. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Результаты

Объекты (участники) исследования

В анализ включены данные 1914 пациентов с подтвержденным ПГПТ: пол, дата рождения, дата установки диагноза, дата начала симптомов заболевания, фаза заболевания (активная, рецидив, ремиссия), течение заболевания (манифестное, мягкое), форма заболевания (костная, висцеральная, смешанная), поражение органов-мишеней (костно-мышечного аппарата, почек, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы), наличие сопутствующей патологии в рамках синдрома множественных эндокринных неоплазий 1-го типа; результаты лабораторных и инструментальных методов обследования: биохимического исследования крови (концентрация общего кальция, креатинина), ПТГ, данные ультразвукового исследования околощитовидных желез, сцинтиграфии и компьютерной томографии шеи, денситометрии трех отделов скелета; лечение, которое проводится пациенту, результат гистологического исследования послеоперационного материала, а также данные динамического наблюдения.

Основные результаты исследования

По данным регистра на декабрь 2017 г., выявляемость ПГПТ в Российской Федерации составила 1,3 случая на 100 000 населения. Пациенты из г. Москвы и Московской области пока составляют 2/3 оптимизированной базы данных. В Москве выявляемость ПГПТ возросла до 7,6 случаев на 100 000 населения (в 2016 г. 5,6 случаев, в 2010 г. 4 случая на 100 000 населения) (рис. 3).

Рис. 3. Динамика заболеваемости ПГПТ в г. Москва по данным Российского регистра пациентов с ПГПТ.
В Московской области выявляемость ПГПТ также увеличилась и на декабрь 2017 г. составила 6,1 случая на 100 000 населения (в 2014 г. 0,25 случаев).

Сортировка пациентов по «месту проживания» дала первые данные по количеству зарегистрированных случаев ПГПТ в разных регионах. Для Москвы это 937 случаев, Московской области – 454, Краснодарского края – 48, Ростовской области – 46, Владимирской и Новосибирской областей – 29 и т. д. (рис. 4).

Рис. 4. Распределение случаев ПГПТ по месту жительства пациентов в регионах РФ*.

Средний возраст пациентов на момент установки диагноза составил 55,6±10 лет. Наибольшее количество случаев выявлено в возрасте 50–59 лет (31,89%) и 60–69 лет (27,85%) (рис. 5).

Рис. 5. Распространенность ПГПТ в возрастных подгруппах, по данным регистра.
Всего в 9,3% (178/1914) случаев ПГПТ зарегистрирован у мужчин. В группе старше 30 лет соотношение мужчин к женщинам составляет 1:5, а в возрасте 50 лет число мужчин меньше числа женщин в 16 раз. Получены сопоставимые с данными зарубежных работ результаты по выявлению ПГПТ у женщин: в 79% (1373/1736) случаев ПГПТ выявляется после наступления менопаузы (средний возраст 59±8,2 года) [19, 20]. Таким образом, основную часть всех пациентов с ПГПТ в России составляют женщины в менопаузе (71,7% (1373/1914) случаев) (рис. 6).
Рис. 6. Распределение пациентов с ПГПТ по полу и возрастным группам, по данным регистра.

Медиана длительности заболевания от момента начала симптомов до момента постановки диагноза ПГПТ составила 2 года в Москве и 5 лет – в других регионах. При первичном обращении активная фаза ПГПТ зарегистрирована у 84,6% (1620/1914) пациентов. Ее лабораторная характеристика представлена в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика групп пациентов в активной фазе ПГПТ
Большая часть пациентов в активной фазе имели манифестное течение ПГПТ – 67,1% (1087/1620). У большинства пациентов при манифестном течении в 87,1% (915/1087) случаев встречались костные поражения.

Детальный анализ данных манифестного ПГПТ показал, что сочетание костных и висцеральных осложнений заболевания имеют 35,8% (389/1087) пациентов; изолированные костные проявления – 48,4% (526/1087), изолированные висцеральные – 15,8% (172/1087). Поражение почек выявлено у 24,8% (401/1620) пациентов; патология желудочно-кишечного тракта – у 13,5% (218/1620); сердечно-сосудистой системы – у 32,5% (525/1620); психоэмоциональные расстройства – у 7,7% (125/1620). У большинства пациентов имелся сочетанный характер висцеральных нарушений.

Увеличилась частота выявления мягкой формы заболевания – на конец 2017 г. она составила 32,9% (533/1620). Выявление нПГПТ также постепенно растет. Среди всех случаев ПГПТ в 2010 г. нПГПТ составил 9% случаев, а в 2017 г. – уже 14,5% (234/1620): концентрация общего кальция –2,49±0,05 ммоль/л, ионизированного кальция – 1,25±0,04 ммоль/л. При этом в рамках мягкой формы нПГПТ встречался в 2 раза чаще (в 21,6% (115/533) случаев), чем манифестной (в 11% (119/1087)).

На данный момент истинная оценка гипер- и нормокальциемии при ПГПТ затруднена, так как в большинстве случаев коррекция содержания общего кальция на альбумин не производится в связи с отсутствием данных о содержании альбумина в крови у большинства пациентов. Это требует дополнения плана обследования в соответствии с современными рекомендациями.

Дополнительные результаты исследования

Обращает на себя внимание, что в ряде случаев внесенная в регистр информация является неполной, что значительно осложняет последующий анализ (например, введен визит до операции, указана отметка о проведенной паратиреоидэктомии, но не внесены результаты послеоперационного обследования). Это не позволяет «вывести» пациента из группы активной фазы заболевания и искажает данные. Только в 84% случаев в регистре при заполнении первого визита создается информация о характеристиках активной фазы заболевания. Так, в 294 случаях отсутствует информация о течении заболевания до проведения паратиреоидэктомии, данные внесены на момент послеоперационного обследования: в 13,8% (263/1914) отмечена ремиссия ПГПТ, в 1,6% (31/1914) – рецидив. В результате нет возможности оценить такие характеристики, как тяжесть течения ПГПТ, возраст начала заболевания, его продолжительность до момента постановки диагноза, данные лабораторной и инструментальной диагностики до операции.

Спорадический ПГПТ и наследственные формы. Спорадический ПГПТ, устанавливаемый после исключения каких-либо признаков наследственной формы, составляет, по разным источникам, 90–95% случаев [21–23]. В 5–10% случаев заболевание может быть проявлением одного из наследственных синдромов: синдрома множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (синдром МЭН-1), 2А типа (синдром МЭН-2А), 4-го типа (синдром МЭН-4), синдрома гиперпаратиреоза с опухолью челюсти (hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome, HPT-JT) и семейного изолированного гиперпаратиреоза (familial isolated hyperparathyroidism, FIHP).

По данным регистра, спорадический ПГПТ зафиксирован в 83,2% (1592/1914) случаев. Большую часть группы – 90% (1432/1592) – составили женщины. Среди женщин в 70% случаев спорадический ПГПТ выявлен после наступления менопаузы (средний возраст 64±13,7 года). Распределение среди мужчин с учетом возраста равномерное: 44% (71/160) случаев до 50 лет, 56% случаев – после 50 лет. Мягкая форма при спорадическом ПГПТ встречалась в 27,7% (442/1592) случаев.

Подозрение на наличие наследственной формы ПГПТ вызвали 326 (17%) пациентов, их средний возраст 31,2±12,3 года. Среди них данные о результатах проведенного генетического исследования имелись лишь у 61 (18%) человека. В результате наличие мутации в MEN1 среди всех пациентов в регистре подтверждено у 2,9% (55/1914) пациентов, мутации в гене CDC73 – у 0,3% (6/1914) пациентов (синдром HPT-JT).

По результатам зарубежных работ ПГПТ в рамках синдрома МЭН-1 не имеет гендерных различий. Заболевание манифестирует в возрасте 20–25 лет и характеризуется в большинстве случаев малосимптомным или бессимптомным течением [21, 22]. По данным нашего регистра, возраст выявления наследственных форм ПГПТ смещен на 10 лет, и в 80% случаев манифестация приходится на 25–35 лет, в 15% случаев – на период 35–40 лет.

ПГПТ в рамках синдрома МЭН-1, по зарубежным данным, в большинстве случаев сочетается с объемными образованиями гипофиза (15–60%), поджелудочной железы (до 60%). Образования надпочечников сопутствуют ПГПТ в 1% случаев [24]. По нашим данным, у пациентов с подтвержденной наследственной формой заболевания опухоли гипофиза выявлены в 69% (42/61) случаев, объемные образования надпочечников – в 18% (11/61) случаев, опухоли поджелудочной железы – только у 5% (3/61) пациентов.

Злокачественное поражение ОЩЖ. Рак ОЩЖ – редкая патология, характеризующаяся тяжелым течением и высокой смертностью вследствие выраженной гиперкальциемии. По данным зарубежных исследований, рак ОЩЖ в структуре ПГПТ в большинстве стран встречается с частотой менее чем в 1%. Эпидемиологические исследования Японии и Италии показали распространенность карциномы ОЩЖ в 5–6% от всех случаев ПГПТ [25]. Согласно Российскому регистру, рак ОЩЖ зафиксирован в 1,8% (35/1914) всех случаев ПГПТ и в 2,8% (35/1234) от оперированных пациентов. Эта группа пациентов характеризуются достоверно более тяжелой гиперкальциемией и гиперпаратиреозом по сравнению с группой доброкачественных образований (табл. 2).

Таблица 2. Сравнительная характеристика основных лабораторных показателей ПГПТ при раке и доброкачественном поражении ОЩЖ

Анализ проводимого лечения ПГПТ. Хирургическое удаление пораженных ОЩЖ на данный момент является единственным способом радикального лечения ПГПТ. В большинстве случаев оно приводит к стойкой ремиссии и при своевременной диагностике заболевания – к полному восстановлению развившихся на его фоне нарушений костной, сердечно-сосудистой, мочевыделительной, пищеварительной систем.

По данным регистра, хирургическое лечение проведено в 64,5% (1234/1914) случаев. Частота рецидивов после хирургического лечения, зафиксированных в регистре, составила 6% (74/1234).

При условии наличия тяжелых костных осложнений в предоперационном периоде для уменьшения активности гиперпаратиреоидной остеодистрофии и выраженности гиперкальциемии применялась антирезорбтивная терапия (бисфосфонаты, деносумаб) и/или кальцимиметики. По данным регистра, назначение медикаментозной терапии зафиксировано в 30% (370/1234) случаев при подготовке к хирургическому лечению. Наиболее часто в качестве монотерапии использовались бисфосфонаты – в 65% (240/370) случаев, в частности в 60% (143/240) – алендроновая кислота. Назначение цинакалцета может быть использовано для снижения выраженности гиперкальциемии: при подготовке к хирургическому вмешательству при концентрации кальция в крови >3,0 ммоль/л; для профилактики гиперкальциемического криза, а в случае мягкой формы ПГПТ – при выборе динамического наблюдения без хирургического вмешательства.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

Благодаря работе регистра удалось получить первые эпидемиологические данные ПГПТ. Полученные в ходе исследования результаты будут использованы в оптимизации диагностики и лечения разных форм ПГПТ, позволят повысить раннюю выявляемость заболевания и улучшить планирование необходимых объемов медицинской помощи.

Принимая во внимание централизацию базы данных в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, точную превалентность ПГПТ на территории РФ на данный момент оценить сложно. Несмотря на рост выявляемости заболевания в России за последние годы, мы отдаем себе отчет о несоответствии ожидаемого числа больных и зарегистрированных случаев в регистре. Необходимо информировать врачей различных специальностей о проблеме и включать в работу большее количество субъектов Р.Ф. Для достижения высокого качества вносимой информации специалистами на местах необходимо осуществлять постоянный программный поиск и контроль ошибок ввода данных. Полноценное заполнение базы – залог более объективного анализа ситуации. Для осуществления оптимального анализа ситуации при заполнении первого визита следует вводить данные только об активной фазе заболевания. Второй визит должен отражать ситуацию на момент введения данных и позволит оценить эффективность проводимого лечения. Для учета случаев без исходных данных, исключения искажения информации обсуждается введение нескольких дополнительных граф в анкеты регистра.

Активное участие ряда регионов в работе регистра и возможность суммировать собираемую информацию позволили зафиксировать тенденцию к улучшению выявления мягкой формы ПГПТ. В 2011 г. доля мягкой формы ПГПТ в России составляла всего 5% [17, 18]. На конец декабря 2017 г. ее частота увеличилась до 32,9%, что, несомненно, является успехом, но все еще не соответствует данным зарубежных исследований. Внедрение скрининга кальциемии позволит поддержать эту тенденцию.

Обсуждение основного результата исследования

Благодаря привлечению к проблеме все большего количества регионов путем проведения вебинаров, научных конференций, школ для специалистов, а также с улучшением диагностики появилась возможность дополнить базу данных уже известными случаями и повысить выявление новых случаев ПГПТ.

ПГПТ встречается во всех возрастных группах населения, но его преобладание отмечено у людей трудоспособного возраста (средний возраст 55,6±10 лет), что говорит о важности раннего выявления заболевания и своевременного лечения до развития инвалидизирующих состояний. Мужчины составили всего 9,3% от всех зарегистрированных, что существенно меньше, чем по данным литературы. Вероятнее всего, это является результатом не столько более низкой заболеваемости ПГПТ среди мужчин, сколько отсутствием культуры диспансерного обследования, особенно среди мужчин в России.

Первые клинические проявления ПГПТ являются неспецифическими (общая и мышечная слабость, никтурия, снижение аппетита), что в большинстве случаев не позволяет заподозрить развитие заболевания. Однако основная доля пациентов, зарегистрированных в регистре, уже имеют активные специфические жалобы.

ПГПТ продолжает диагностироваться на этапе манифестной формы, которая составляет 67,1% (1087/1620) случаев. К сожалению, ее клинические проявления (нефролитиаз, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, остеопороз, переломы) не всегда наводят врачей общетерапевтического профиля, урологов, травматологов, гастроэнтерологов на мысль о возможном развитии ПГПТ. Это приводит к длительному и безрезультатному симптоматическому лечению без выявления патогенетической причины. Изолированные костные проявления в структуре осложнений ПГПТ преобладают и встречаются в 48,4% случаев. Однако следует учесть, что в ряде случаев коллегами не ставится отметка в графе «костная форма» при наличии низкоэнергетических переломов. Это может искажать полученный результат при оценке фиброзно-кистозного остеита.

Особую роль в клинической практике играет проведение дифференциальной диагностики между спорадической и наследственной формами ПГПТ, так как полученный результат определяет объем хирургического вмешательства, тактику дальнейшего наблюдения и лечения, необходимость обследования родственников пациента первой линии родства.

Хирургическое лечение как единственный радикальный эффективный метод лечения ПГПТ – по данным регистра проведено в 64,5% случаев. Частота рецидивов после хирургического лечения, зафиксированных в регистре, составляет 6%, включая пациентов с наследственными формами и раком ОЩЖ. Окончательную верификацию удаленного образования можно установить только при проведении морфологического исследования послеоперационного материала. В 12% случаев в регистре гистология неизвестна, что несет за собой определенные трудности в оценке дальнейшего ведения пациентов.

Ограничения исследования

Некоторые характеристики (длительность консервативного ведения, исход хирургического лечения, динамика показателей фосфорно-кальциевого обмена, костного метаболизма) в полной мере в настоящее время оценить сложно из-за отсутствия данных о повторных визитах. В настоящее время второй визит заполнен только в 46,5% случаев. Для оценки эпидемиологической ситуации требуется включение в работу регистра всех регионов РФ.

Заключение

По результатам работы регистра и определенияпациентов с первичным гиперпаратиреозом в РФ в 2017 г. сохраняется рост выявляемости заболевания. За последние 5 лет в регионах РФ доступность определения кальциемии возросла, что дает возможность проведения ранней диагностики мягкой формы ПГПТ и начала наблюдения до развития серьезных осложнений. Однако на данный момент все еще превалирует выявление случаев с развернутой клинической картиной осложнений. Включение определения концентрации кальция в алгоритмы рутинного обследования групп риска по ПГПТ (при остеопеническом синдроме, нефролитиазе, рецидивирующих язвенных поражениях верхних отделов желудочно-кишечного тракта, артериальной гипертензии, нарушении ритма сердца, жирового и углеводного обменов), безусловно, является экономически оправданным и позволит резко улучшить выявление заболевания на ранних стадиях. Благодаря повышению информированности врачей о ПГПТ и его роли в формировании патологии различных систем организма появляется возможность своевременной диагностики и лечения заболевания, предотвращая инвалидизацию пациентов. Ведение регистра с возможностью включения нескольких визитов по каждому пациенту и объективная оценка результатов лечения требуют обязательного внесения результатов динамического обследования.

Ведется дальнейшее совершенствование самой системы регистрации пациентов и повышение навыков медицинского персонала по заполнению базы данных.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследование выполнено в рамках государственного задания «Оценка эпидемиологических особенностей и контроль оказания медицинской помощи пациентам с первичным гиперпаратиреозом на основании данных регистра Российской Федерации». Регистрационный номер: АААА-А18−118051590060−2.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.

Благодарности. Выражаем искреннюю признательность специалистам, непосредственно работавшим с регистром в вышеуказанных медицинских учреждениях, и сотрудникам Aston Health, внесшим значимый вклад в проведение исследования.

Сведения об авторах

Мокрышева Наталья Георгиевна, д.м.н., профессор [Natalia G. Mokrysheva, MD, PhD, Professor]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-9717-9742; eLibrary SPIN: 5624-3875; e-mail: nm70@mail.ru

Мирная Светлана Сергеевна, к.м.н. [Svetlana S. Mirnaya, MD, PhD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-1341-0397; eLibrary SPIN: 1968-7706; e-mail: svetlanamirnaya@yahoo.com

Добрева Екатерина Александровна, к.м.н., [Ekaterina A. Dobreva, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8916-7346; eLibrary SPIN: 3405-2467; e-mail: dobrevae@mail.ru

*Маганева Ирина Сергеевна [Irina S. Maganeva, MD]; адрес: Россия, 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036, Russia]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-0067-3622; eLibrary SPIN: 2575-3091; e-mail: maganeva.ira@yandex.ru

Ковалева Елена Владимировна [Elena V. Kovaleva, MD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9258-2591; eLibrary SPIN: 7387-6791; e-mail: hypopara.enc@gmail.com

Крупинова Юлия Александровна [Julia A. Krupinova, MD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7963-5022; eLibrary SPIN: 6279-8247; e-mail: j.krupinova@gmail.com

Крюкова Ирина Викторовна, к.м.н. [Irina V. Kryukova, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7876-5105; eLibrary SPIN: 7669-3010; e-mail: kiv200877@yandex.ru

Тевосян Лариса Хачатуровна [Larisa Kh. Tevosyan, MD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8954-1633; eLibrary SPIN: 7376-4180; e-mail: tlh_moscou@mail.ru

Лукьянов Станислав Викторович, к.м.н. [Stanislav V. Lukyanov, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3317-0108; eLibrary SPIN: 4181-8431; e-mail: svluk@rambler.ru

Маркина Наталья Викторовна, к.м.н. [Natalia V. Markina, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2784-1726; eLibrary SPIN; e-mail: skovran4@gmail.com

Бондарь Ирина Аркадьевна, д.м.н., профессор [Irina A. Bondar, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4324-2926; eLibrary SPIN: 6633-8947; e-mail: bondaria@oblmed.nsk.ru

Подпругина Наталья Григорьевна, к.м.н. [Natalia G. Podprugina, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1538-7335; eLibrary SPIN: 1699-0753$ e-mail: natalia.gec15@mail.ru

Игнатьева Ирина Анатольевна [Irina A. Ignatieva, MD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2394-240X; eLibrary SPIN: 6187-0270; e-mail: ir.ignatieva-1@yandex.ru

Шабельникова Олеся Юрьевна, к.м.н. [Olesia Y. Shabelnikova, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3906-4784; eLibrary SPIN: 5941-4815; e-mail: shabelnikova@oblmed.nsk.ru

Древаль Александр Васильевич, д.м.н., профессор [Alexander V. Dreval, MD, PhD, Professor]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-3135-9003; eLibrary SPIN: 5853-3989; e-mail: dreval@diabet.ru

Анциферов Михаил Борисович, д.м.н., профессор [Mikhail B Antsiferov, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9944-2997; eLibrary SPIN: 1035-4773; e-mail: antsiferov@rambler.ru

Мельниченко Галина Афанасьевна, д.м.н., академик РАН [Galina A. Melnichenko, MD, PhD, Professor]; eLibrary SPIN: 8615-0038; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5634-7877; e-mail: teofrast2000@mail.ru

Дедов Иван Иванович, д.м.н., академик РАН [Ivan I. Dedov, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8175-7886; eLibrary SPIN: 5873-2280; e-mail: dedov@endocrincentr.ru

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Мокрышева Н.Г., Мирная С.С., Добрева Е.А., Маганева И.С., Ковалева Е.В., Крупинова Ю.А., Крюкова И.В., Тевосян Л.Х., Лукьянов С.В., Маркина Н.В., Бондарь И.А., Подпругина Н.Г., Игнатьева И.А., Шабельникова О.Ю., Древаль А.В., Анциферов М.Б., Мельниченко Г.А., Дедов И.И. Первичный гиперпаратиреоз в России по данным регистра // Проблемы эндокринологии. – 2019. – Т. 65. – №5. – С. 300-310. https://doi.org/10.14341/probl9946

Список литературы:

  1. Мокрышева Н.Г. Первичный гиперпаратиреоз: современное представление о проблеме // Лечение и профилактика. – 2013. – №2. – C. 143-152.
  2. Мокрышева Н.Г., Гуляева С.С., Рожинская Л.Я., и др. Тяжелое течение гиперпаратиреоза у пожилых. Клинические наблюдения // Проблемы эндокринологии. – 2009. – T.55. – №1. – C. 33-35.
  3. Castellano E, Tassone F, Attanasio R, et al. Mild primary hyperparathyroidism as defined in the Italian Society of Endocrinology’s Consensus Statement: prevalence and clinical features. J Endocrinol Invest. 2016;39(3):349-354. https://doi.org/10.1007/s40618-015-0412-6
  4. Bollerslev J, Marcocci C, Sosa M, et al. Current evidence for recommendation of surgery, medical treatment and vitamin D repletion in mild primary hyperparathyroidism. Eur J Endocrinol. 2011;165(6):851-864. https://doi.org/10.1530/EJE-11-0589
  5. Silverberg SJ, Bilezikian JP. Evaluation and management of primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(6):2036-2040. https://doi.org/10.1210/jcem.81.6.8964825
  6. 6.Allerheiligen DA, Schoeber J, Houston RE, et al. Hyperparathyroidism. Am Fam Physician. 1998;57(8):1795-1802.
  7. AACE/AAES Task force on primary hyperparathyroidism. The American Association of Clinical Endocrinologists and the American Association of Endocrine Surgeons position statement on the diagnosis and management of primary hyperparathyroidism. Endocr Pract. 2005;11(1):49-54. https://doi.org/10.4158/EP.11.1.49
  8. Potts JT, Ackerman IP, Barker CF, et al. Diagnosis and management of asymptomatic primary hyperparathyroidism. National Institutes of Health Consensus Development Conference. October 29-31, 1990. Consens Statement. 1990;8(7):1-18.
  9. Bilezikian JP, Potts JT Jr, Fuleihan Gel-H, et al. Summary statement from a workshop on asymptomatic primary hyperparathyroidism: a perspective for the 21st Century. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(12):5353–5361. https://doi.org/10.1210/jc.2002-021370.
  10. 10.Eastell R, Arnold A, Brandi ML, et al. Diagnosis of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the third international workshop. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(2):340–350. https://doi.org/10.1210/jc.2008-1758
  11. Bilezikian JP, Brandi ML, Eastell R, et al. Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(10):3561-3569. https://doi.org/10.1210/jc.2014-1413
  12. Дедов И.И., Васильева Т.О., Рожинская Л.Я., Мокрышева Н.Г. Эпидемиология первичного гиперпаратиреоза // Проблемы эндокринологии. – 2010. – Т. 56. – № 5. – С. 3–7. https://doi.org/10.14341/probl20105653-7.
  13. Silverberg SJ. Vitamin D deficiency and primary hyperparathyroidism. J Bone Miner Res. 2007;22 Suppl 2:V100-V104. https://doi.org/10.1359/jbmr.07s202
  14. Silverberg SJ, Clarke BL, Peacock M, et al. Current issues in the presentation of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(10):3580-3594. https://doi.org/10.1210/jc.2014-1415
  15. Дедов И.И., Мельниченко В.Я., Рожинская Л.Я., и др. Клинические рекомендации. Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ): клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения. Пособие для врачей. – М., ПРИНТ; 2017.
  16. Yeh MW, Ituarte PH, Zhou HC, et al. Incidence and prevalence of primary hyperparathyroidism in a racially mixed population. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(3):1122-1129. https://doi.org/10.1210/jc.2012-4022
  17. Yu N, Donnan PT, Murphy MJ, Leese GP. Epidemiology of primary hyperparathyroidism in Tayside, Scotland, UK. Clin Endocrinol (Oxf). 2009;71(4):485-493. https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2008.03520.x
  18. Мокрышева Н.Г. Первичный гиперпаратиреоз: эпидемиология, клиника, современные принципы диагностики и лечения: Автореф. дис. … к.м.н. – М., 2011. – 44 c. Доступно по: http://medical-diss.com/medicina/pervichnyy-giperparatireoz-epidemiologiya-klinika-sovremennye-printsipy-diagnostiki-i-lecheniya. Ссылка активна на 12.07.2019.
  19. De Geronimo S, Romagnoli E, Diacinti D, et al. The risk of fractures in postmenopausal women with primary hyperparathyroidism. Eur J Endocrinol. 2006;155(3):415-420 https://doi.org/10.1530/eje.1.02225
  20. Castellano E, Attanasio R, Boriano A, et al. Sex difference in the clinical presentation of primary hyperparathyroidism: influence of menopausal status. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(11):4148-4152. https://doi.org/10.1210/jc.2017-01080
  21. Мамедова Е.О., Мокрышева Н.Г., Рожинская Л.Я. Особенности первичного гиперпаратиреоза у пациентов молодого возраста // Проблемы эндокринологии. – 2018. – Т.64. – №3. – С.163-169. https://doi.org/10.14341/probl9399
  22. Eller-Vainicher C, Chiodini I, Battista C, et al. Sporadic and MEN1-related primary hyperparathyroidism: differences in clinical expression and severity. J Bone Miner Res., 2009;24(8):1404-1410. https://doi.org/10.1359/jbmr.090304
  23. Pardi E, Borsari S, Saponaro F, et al. Mutational and large deletion study of genes implicated in hereditary forms of primary hyperparathyroidism and correlation with clinical features. PLoS One, 2017; 12(10):e0186485. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0186485
  24. Van Leeuwaarde RS, de Laat JM, Pieterman CR, et al. The future: medical advances in MEN1 therapeutic approaches and management strategies. Endocr Relat Cancer, 2017;2 4(10):T179-T193. https://doi.org/10.1530/ERC-17-0225
  25. Busaidy N, Jimenez C, Habra M, et al. Parathyroid carcinoma: a 22-year experience. Head Neck, 2004;26(8):716-726 https://doi.org/10.1002/hed.20049