Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Енева Н.Г.

МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва

Нефедова1 Л.Н.

МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва

Локтионова А.С.

МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва;
ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Москва

Иловайская И.А.

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Ким А.И.

МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва

Роль генетических факторов в патогенезе гипогонадотропного гипогонадизма

Авторы:

Енева Н.Г., Нефедова1 Л.Н., Локтионова А.С., Иловайская И.А., Ким А.И.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2014;60(6): 38‑44

Просмотров: 667

Загрузок: 14

Как цитировать:

Енева Н.Г., Нефедова1 Л.Н., Локтионова А.С., Иловайская И.А., Ким А.И. Роль генетических факторов в патогенезе гипогонадотропного гипогонадизма. Проблемы эндокринологии. 2014;60(6):38‑44.
Eneva NG, Nefedova1 LN, Loktionova AS, Ilovaĭskaia IA, Kim AI. The role of the genetic factors in pathogenesis of hypogonadotropic hypogonadism. Problemy Endokrinologii. 2014;60(6):38‑44. (In Russ.).
https://doi.org/10.14341/probl201460638-44

?>

Физиологическое действие гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси основывается на пульсирующей гипоталамической секреции гонадолиберина (ГнРГ), нарушение которой является причиной редких заболеваний, объединяемых под термином гипогонадизм. Отсутствие ГнРГ приводит к дезактивации рецептора на поверхности гонадотрофов аденогипофиза и выпадению стимулирующего действия на синтез и высвобождение гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) в общий кровоток. Дефицит ЛГ и ФСГ обусловливает отсутствие гаметогенеза и синтеза половых стероидов. Таким образом, нормальное функционирование репродуктивной системы зависит от скоординированной работы трех звеньев: аркуатных ядер гипоталамуса, гонадотрофов гипофиза и гонад (рис. 1).

Рисунок 1. Регуляция синтеза и секреции половых гормонов у мужчин (слева) и женщин (справа). Сплошными стрелками показан стимулирующий эффект, пунктирными стрелками — ингибирующий.

В зависимости от сроков возникновения различают врожденный и приобретенный гипогонадизм, а в зависимости от уровня поражения - первичный (поражение самих гонад) и вторичный (гипоталамо-гипофизарный) гипогонадизм. Существует также классификация, разделяющая поражения гипофиза и гипоталамуса на вторичный и третичный уровень соответственно [1]. Определение содержания гонадотропинов (ЛГ, ФСГ) в сыворотке позволяет диагностировать гипер- или гипогонадотропный гипогонадизм.

Гипогонадотропный гипогонадизм (ГГ) характеризуется задержкой или отсутствием полового созревания и, как следствие, бесплодием. Врожденный или идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм (ИГГ) - гетерогенное заболевание. Встречаемость этого синдрома составляет 1:5000-1:10 000 у мужчин и 1:50 000-1:100 000 у женщин. Традиционно ИГГ подразделяют на две формы: в сочетании с аносмией или гипосмией (синдром Каллмана - СК) и с нормальным обонянием (нИГГ) [2]. СК обусловлен нарушением нормальной миграции нейронов ГнРГ из области обонятельного нерва в гипоталамус.

В основе ИГГ в большинстве случаев лежат генетические нарушения [3]. Исследование генетической составляющей в формировании гипогонадизма необходимо для усовершенствования диагностики различных его форм и выбора оптимальной схемы лечения, включая сроки терапевтического вмешательства. Алгоритм обследования пациентов программы ЭКО также должен учитывать результаты генетических исследований.

Ключевую роль в нервной регуляции репродуктивной функции играет гонадолиберин. Внутриутробное развитие гипоталамо-гипофизарной оси и миграция нейронов ГнРГ одинакова у мужчин и женщин. ГнРГ-секретирующие нейроны возникают в обонятельной плакоде приблизительно на 4-5-й [4] или на 5-й неделе [5] эмбрионального развития. На 6-й неделе они начинают мигрировать вдоль нервных терминальных волокон и обонятельного тракта в гипоталамус. Их развитие в большей степени связано с нормальным развитием обонятельных луковиц [5]. На 9-й неделе ГнРГ-секретирующие нейроны мигрируют через передний мозг в медиобазальный гипоталамус, где начинают секрецию гормона [4]. В то же время происходит развитие гонадотрофов, секретирующих ЛГ и ФСГ. Гипоталамо-гипофизарный аппарат становится функциональным к 15-й неделе беременности [5].

Гипоталамические ГнРГ-нейроны в отличие от других нейронов, высвобождающих гормоны, формируются вне мозга [6]. Число нейронов, продуцирующих ГнРГ в гипоталамусе человека, относительно мало (<2000). Они формируют скорее диффузную сеть, чем отдельные ядра. Такая анатомическая организация обусловливает чувствительность генератора импульсов ГнРГ к незначительным изменениям функционирования системы [7].

ГнРГ из нейронов медиобазального гипоталамуса по аксонам, проецирующимся в срединное возвышение, поступает в гипофизарные портальные сосуды [8] и с током крови попадает в аденогипофиз, где взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности гонадотрофов [9], обеспечивая импульсное высвобождение ЛГ и ФСГ. Эпизодическая секреция ГнРГ необходима для поддержания нормальной секреции ЛГ и ФСГ гипофизом. Частота и амплитуда импульсов ГнРГ зависят от концентрации половых гормонов, которые по механизму отрицательной обратной связи действуют как на уровне гипоталамуса, так и гипофиза (см. рис. 1). Высвобождение ГнРГ и гонадотропинов происходит с частотой приблизительно 1 импульс в час. Непрерывный выброс ГнРГ приведет к десенсибилизации рецепторов на поверхности гонадотрофов с последующим уменьшением секреции ЛГ и ФСГ [10]. Регуляция высвобождения ГнРГ у женщин является циклической, а у мужчин - тонической.

Нарушение секреции ГнРГ, служащее причиной ГГ, может происходить по двум причинам:

1) вследствие нарушения онтогенеза и миграции ГнРГ-секретирующих нейронов; 2) вследствие нарушения гипоталамической секреции гормона.

Генетическая составляющая гипогонадотропного гипогонадизма

ГГ - полигенное заболевание. Гены-кандидаты, ассоциированные с данным заболеванием, можно разделить на следующие группы [5]: нейроразвивающие гены (контролирующие онтогенез нейронов ГнРГ и влияющие на их миграцию) и гены, определяющие функцию ГнРГ-нейронов (регулирующие секрецию ГнРГ и обеспечивающие его биологический эффект). Классификацию можно продолжить, выделив в самостоятельную группу гены, детерминирующие функционирование гонадотрофов и регулирующие секрецию гонадотропинов (рис. 2).

Рисунок 2. Схематическое представление работы генов, ассоциированных с ИГГ. ОП — обонятельная плакода; РП — решетчатая пластинка; ОЛ — обонятельная луковица; Гт — гипоталамус; Гп — гипофиз; Г — гонады; ГнРГ — гонадолиберин; ЛГ и ФСГ — лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны; П.г. — половые гормоны.

В настоящее время около 65% случаев ИГГ остаются без выявленной генетической причины. Нами составлена таблица всех известных на сегодня генов-кандидатов с указанием их молекулярной функции и непосредственного участия в формировании заболевания (см. таблицу).

Нейроразвивающие гены

Функции как минимум пяти генов - WDR11, FGFR1/FGF8, NELF, HS6ST1 - необходимы для правильной эмбриональной дифференциации нейронов ГнРГ. Продукт гена WDR11 играет важную роль в развитии обонятельных нейронов [11], а также непосредственно участвует в процессе развития нейронов ГнРГ. Гены FGF8 и FGFR1 кодируют соответственно фактор роста фибробластов (FGF8) и его рецептор и непосредственно участвуют в онтогенезе нейронов ГнРГ. Снижение экспрессии FGF8 ингибирует дифференцировку клеток-предшественников в нейроны ГнРГ [12, 13]. Ген FGFR1 участвует в спецификации нейронов в обонятельной плакоде [14]. Для активации FGFR1-пути требуется связывание белка FGF8 с рецептором FGFR1 и гепарансульфатом (HS) [15], который является компонентом внеклеточного матрикса и модулирует межклеточные связи, важные для развития нервной системы [16, 17]. Ген HS6ST1 участвует в развитии нейронов и в нейронном ветвлении [18]. Ген NELF стимулирует миграцию нейронов ГнРГ в обонятельную луковицу [19].

Гены IL17RD, DUSP6, SPRY4 действуют как ингибиторы FGF8-пути, а ген FLRT3 - как активатор [20]. Ген IL17RD ингибирует передачу сигналов FGF, действуя как на уровне FGF-рецепторов (FGFR1 и FGFR2), так и на уровне последующих компонентов этого сигнального пути. Коэкспрессия генов IL17RD и FGF8 в обонятельной плакоде во время эмбриогенеза предполагает его потенциальную роль в раннем развитии нейронов ГнРГ и обонятельных нейронов [20].

Гены, влияющие на миграцию ГнРГ нейронов

Существуют два типа нейронов ГнРГ, присутствующих в гипоталамусе: нейроны ГнРГ1 и ГнРГ2. Однако только нейроны ГнРГ1 задействованы в функционировании гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Нейроны ГнРГ2 играют роль лишь нейромодуляторов, непосредственно не участвуя в контроле становления репродуктивной системы [21].

Группа генов - PROK2/PROKR2, KAL1, CHD7, FGFR1 контролирует миграцию нейронов ГнРГ1 от места эмбрионального происхождения в гипоталамус. Продукт гена FGFR1 влияет на развитие обонятельной луковицы и на миграционную активность нейронов ГнРГ1 [12]. Гены PROK1/PROKR1 и PROK2/PROKR2 кодируют компоненты прокинетицитиновой системы, состоящей из двух почти идентичных (на 85%) рецепторов (PROKR1 и PROKR2) и двух их лигандов (PROK1 и PROK2). Пара рецептор-лиганд PROKR2/PROK2 участвует в нейрогенезе обонятельной луковицы [22]. Ген CHD7 кодирует АТФ-зависимый ремодулятор, влияющий на структуру хроматина и экспрессию генов и играет важную роль в регуляции эмбрионального развития. По-видимому, CHD7 регулирует экспрессию генов KAL1, FGFR1, PROK2 и PROKR2 [23]. Ген KAL1, кодирующий белок аносмин-1, играет определенную роль в дальнейшей миграции нейронов: при входе нейронов ГнРГ в обонятельную луковицу и при установлении контакта между входящими обонятельными аксонами и центральными нейронами луковицы. Мутации в гене KAL1 не влияют на нейрогенез нейронов ГнРГ1 в носовой плакоде [19], но в отсутствие функционального белка KAL1 происходит (как следствие нарушения нормальной синаптической связи) ретроградная дегенерация обонятельного нерва, в результате чего нарушается миграция нейронов ГнРГ [4]. Таким образом, потеря основного миграционного пути, сформированного первичными обонятельными аксонами, объясняет основные симптомы СК.

Ген SEMA3A необходим для формирования нейронной системы ГнРГ. Недостаток белка ухудшает расположение нейронов ГнРГ в гипоталамусе, что приводит к нарушению нейроэндокринного механизма регуляции полового развития [6].

Гены, регулирующие секрецию ГнРГ

Комплексы рецептор-лиганд KISS1/KISS1R, TAC3/TACR3, LEP/LEPR и ген PCSK1 кодируют белки, способствующие активации нейронов ГнРГ1, и, тем самым, регулируют секрецию ГнРГ [12, 24]. Ген KISS1 кодирует белок кисспептин. Пара рецептор-лиганд KISS1/KISS1R оказывает стимулирующий эффект на высвобождение ГнРГ и последующий синтез гонадотропинов. KISS1-секретирующие нейроны чувствительны к эстрогену и вовлечены в механизм отрицательной и положительной обратной связи [12]. У пациентов с нИГГ из-за мутаций в гене KISS1R серьезно снижается амплитуда импульсов ЛГ, но сохраняется нормальная их частота [15]. Однако мутации в гене KISS1R - чрезвычайно редкая причина ГГ [15].

Продукт гена TAC3 - нейрокинин B через рецептор NK3R (TACR3) регулирует частоту выброса ГнРГ в гипоталамо-гипофизарно-портальную систему [25]. Функционирование системы генов TAC3/TACR3 необходимо для нормальной эмбриональной секреции гонадотропинов. Механизмы, посредством которых мутации в этих генах влияют на центральную нейроэндокринную регуляцию полового созревания и репродукции у людей, плохо изучены [12].

Влияние лептина (ген LEP) на секрецию ГнРГ может быть опосредовано (по крайней мере, частично) продукцией кисспептиновых нейронов (Kp), которые играют фундаментальную роль в модуляции секреции ГнРГ [26]. Kp-нейроны чувствительны к количественному содержанию лептина в гипоталамусе: лептин стимулирует экспрессию гена KISS1 [27]. Кроме того, лептин уменьшает экспрессию нейропептида Y (NPY) в аркуатном ядре гипоталамуса, что, в свою очередь, уменьшает ингибирование ГнРГ [26]. Показано, что пара генов LEP/LEPR стимулирует выброс ЛГ и ФСГ с помощью азотной активации синтазы [28].

Продуктом гена PCSK1 является нейроэндокринная конвертаза 1 (NEC1), катализирующая процессинг прогормонов. В частности, она вовлечена в процессинг проопиомеланокортина, действующего на секрецию ГнРГ [27, 29].

Гены, обеспечивающие биологическое действие ГнРГ

Пара рецептор-лиганд GNRH1/GNRHR обеспечивает биологическое действие ГнРГ, регулирует синтез и секрецию ЛГ и ФСГ [28]. Рецептор, взаимодействуя с ГнРГ, активирует фосфолипазу С и мобилизует внутриклеточный кальций в гонадотрофах гипофиза, приводя к высвобождению гонадотропинов [4, 5, 30].

Гены, участвующие в функционировании гонадотрофов гипофиза

Гены HESX1, PROP1, DAX1 (NROB1), LHX3 и LHX4 участвуют в функционировании гонадотрофов гипофиза [1, 31]. Мутации в гене DAX1 приводят к снижению как гипоталамической секреции ГнРГ, так и гипофизарной выработки гонадотропинов [4, 32-34]. К другим генам, регулирующим секрецию ЛГ и ФСГ, относятся пары лиганд-рецептор LHB/LHR и FSHB/FSHR. Дефицит гонадотропинов обусловлен нарушением синтеза β-субъединиц лютропина (ген LHB) и фоллитропина (ген FSHB), так как β-субъединица определяет специфические свойства гормонов (узнавание рецептора, иммунные свойства). Мутации в гене LHB приводят к расстройству овуляции у женщин и дефициту тестостерона у мужчин, и, как результат, к ГГ [35]. Мутации в гене FSHB приводят к развитию первичной аменореи [32].

Заключение

Таким образом, гены, ассоциированные с заболеванием, можно разделить на участвующие в патогенезе нИГГ и участвующие в патогенезе СК (рис. 3).

Рисунок 3. Участие генов в формировании нИГГ и СК.
Круг генов-кандидатов ИГГ, по-видимому, будет расширяться. Истинная распространенность генетических аномалий у пациентов пока не установлена. Из-за клинически фенотипического разнообразия форм ИГГ выявление истинных причин заболевания в каждом конкретном случае должно основываться на анализе биохимических показателей и генетических взаимодействий.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail