Список сокращений

АКТГ - адренокортикотропный гормон

МРЩЖ - медуллярный рак щитовидной железы

НЭО - нейроэндокринная опухоль

МЭН - синдром множественных эндокринных неоплазий

ДНЭС - диффузная нэйроэндокринная система

КРГ - кортикотропин-рилизинг-гормон

ПОМК - пропиомеланокортин

РЭА - раково-эмбриональный антиген

СТГ - соматотропный гормон

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография

МРТ - магнитно-резонансная томография

УЗИ - ультразвуковое исследование

МКИ - тирозинкиназные (мультикиназные) ингибиторы

Медуллярный рак (МРЩЖ) - опухоль из парафолликулярных клеток щитовидной железы (C-клеток), секретирующая кальцитонин, а также раково-эмбриональный антиген (РЭА), гистаминазу, простагландины, серотонин и другие пептиды. Патогенетической основой МРЩЖ является мутация RET-протоонкогена, расположенного на длинном плече 10-й хромосомы. МРЩЖ - наиболее агрессивное новообразование среди дифференцированных карцином щитовидной железы, характеризуется склонностью к рецидивирующему течению, причем чаще развивается регионарный рецидив опухоли [1, 13].

Вырабатываемый С-клетками (клетками нейроэндокринного происхождения) кальцитонин рассматривается как своего рода антагонист паратгормона; он снижает активность остеокластов, уменьшая выход кальция из костей. В то же время он является онкомаркером, высокоспецифичным для МРЩЖ, даже его ранних стадий.

АКТГ-эктопический синдром - тяжелое многосимптомное заболевание, обусловленное секрецией кортиколиберина (КРГ) и/или самого АКТГ нейроэндокринной опухолью (НЭО), что формирует клиническую картину гиперкортицизма. АКТГ-продуцирующие опухоли происходят из группы клеток диффузной нэйроэндокринной системы (ДНЭС) и секретируют большое количество пептидов, образующихся из пропиомеланокортина (ПОМК): эндорфин, β-липотропин и др. При АКТГ-эктопическом синдроме отношение про-АКТГ/АКТГ (58:1) значительно выше, чем при болезни Иценко-Кушинга (5:1). Гиперпродукция АКТГ усиливает функцию пучковой и сетчатой зон коры надпочечников, а избыточная секреция кортикостероидов лежит в основе основных симптомов болезни - диспластического ожирения, трофических изменений кожи, артериальной гипертензии, кардиомиопатии, нарушения углеводного обмена, вторичного иммунодефицита, вторичного гипогонадизма, системного остеопороза, нефролитиаза с вторичным пиелонефритом, энцефалопатии, эмоционально-психических расстройств.

Среди НЭО, продуцирующих АКТГ, чаще всего встречаются бронхолегочные карциноиды (25-40%). Далее следуют опухоли поджелудочной железы, мелкоклеточный рак легких, карциноиды тимуса. Более редкой локализацией НЭО, эктопически секретирующих АКТГ, являются щитовидная железа (медуллярный рак), надпочечники (феохромоцитома) и опухоли ЖКТ. Несмотря на использование самых современных методов диагностики, от 12 до 22% случаев АКТГ-эктопического синдрома остаются без выявленной локализации опухоли [2, 8, 11, 12].

Пациентка Ф., 40 лет, в апреле 2014 г. была направлена в ФГБУ «Эндокринологический научный центр» (ЭНЦ) с диагнозом: эндогенный гиперкортицизм. Из анамнеза: с 2008 г. отмечает постепенную прибавку массы тела (около 10 кг); соблюдение диеты не дало эффекта. Отмечалось также перераспределение подкожной жировой клетчатки по кушингоидному типу (увеличение живота, похудание конечностей), появление багровых стрий (диаметром до 2 см) на боковых поверхностях живота, в подмышечных впадинах, на внутренних поверхностях бедер. В течение последнего года - избыточный рост волос на лице, появление угревой сыпи. АД возрастало максимально до 220/100 мм рт.ст.; комбинированная гипотензивная терапия - без существенного эффекта. В течение 4 мес отсутствуют менструации. С 2009 г. страдала диффузным токсическим зобом с тяжелой эндокринной офтальмопатией, получала тиреостатическую терапию (мерказолил 25 мг) и пульс-терапию метипредом и циклофосфаном. В 2010 г. по месту жительства из левой надключичной области была удалена хемодектома. В ноябре 2013 г. объем щитовидной железы (по данным УЗИ) составлял 60,6 см³, в перешейке выявлядось узловое образование диаметром до 2,4 см. Пункционная биопсия не проводилась.

При обследовании в отделении нейроэндокринологии и остеопатий ЭНЦ был подтвержден эндогенный гиперкортицизм. Клиническая картина: диспластическое ожирение, трофические изменения кожи, широкие багровые стрии, матронизм, гирсутизм, гипокалиемия, миопатический синдром, резистентная к терапии артериальная гипертензия, аменорея (рис. 1).

Лабораторные данные: повышение уровня кортизола в крови утром до 1434 нмоль/л (норма 123,0-626,0), вечером до 1243 нмоль/л (46,0-272,0); отсутствие подавления уровня кортизола при ночном тесте с 1 мг дексаметазона (кортизол 1192 нмоль/л); уровень АКТГ утром - 106,5 пг/мл (7,0-66,0), вечером - 90,3 пг/мл (0-30,0); высокая экскреция свободного кортизола с мочой - до 1466,8 нмоль/сут (60,0-413,0), повышение свободного кортизола в слюне вечером до 45,5 нмоль/л (0,5-9,4), гипокалиемия до 2,5 ммоль/л.

Селективный забор крови из нижних каменистых синусов не проводился в связи с тяжестью состояние пациентки. Результат периферической пробы с десмопрессином отрицательный (АКТГ: –15 мин: 123,9 пг/мл; 0 мин: 96,8 пг/мл; 15 мин: 87,8 пг/мл; 30 мин: 90,5 пг/мл; 45 мин: 97,2 пг/мл; 60 мин: 94,1 пг/мл; 90 мин: 104 пг/мл), что свидетельствует против центрального генеза гиперкортицизма.

При УЗИ надпочечников данных о наличии объемных образований не получено. МРТ головного мозга не выявила аденомы гипофиза. При МСКТ средостения и брюшной полости с контрастным усилением очаг секреции АКТГ не обнаруживался. Отрицательные результаты были получены также при эзофагогастродуоденоскопии и колоноскопии. Остеосцинтиграфия не выявила достоверных признаков вторичного очагового поражения костей.

При УЗИ щитовидной железы в перешейке обнаружено узловое образование (диаметр до 3,2 см) с микрокальцинатами, пониженной эхогенностью, выраженным интранодуллярным кровотоком, а также узловое образование в левой доле (диаметр до 2 см) с нечеткими контурами, пониженной эхогенностью, неоднородной структурой и метастазирование в паратрахеальные и надключичный лимфоузел слева. Проведена пункционная биопсия обоих узловых образований щитовидной железы. В мазках обнаружены полиморфные клетки злокачественного новообразования неясного гистогенеза, вероятно, эпителиального происхождения, расположенные разрозненно, в виде пластов, трабекулярных и папиллярных структур. Уровень кальцитонина в смыве иглы - более 1945 пг/мл. Концентрация РЭА - более 1500 нг/мл (норма 0,2-4,8). Эутиреоз на фоне приема 25 мг тирозола в сутки, эндокринная офтальмопатия в неактивной стадии. Диагноз: АКТГ-продуцирующий медуллярный рак с метастазами и тяжелыми проявлениями гиперкортицизма.

При МРТ шеи в перешейке и медиальных отделах левой доли щитовидной железы, определяется опухоль размером 5,5×3,0 см, которая сливаясь с увеличенными узлами, распространяется в верхнее средостение и врастает в левую плечеголовную вену, выполняя весь ее просвет; опухолевый тромб интенсивно накапливает контрастный препарат, в его структуре определяются сосуды. Распространяясь по левой плечеголовной вене, тромб выполняет просвет верхней полой вены. Опухолевый конгломерат в средостении тесно прилежит к левой полуокружности трахеи на протяжении 5,5 см от 1 кольца без убедительных признаков прорастания. Опухоль тесно прилежит к плечеголовному стволу. В мягких тканях шеи и клетчатке средостения определяются увеличенные л/узлы размером до 2,2 см.

Для оценки распространенности опухоли выполнено МСКТ шеи и средостения, уточнена топика узловых образований: образование левой доли распространяется в переднее средостение на 5,5 см ниже грудины и прорастает плечеголовную вену, выявлено метастатическое поражение лимфоузлов нижней трети шеи, надключичных и подключичных областей, средостения.

Проводилась симптоматическая терапия - многокомпонентная гипотензивная терапия, коррекция гипокалиемии, блокада стероидогенеза (кетоконазол 400-600 мг/сут).

После консультации акад. РАН, проф. М.И. Давыдова пациентке в РОНЦ была проведена бронхоскопия и обнаружено, что просвет в верхней трети трахеи, начиная от нижнего края перстневидного хряща, на протяжении 2,5 см деформирован и сужен на 2/3. С учетом данных МСКТ больную решено было оперировать.

Операция выполнена в РОНЦ им. Н.Н. Блохина 26.06.14. Проведена стернотомия, медиастинальная лимфодиссекция, удаление тромба из верхней полой вены с ее резекцией, протезирование верхней полой вены; тиреоидэктомия с резекцией мышечной стенки пищевода; фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи слева (рис. 2). Общая кровопотеря составила 12 л. Выполнено переливание в объеме 6 л эритроцитарной массы, 1,5 л собственных эритроцитов.

Ранний послеоперационный период протекал без осложнений. Анализ крови на 7-е сутки после операции показал снижение уровня кальцитонина до 150 пг/мл и АКТГ до 26 пг/мл.

На 12-е сутки после операции было отмечено ухудшение состояния, появились жалобы на чувство нехватки воздуха. Переведена на ИВЛ. Нарастание дыхательной недостаточности, увеличение отека мягких тканей лица, шеи, акроцианоз, олигоанурия. Диагностирован массивный тромбоз легочной артерии. С целью лизиса тромба введен препарат актилизе 100 мг по схеме. В дальнейшем состояние больной оставалось крайне тяжелым, отмечено усугубление полиорганной недостаточности. Реанимационные мероприятия в полном объеме - без эффекта. Констатирована смерть больной.

В ткани удаленной щитовидной железы картина медуллярного рака с центральными некрозами, напоминающими комедокарциному, псаммомными тельцами и сосудистой инвазией. Во всех исследованных лимфоузлах метастазы медуллярного рака щитовидной железы с полным замещением лимфоидной ткани. При иммуногистохимическом исследовании в большей части клеток выявлена интенсивная экспрессия АКТГ и кальцитонина, слабая и умеренная СТГ. Индекс пролиферации Ki-67 - 22%. Экспрессии КРГ выявлено не было. Реакция с антителами к рецепторам соматостатина 2-го и 3-го подтипа отсутствовала. Обнаружена мембранная экспрессия рецепторов соматостатина 5-го подтипа (3 балла). Получена интенсивная цитоплазматическая реакция с антителами к рецепторам дофамина 2-го типа в большей части клеток (рис. 3).

Таким образом, установлена секреция АКТГ медуллярным раком щитовидной железы, что и обусловило развитие тяжелого гиперкортицизма со множественными осложнениями, ставшими причиной смерти.

Описанный клинический случай представляет интерес ввиду редкой встречаемости МРЩЖ в качестве источника АКТГ. Среди различных вариантов эндогенного гиперкортицизма АКТГ-эктопический синдром (АКТГ-ЭС) является одним из наиболее сложных как в диагностическом, так и лечебном плане. Частота АКТГ-ЭС у пациентов с МРЩЖ не превышает 0,7%, а при метастазах МРЩЖ этот синдром возникает в 2,2-8% случаев [6, 7].

У нашей пациентки трудности диагностики были связаны с сочетанием нескольких патологий: диффузного токсического зоба с эндокринной офтальмопатией и медуллярного рака, который стал причиной эндогенного гиперкортицизма. Учитывая, что тонкоигольная биопсия позволила заподозрить МРЩЖ с эктопической продукцией АКТГ, следует подчеркнуть, что это исследование целесообразно было провести гораздо раньше. Это могло бы изменить прогноз у данной пациентки.

Ввиду длительного течения эндогенного гиперкортицизма у пациентки развилось множество осложнений, в том числе - нарушения в свертывающей системе крови, усугубленные большим объемом хирургического вмешательства и массивной кровопотерей. Причиной смерти явилась массивная тромбоэмболия легочной артерии [17].

НЭО встречаются относительно редко. На долю АКТГ-ЭС приходится от 15 до 20% всех случаев синдрома Иценко-Кушинга. При этом наиболее частой локализацией опухоли являются легкие (25-40%), поджелудочная железа (8-16%) и тимус (5-16%). Более редкие локализации представлены НЭО кишечника, медуллярным раком щитовидной железы, феохромоцитомой и мезотелиомой [12].

МРЩЖ является одним из самых злокачественных видов опухолей эндокринной системы [9, 10]. Большая часть этих опухолей характеризуется агрессивным течением со склонностью к раннему метастазированию и рецидивированию. Единственно возможным радикальным методом лечения как при АКТГ-ЭС, так и при МРЩЖ является своевременное хирургическое вмешательство [14-16].

При обнаружении узлов щитовидной железы, требующих пункционной биопсии, крайне важно определять базальный и (при необходимости) стимулированный уровень кальцитонина, а при подозрении на эндогенный гиперкортицизм у пациента с узлами в щитовидной железе необходимо своевременное проведение диагностических исследований для исключения АКТГ-ЭС.

Многочисленные клинические исследования подтверждают противоопухолевый эффект мультикиназных ингибиторов (МКИ) при опухолях различного гистопатологического типа. Единственным зарегистрированным МКИ для терапии МРЩЖ (в том числе для купирования симптомов АКТГ-ЭС при данной патологии) является вандетаниб. В данном случае применение МКИ могло бы привести к стабилизации опухолевого процесса, возможно, даже к регрессу опухоли [18-20].