В последние годы установлено, что наследственная причина хромаффинных опухолей выявляется отнюдь не у 10% пациентов, как представлялось ранее, а у значительно большего числа больных (30—42%) [1—3]. К настоящему времени идентифицированы мутации шести генов, которые обусловливают наследственные катехоламинпродуцирующие феохромоцитомы: RET, VHL, NF1, SDHD, SDHC и SDHB. При некоторых наследственных формах феохромоцитомы, имеющих наибольший потенциал злокачественности и склонность к рецидивированию, общее состояние пациентов и прогноз заболевания отягощается наличием сопутствующей опухолевой патологии. Своевременная диагностика феохромоцитомы и сопутствующих синдромальных проявлений определяет прогноз заболевания, тактику лечения и наблюдения.

Спектр генетических исследований у больных с феохромоцитомой — вопрос дискуссионный. Исследование всех генов, ассоциированных с феохромоцитомой, экономически необоснованно. В связи с этим для планирования генетического скрининга важное значение имеет определение фенотипических признаков наследственных заболеваний (клиническая картина, секреторные и топические особенности опухоли).

Отсутствует также единое мнение относительно объема оперативного вмешательства у пациентов с наследственным вариантом опухоли. Органосохраняющие операции сопряжены со значительным возрастанием риска местного рецидива опухоли (при наследственном синдроме каждая хромаффинная клетка обладает высоким опухолевым потенциалом), а также интра- и послеоперационных осложнений при повторных вмешательствах. С другой стороны, при тотальном удалении надпочечников (в случаях с двусторонней феохромоцитомой) необходимость пожизненного регулярного приема кортикостероидов приводит к существенному ухудшению качества жизни [4].

Метастазы при феохромоцитоме выявляются в 3—36%. Злокачественные феохромоцитомы при синдроме множественной эндокринной неоплазии (МЭН) 2-го типа обнаруживаются в 0—10% случаев [5]. Таким образом, актуальным является определение метастатического потенциала различных вариантов генотипических поражений. Прогнозирование злокачественного потенциала поможет установить адекватный алгоритм наблюдения.

Для определения распространенности поражения используют дорогостоящие визуализирующие методы исследования с различной лучевой нагрузкой — компьютерную, магнитно-ядерную и позиционно-эмиссионную томографию, сцинтиграфию с метайодбензилгуанидином и др. Однако остаются неясными показания к применению методов топической диагностики и объем исследования при различных генетических вариантах феохромоцитомы.

Таким образом, для разработки оптимальной тактики ведения данной категории пациентов необходим многосторонний анализ генетически-детерминированных феохромоцитом.

В ФГБУ «Эндокринологический научный центр» (ЭНЦ) проведено ретроспективное описательно-аналитическое сравнительное исследование 167 пациентов с феохромоцитомой. Пациенты обследованы и оперированы с 1979 по 2010 г. Во всех случаях диагноз феохромоцитомы был подтвержден результатами гистологического исследования. Пациенты были разделены на две группы: спорадическая (n=40) и генетически-детерминированная феохромоцитома (n=127). Группа с генетически-детерминированной феохромоцитомой далее была разделена на две группы: 1-я — синдром МЭН 2-го типа и 2-я — болезнь фон Гиппеля—Линдау. В группу синдрома МЭН 2-го типа входили 66 пациентов и в группу болезни фон Гиппеля—Линдау — 61 пациент, у которых диагноз был подтвержден генетически и/или клинически (в отсутствие генетического исследования для постановки диагноза необходимо наличие как минимум двух классических компонентов синдрома). Критериями включения в группы со спорадической феохромоцитомой (3-я группа) были односторонняя надпочечниковая феохромоцитома без отягощенного семейного анамнеза и заболеваний, ассоциированных с феохромоцитомой в рамках генетических синдромов.

Гистологическое исследование послеоперационного материала проводилось в отделении патоморфологии ЭНЦ. Использовалась окраска препаратов гематоксилином и эозином. Для верификации корковых структур использовали окраску суданом-III или суданом черным. Диагноз формулировался в соответствии с Международной гистологической классификацией опухолей ВОЗ в редакции 1983 г.

Молекулярно-генетическое исследование проводилось в различных генетических лабораториях, в том числе в лаборатории отделения наследственных эндокринопатий ЭНЦ. Кровь пациентов собиралась в пробирки с ЭДТА. ДНК выделяли из лейкоцитов периферической крови с помощью мини-комплекта QIAMP DNA (QIAGEN, «Hilden», Германия). Гены RET (экзоны 10,11 и 16) и VHL проанализированы посредством ПЦР — с последующим секвенированием.

Экскреция метанефрина и норметанефрина в суточной моче определялась в лаборатории гормонального анализа ЭНЦ методом иммуноферментного анализа с помощью коммерческих наборов фирмы IBL (Германия). Суточную мочу собирали с консервантом в холодовом режиме. За нормальные показатели суточной экскреции метилированных производных катехоламинов были приняты значения для метанефрина 20—312 мкг/сут и для норметанефрина — 30—440 мкг/сут. Эти показатели были выработаны на случайной выборке лиц общей популяции.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью стандартных методов с использованием программного обеспечения Statistica 6.0. Для предоставления полученных данных использовали методы описательной статистики. Результаты представлены как медиана и границы интерквартильного отрезка (IQR); при необходимости указан минимум—максимум и стандартное отклонение (± SD). Количественные данные в группах проверяли на нормальность распределения с помощью теста Шапиро—Уилка, затем проверяли гипотезу о равенстве дисперсий с помощью теста Левена. Поскольку во всех случаях распределение отличалось от нормального, применяли непараметрические методы анализа. Для проверки статистических гипотез при анализе количественных признаков несвязанных групп использовался критерий Манна—Уитни, а качественных — χ² с поправкой Йетса. Линейную связь между параметрами оценивали с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Различия принимались как статистически значимые при р<0,05.

Среди наших пациентов были 64 (38%) мужчины и 103 (62%) женщины (р<0,00001). В группе пациентов с синдромом МЭН 2-го типа (n=66) были 24 (36%) мужчины и 42 (64%) женщины (р=0,0017); в группе пациентов с болезнью фон Гиппеля—Линдау (n=61) — 32 (53%) мужчины и 29 (47%) (р>0,05) женщин; в группе пациентов со спорадической феохромоцитомой (n=40) — 8 (20%) мужчин и 32 (80%) женщины (р<0,00001). Эти данные сопоставимы с данными других исследований и свидетельствуют о встречаемости феохромоцитомы как у мужчин, так и у женщин, причем у женщин несколько чаще [6].

Для определения вероятности возникновения генетических синдромов, ассоциированных с феохромоцитомой, времени их манифестации и агрессивности течения, тактики ведения пациентов, выявления больных родственников необходимо генетическое исследование.

При проведении молекулярно-генетического исследования у большинства пациентов с МЭН 2-го типа выявлена мутация в 634 кодоне 11 экзона (n=36) и в 918 кодоне 16 экзона (n=12), что характерно для наиболее агрессивного течения медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ) (67 и 22% соответственно). Также были пациенты с мутацией в 611 (n=1), 791 (n=2) кодонах и с делецией в 632—636 кодонах (n=2).

В группе пациентов с болезнью фон Гиппеля—Линдау молекулярно-генетическое исследование проведено 15 пациентам: 2 пациента имели мутацию в 157 кодоне, 2 — в 161 кодоне, 2 — в 163 кодоне, 1 — в 167 кодоне, 1 — в 213 кодоне. У 7 пациентов с болезнью фон Гиппеля—Линдау мутации, подтверждающей диагноз, выявлено не было. Известно, что чувствительность метода определения мутации гена VHL не всегда достигает 85%. Таким образом, диагностика данной патологии у пациентов без генетического исследования/подтверждения основывалась на совокупности 2 признаков и более, ассоциированных с этими синдромами [7].

У всех пациентов 1-й группы в анамнезе имел место МРЩЖ. Самая ранняя клиническая манифестация медуллярного рака (узловой зоб) выявлена в 12 лет (при мутации в 918 и 634 кодонах), в 17 лет (при делеции в 632—636 кодонах), в 44 года (при мутации в 791 кодоне) и в 54 года (при мутации в 611 кодоне). Медиана возраста проведения тиреоидэктомии — 24 года (n=66; min/max 4—65 лет; SD±15,99 года). Превентивная тиреоидэктомия проведена 1 пациенту в 4 года (мутация в 634 кодоне); гистологических признаков медуллярного рака не выявлено. Через 10 лет после тиреоидэктомии уровень кальцитонина оставался в пределах нормальных значений.

Таким образом, мы отметили позднюю диагностику медуллярного рака и почти полное отсутствие практики «профилактической тиреоидэктомии» в России в предыдущие десятилетия. Выявление МРЩЖ на манифестной стадии означает высокую вероятность наличия метастазов [8—10].

Первичный гиперпаратиреоз диагностирован у 4 пациентов с синдромом МЭН 2-го типа, медиана возраста выявления — 30 лет (min/max 22—37 лет; SD±6,95 года). По нашему мнению, низкая частота выявления гиперпаратиреоза, может быть обусловлена хирургической травмой околощитовидных желез в ходе тиреоидэктомии по поводу медуллярного рака щитовидной железы. Все пациенты имели мутацию в 634 кодоне, что соответствует данным других исследований: в рамках синдрома МЭН 2-го типа первичный гиперпаратиреоз встречается наиболее часто при мутации в 634 кодоне RET [11]. Учитывая мягкое течение заболевания, оперативное лечение предпринято не было.

Известно, что кожный амилоидоз (лихеноид) может указывать на наличие мутации в 634 кодоне RET [12]. Нами выявлен один пациент с мутацией в 634 кодоне, которому проводили гистологическое исследование кожных изменений, трактовавшихся ранее как псориаз. Пациент по этому поводу получал различную терапию, в том числе и цитостатики (метотрексат), без положительного эффекта. После получения результатов гистологического исследования (кожный амилоидоз) назначено симптоматическое лечение. Таким образом, при правильной постановке диагноза нет необходимости в пожизненной изнурительной терапии с применением цитостатических и иммуносупрессивных препаратов у данных пациентов.

У пациентов с болезнью фон Гиппеля—Линдау помимо феохромоцитомы выявлялась следующая сопутствующая патология: эритроцитоз — у 26 пациенток, ангиоматоз сетчатки — у 25, гемангиобластомы центральной нервной системы — у 23, поликистоз — у 10 и рак почки — у 3, новообразования поджелудочной железы — у 12 и у 1 — синдром Бругада.

Для сравнительной оценки были проанализированы сопутствующие заболевания и уровень эритроцитов в других группах. В группе с синдромом МЭН 2-го типа эритроцитоз выявлен у 2 пациентов (р<0,00001), поликистоз почки — у 1 (p=0,003).

У пациентов со спорадической феохромоцитомой эритроцитоз выявлен у 3 пациентов (р=0,001), поликистоз почки — у 1 (р=0,03). Других компонентов, ассоциированных с болезнью фон Гиппеля—Линдау, в 1-й и 3-й группах выявлено не было. Таким образом, у пациентов с болезнью фон Гиппеля—Линдау встречаются вышеперечисленные заболевания чаще, чем у больных 1-й и 3-й групп.

Как уже отмечалось, не у всех пациентов в нашем исследовании определена мутация, подтверждающая болезнь фон Гиппеля—Линдау, либо из-за низкой чувствительности метода выявления мутации гена VHL, либо из-за отказа пациента, либо из-за отсутствия возможности проведения данного исследования (в России диагностика болезни фон Гиппеля—Линдау внедрена только с середины 2000-х годов). Таким образом, диагностика у пациентов без генетического исследования основывалась на совокупности 2 признаков и более, ассоциированных с этими синдромами. В проведенном исследовании диагноз «болезнь фон Гиппеля—Линдау» основывался на сочетании феохромоцитомы и ангиоматоза сетчатки и/или гемангиобластом центральной нервной системы, карциномы почки или новообразования в поджелудочной железе. Выявление эритроцитоза, поликистоза поджелудочной железы и почек с учетом их частой встречаемости в общей популяции не являлось основанием для диагноза. В литературе имеются немногочисленные данные о сочетании редкого синдрома Бругада, характеризующегося частыми эпизодами политопной желудочковой тахикардии и синкопальными состояниями, с болезнью фон Гиппеля—Линдау. В связи с этим сочетание данного синдрома с феохромоцитомой, по нашему мнению, недостаточно для постановки диагноза без генетического подтверждения. Необходимо дальнейшее изучение этого вопроса. В целом наличие вышеперечисленных сопутствующих заболеваний у пациента должно ориентировать врача на исследования в отношении выявления феохромоцитомы и болезни фон Гиппеля—Линдау.

У 33 (50%) пациентов 1-й группы наличие феохромоцитомы заподозрено на основании клинической симптоматики, у 20 (30%) — после выявления МРЩЖ, у 7 (11%) исходно выявлена инциденталома надпочечника и у 6 (9%) феохромоцитома была диагностирована на основании известного семейного анамнеза, который при целенаправленном опросе зафиксирован у 29 (44%) пациентов.

У 49 (80%) пациентов 2-й группы феохромоцитомы заподозрены на основании клинической симптоматики, у 9 (15%) первично выявлена инциденталома надпочечника, и у 3 (5%) феохромоцитомы диагностированы на основании известного семейного анамнеза, который при тщательном опросе пациентов прослеживался у 18 (29%) пациентов.

Таким образом, диагностика феохромоцитомы (как при МЭН 2-го типа, так и при болезни фон Гиппеля—Линдау) в большинстве случаев инициируется жалобами пациентов. У больных с МЭН 2-го типа более ранней диагностике феохромоцитомы способствует первичное выявление МРЩЖ. Среди пациентов с генетически-детерминированными синдромами феохромоцитома выявлялась при плановом обследовании на основании известного отягощенного семейного анамнеза лишь у 9 (7%). Однако при целенаправленном опросе о заболеваниях родственников возможно заподозрить феохромоцитому у 47 (37%) пациентов. Представленные данные подтверждают необходимость обследования родственников пациентов с генетически-детерминированной феохромоцитомой.

В 3-й группе у 65% пациентов феохромоцитома заподозрена на основании клинической симптоматики; у 35% основанием для обследования послужило выявление инциденталомы надпочечника, что в целом подтверждает высокую частоту выявляемости инциденталомы в настоящее время.

У всех пациентов возраст первичного оперативного лечения феохромоцитомы соответствовал возрасту установления диагноза феохромоцитомы.

У пациентов с синдромом МЭН 2-го типа медиана возраста, при котором выполнено первичное хирургическое вмешательство по поводу феохромоцитомы, составляла 25 лет (n=66; min/max 18—57 лет; [21; 40]; SD 11,6 года). Самое раннее оперативное вмешательство по поводу феохромоцитомы у пациентов этой группы выполнено в возрасте 18 лет.

У пациентов с болезнью фон Гиппеля—Линдау медиана возраста, при котором выполнено первичное хирургическое вмешательство по поводу феохромоцитомы, составляла 18 лет (n=61; min/max 7—57 лет [13; 29]; SD 11,63 года). Самое раннее оперативное вмешательство по поводу феохромоцитомы у пациентов этой группы выполнено в возрасте 7 лет. У пациентов со спорадической феохромоцитомой медиана возраста, при котором выполнено первичное хирургическое вмешательство по поводу феохромоцитомы, составляла 47 лет (n=40; min/max 30—68 лет [39,5; 53]; SD 9,64 года). Самое раннее оперативное вмешательство по поводу феохромоцитомы у пациентов в этой группе выполнено в возрасте 30 лет.

Известно, что в популяции пациентов без генетического исследования средний возраст манифестации феохромоцитомы составляет 40—50 лет [13]. По нашим данным, генетически-детерминированные феохромоцитомы чаще встречаются в более молодом возрасте, а спорадические — в возрасте более 39 лет. Мы считаем возраст менее 40 лет показанием для исключения генетической причины феохромоцитомы. Так, у пациентов с МЭН 2-го типа феохромоцитома выявляется значимо раньше, чем у пациентов со спорадической феохромоцитомой (р>0,0000001). У пациентов с болезнью фон Гиппеля—Линдау феохромоцитома выявляется еще раньше (49% — в детском возрасте), чем у пациентов с МЭН 2-го типа (р=0,000004) и тем более чем у пациентов со спорадической феохромоцитомой (р>0,0000001). Высокая частота выявления генетической причины болезни у детей (до 40% [14]) подчеркивает важность генетического исследования в педиатрической практике при этих опухолях. По нашему мнению, у носителей мутации гена RET ежегодный скрининг феохромоцитомы должен проводиться не позднее 18-летнего возраста, а у пациентов с болезнью фон Гиппеля—Линдау не позднее 7-летнего возраста.

Наиболее частые клинические симптомы заболевания (классическая триада) включают приступы головной боли, повышенной потливости и учащенного сердцебиения (40—80%). Гипертензия выявляется более чем у 90% пациентов (либо впервые диагностированная, либо ухудшение тяжести имеющейся гипертензии, чаще всего пароксизмального характера). Все эти клинические симптомы широко распространены в общей популяции и не являются диагностически значимыми [15].

В нашем исследовании артериальная гипертензия и панические расстройства чаще выявлялись у пациентов с болезнью фон Гиппеля—Линдау. Головная боль чаще наблюдалась у пациентов с болезнью фон Гиппеля—Линдау и у пациентов со спорадической феохромоцитомой. Для пациентов с синдромом МЭН 2-го типа более характерны эпизоды гипотензии в отсутствие какой-либо клинической симптоматики.

Различия в клинических симптомах связаны с особенностями патогенеза заболеваний. Известно, что опухоли при синдроме МЭН 2-го типа вырабатывают фенилэтаноламин-N-метилтрансферазу, преобразующую норадреналин в адреналин, а в опухолях при болезни фон Гиппеля—Линдау имеет место гипоксия и активация ангиогенеза. Опухоли при синдроме МЭН 2-го типа секретируют в фоновом режиме преимущественно адреналин; в пароксизмальном режиме отмечается смешанная экскреция адреналина и норадреналина. Феохромоцитома у пациентов с болезнью фон Гиппеля—Линдау имеет более постоянный катехоламиновый профиль — норадреналиновый [16]. При синдроме МЭН 2-го типа опухоли содержат меньший запас катехоламинов и быстрее инактивируют их путем метилирования, чем опухоли при болезни фон Гиппеля—Линдау. Это объясняет низкую клиническую активность опухолей небольших размеров. Различия в секреции норадреналина и адреналина при этих двух типах опухолей (влияние катехоламинов на α- и β-адренорецепторы) определяют различия в клинической картине синдромов [16—18]. Более частая встречаемость артериальной гипертензии при болезни фон Гиппеля—Линдау обусловлена постоянным катехоламиновым (норадреналиновый) профилем. При пароксизмальной секреции при синдроме МЭН 2-го типа повышенное АД не всегда успевают фиксировать и чаще диагностируют гипотензию. Головная боль сопровождает повышение АД, которое чаще встречается во 2-й группе. Норадреналиновый тип секреции, возможно, также играет роль в более частой встречаемости данной симптоматики, так как норадреналин снижает церебральный кровоток. Гиперактивация симпатической нервной системы и выброс именно норадреналина является причиной панических атак у пациентов с норадреналиновым типом секреции опухоли (болезнь фон Гиппеля—Линдау).

При анализе пациентов с синдромом МЭН 2-го типа без клинических проявлений феохромоцитомы было отмечено, что размер опухоли у данных пациентов не превышал 2 см. Нами проведен анализ корреляции между размером опухоли и эскрецией метилированных катехоламинов. Для пациентов из 1-й группы характерен преимущественно адреналиновый тип секреции (метанефриновый); в большинстве случаев (82, или 18%) уровень метанефрина превышал уровень норметанефрина (р<0,00001). У пациентов этой группы средний уровень метанефрина превышал верхнюю границу нормы (средняя по группе амплитуда/кратность превышения верхней границы нормы) в 6,6 раза (2285 мкг/сут), а уровень норметанефрина — в 3,7 раза (1628 мкг/сут). Для пациентов 2-й группы характерен преимущественный норадреналиновый тип секреции (норметанефриновый). Во всех случаях уровень норметанефрина превышал уровень метанефрина. У пациентов этой группы средний уровень метанефрина превышал верхнюю границу нормы в 1,04 раза (358 мкг/сут), а норметанефрина — в 14,5 раза (6389 мкг/сут). Для пациентов 3-й группы преобладания определенного вида секреции выявлено не было (смешанный тип). Практически в равной степени определялся адреналиновый и норадреналиновый тип секреции (52 и 48% соответственно, р>0,05). У пациентов этой группы средний уровень метанефрина превышал верхнюю границу нормы в 8,3 раза (2877 мкг/сут), а норметанефрина — в 9,3 раза (4100 мкг/сут).

Таким образом, для феохромоцитомы в рамках синдрома МЭН 2-го типа характерен преимущественно адреналиновый тип секреции, для пациентов с болезнью фон Гиппеля—Линдау — норадреналиновый, а для пациентов со спорадической феохромоцитомой — смешанный тип секреции. При сравнении разных групп отмечалась следующая тенденция: для пациентов с МЭН 2-го типа характерно низкоамплитудное повышение уровня норметанефрина на фоне среднеамплитудного повышения экскреции метанефрина. Для пациентов с болезнью фон Гиппеля—Линдау характерно высокоамплитудное повышение уровня норметанефрина при низкоамплитудном повышении экскреции метанефрина, а для пациентов со спорадической феохромоцитомой — высокоамплитудное повышение экскреции как метанефрина, так и норметанефрина.

Секреторная особенность опухоли может определять диагностическую концепцию и тактику дальнейшего обследования пациентов. При изолированной секреции норадреналина можно предполагать наличие болезни фон Гиппеля—Линдау, а при преимущественной секреции адреналина (высокая вероятность наличия синдрома МЭН 2-го типа) необходимы исследование гена RЕТ и обследования на предмет наличия МРЩЖ.

В 1-й группе медиана размера опухолевого узла составила 3 см (n=140 [2; 4,5] min/max 0,7—10; SD 1,71), во 2-й группе — 3,3 см (n=139 [2,29; 5] min/max 1—8; SD 1,73), в 3-й группе — 4,5 см (n=40 [4; 5,5] min/max 2,5—12; SD 1,92). Различия этих показателей между 1-й и 2-й группой (р=0,019), между 1-й и 3-й группой (р<0,0000001), 2-й и 3-й группой (р=0,00018) были статистически значимы.

Таким образом, максимальный размер опухоли выявлен у пациентов со спорадической феохромоцитомой. Возможно, более ранняя диагностика феохромоцитомы у пациентов с генетически-детерминированной феохромоцитомой еще на этапе малых размеров опухоли обусловлена прицельной курацией пациентов с известным отягощенным семейным анамнезом и с МРЩЖ. В целом представленные данные согласуются с данными других исследователей: в общей популяции пациентов с феохромоцитомой средний размер опухоли составляет 3—5 см [19].

Для пациентов с мультицентрическим вариантом поражения оценивался размер опухолевой ткани (сумма диаметров опухолевых узлов). В 1-й группе этот показатель составил 3,5 см (n=17 [2; 6,7] min/max 1—18,5; SD 4,71), во 2-й группе — 6,75 см (n=18 [4,5; 11,5] min/max 2—20; SD 4,65). В 3-й группе (n=40) мультицентрическое поражение не встречалось и размер опухолевой ткани соответствовал размеру опухолевого узла (4,5 см). Статистически значимые различия между группами не выявлены. Определение размера опухолевой ткани проведено для последующего изучения корреляции между экскрецией метилированных катехоламинов и размером опухоли (опухолевая ткань). Разница по времени между исследованиями не превышала 17 дней.

Между экскрецией метилированных катехоламинов и размером опухолевой ткани во 2-й и 3-й группах корреляций выявлено не было. В 1-й группе выявлены положительные корреляции между размером опухолевой ткани и экскрецией метанефрина (r=0,77; p=0,0003) и норметанефрина (r=0,75; p=0,0006). Таким образом, при МЭН 2-го типа чем меньше размер опухоли, тем меньше экскреция метилированных катехоламинов. Отсюда следует, что у пациентов с синдромом МЭН 2-го типа любые повышенные показатели экскреции катехоламинов (в том числе и в пределах «серой зоны») следует расценивать как манифестацию феохромоцитомы, подтверждающие тесты необязательны.

У 29 (44%) пациентов с МЭН 2-го типа первично диагностировано двустороннее поражение надпочечников (синхронное). У 20 (30%) пациентов после хирургического лечения феохромоцитомы с одной стороны в дальнейшем развивалась опухоль в другом надпочечнике (метахронное поражение). У пациентов 1-й группы двустороннее поражение надпочечников выявлено у 49 (74%), а у 17 (26%) — на момент исследования диагностировано одностороннее поражение надпочечника.

У пациентов с болезнью фон Гиппеля—Линдау двустороннее поражение надпочечников выявлено в 90% случаев (46% синхронное и 44% — метахронное). У 6 (10%) пациентов этой группы диагностировано одностороннее поражение. У 104 (82%) пациентов с генетически-детерминированной феохромоцитомой выявлено двустороннее поражение надпочечников. Из них у 57 (45%) первично диагностировано двустороннее поражение, а у 47 (37%) после проведения хирургического лечения феохромоцитомы с одной стороны в дальнейшем развивалась опухоль в другом надпочечнике.

При генетически-обусловленных формах феохромоцитомы каждая нейроэндокринная клетка обладает потенциалом для развития опухоли. Это диктует необходимость обследования пациентов после первичной операции по поводу феохромоцитомы.

В качестве рутинного исследования рекомендуется ежегодное определение экскреции метилированных катехоламинов.

В 1-й группе ни у одного пациента не выявлена вненадпочечниковая локализация феохромоцитомы. Во 2-й группе вненадпочечниковая локализация феохромоцитомы (параганглиома) выявлена у 16,4% пациентов. Из них у одного пациента обнаружена параганглиома грудной полости, и у 9 — параганглиомы забрюшинного пространства. Таким образом, для пациентов с синдромом МЭН 2-го типа характерна исключительно надпочечниковая локализация феохромоцитомы. В связи с этим топическая диагностика феохромоцитомы при синдроме МЭН 2-го типа (в отличие от норадреналинового типа секреции) может быть ограничена брюшной полостью, и проведение сцинтиграфии с 123 I-МЙБГ и других визуализирующих методов, для поиска вненадпочечниковой феохромоцитомы нецелесообразно.

Согласно рекомендациям ВОЗ, злокачественность опухоли хромаффинной ткани определяется наличием метастазов, а не обычными морфологическими критериями [20]. В 1-й и в 3-й группах метастазы феохромоцитомы у всех пациентов отсутствовали. Во 2-й группе у 4 (6,6%) пациентов выявлены метастазы феохромоцитомы в печени (n=2), костях черепа (n=1) и позвоночнике (n=1). Таким образом, можно отметить низкий риск злокачественной феохромоцитомы у пациентов в рамках наследственных синдромов, причем у пациентов с синдромом МЭН 2-го типа злокачественная феохромоцитома не встречается. По нашему мнению, обследование с целью выявления метастазов феохромоцитомы, как и вненадпочечниковой локализации опухоли у пациентов с синдромом МЭН 2-го типа, нецелесообразно.

При гистологическом исследовании опухоли в 1-й группе в 20% случаев выявлена феохромобластома (n=13), в 80% — феохромоцитома. Во 2-й группе в 31% случаев диагностирована феохромобластома (n=19), в 69% — феохромоцитома. В 3-й группе феохромобластома диагностирована у одного пациента, что статистически значимо отличало данную группу от 1-й (р=0,01) и 2-й (р=0,0004) групп.

Необходимо отметить, что у 3 пациентов с метастазами феохромоцитомы первичная опухоль при гистологическом исследовании была расценена как доброкачественная феохромоцитома, а у 1 пациента при наличии верифицированного метастатического процесса — как феохромобластома. Это еще раз подчеркивает отсутствие в настоящее время четких критериев злокачественности феохромоцитом.

Органосохраняющая операция при феохромоцитоме (резекция надпочечника с опухолью) выполнена в 1-й группе у 5 пациентов (3 пациента с мутацией в 634 кодоне, 1 пациент с мутацией в 918 кодоне и 1 — без генетического исследования).

У всех возник рецидив опухоли на оперированной стороне через 7 лет (min/max от 1 года до 25 лет; SD 9,69 года). Одной пациентке было проведено 6 оперативных вмешательств на одном и том же надпочечнике; при проведении последнего возникли пери- и послеоперационные осложнения, повлекшие смерть пациентки. Основная причина осложнений — выраженный рубцовый процесс в области операции.

Во 2-й группе 8 пациентам выполнена органосохраняющая операция. У всех наблюдался рецидив опухоли с оперированной стороны. Медиана времени до выявления рецидива — 13 лет (min/max от 1 года до 27 лет; SD 9,34 года). Пять пациентов были прооперированы повторно без осложнений. У 3 пациентов возникли пери- и послеоперационные осложнения (абсцесс, нижнедолевая пневмония, кровотечение). Таким образом, у 13 (10%) пациентов с генетически-детерминированной феохромоцитомой выполнена органосохраняющая операция, после которой у всех пациентов возник рецидив опухоли с оперированной стороны через ~10 лет (min/max от 1 года до 27 лет; SD 9,16 года). У 4 пациентов (более ¹/₃ всех пациентов с рецидивом) возникали пери- и послеоперационные осложнения. Основная причина осложнений — выраженный рубцово-спаечный процесс в области операции.

Для выяснения причин высокой частоты рецидивов был изучен характер поражения в пределах одного надпочечника. В 1-й группе мультифокальное поражение выявлено у 41 (62%) пациента, во 2-й группе — у 32 (53%). Мультифокальное поражение при генетически-детерминированных феохромоцитомах отмечено в 58% случаев. Статистически значимые различия между 1-й и 2-й группой по данному признаку отсутствовали. В группе пациентов со спорадической феохромоцитомой данных за первичное множественное поражение не было. Таким образом, для наследственной формы феохромоцитомы характерно мультицентрическое поражение, предполагающее прогрессирование первично-множественного процесса из остатка мозгового слоя надпочечника после органосохраняющих операций. В связи с этим всем пациентам с генетически-детерминированной феохромоцитомой рекомендуется радикальный объем оперативного лечения — адреналэктомия с опухолью.

1. Генетически-детерминированные феохромоцитомы отличаются лабораторными и топическими особенностями, требующими дифференцированного подхода к диагностике и лечению.

2. При генетически-детерминированной феохромоцитоме отмечена ранняя манифестация опухоли (до 40 лет).

3. Для феохромоцитомы в рамках синдрома МЭН 2-го типа характерен преимущественный адреналиновый тип секреции, а для феохромоцитомы при болезни фон Гиппеля—Линдау — норадреналиновый.

4. У пациентов с синдромом МЭН 2-го типа выявлена положительная корреляция между размером опухоли и экскреции метилированных катехоламинов. Ложноотрицательные результаты лабораторной диагностики феохромоцитомы при синдроме МЭН 2-го типа могут быть обусловлены низкой активностью опухолей малых размеров.

5. У пациентов с синдромом МЭН 2-го типа и болезнью фон Гиппеля—Линдау двустороннее поражение надпочечников отмечено в 82% наблюдений (синхронное или метахронное), причем для пациентов с синдромом МЭН 2-го типа злокачественное и вненадпочечниковое поражение нехарактерно.

6. У 58% пациентов с синдромом МЭН 2-го типа и болезнью фон Гиппеля—Линдау выявлен мультицентрический характер опухоли в пределах надпочечника, что явилось причиной 100% местных рецидивов после органосохраняющей операции.

Статья выполнена при поддержке ФЦП Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009—2013 гг. (мероприятие 1.2.1 — I очередь), тема ПНИР: «Оптимизация методов диагностики и лечения нейроэндокринных опухолей».

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — М.Ю. Юкина, Е.А. Трошина, Д.Г. Бельцевич

Сбор и обработка материала — М.Ю. Юкина

Статистическая обработка данных — М.Ю. Юкина

Написание текста — М.Ю. Юкина

Редактирование — М.Ю. Юкина, Е.А. Трошина, Д.Г. Бельцевич, А.Н. Тюльпаков, М.А. Лысенко

Конфликт интересов и финансовая заинтересованность авторов отсутствуют.