Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Догадин С.А.

ГБОУ ВПО "Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого" Минздравсоцразвития РФ;
Краевое государственное бюджетное учреждение здравоохранения "Краевая клиническая больница, Эндокринологический центр", Красноярск

Дудина М.А.

ГБОУ ВПО "Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого" Минздравсоцразвития РФ

Савченко А.А.

ГБОУ ВПО "Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого" МЗ РФ

Взаимосвязь соматотропной функции гипофиза и иммунной системы и их роль в развитии неоплазий

Авторы:

Догадин С.А., Дудина М.А., Савченко А.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2013;59(1): 30‑34

Просмотров: 355

Загрузок: 4

Как цитировать:

Догадин С.А., Дудина М.А., Савченко А.А. Взаимосвязь соматотропной функции гипофиза и иммунной системы и их роль в развитии неоплазий. Проблемы эндокринологии. 2013;59(1):30‑34.
Dogadin SA, Dudina MA, Savchenko AA. The relationship between the pituitary somatotrophic function and the immune system, its role in the development of neoplasia. Problemy Endokrinologii. 2013;59(1):30‑34. (In Russ.).

?>

Соматотропная функция гипофиза играет исключительно важную роль в жизнедеятельности животных и человека. Она поддерживает оптимальный уровень функциональной и пролиферативной активности всех клеток организма. Ключевыми лигандами системной регуляции анаболических и ростовых процессов являются гормон роста (ГР) и инсулиноподобные ростовые факторы (ИРФ) — ИРФ-I и ИРФ-II, которые вместе с соответствующим рецепторным аппаратом и комплексом связующих белков (ИРФСБ) составляют уникальную морфофункциональную ось, принимающую непосредственное участие в интеграции разнонаправленных метаболических процессов [1]. В отличие от большинства других гипофизарных гормонов, ГР не имеет специфического органа-мишени, а действует на многие ткани. Рецепторы соматотропина идентифицированы на поверхности разных клеток, в том числе на клетках иммунной системы: тимоцитах, Т- и В-лимфоцитах, моноцитах, гранулоцитах. Многочисленные исследования последних 20 лет убедительно свидетельствуют о том, что ГР, наряду с ИРФ, является важнейшим модулятором функциональной деятельности иммунной системы. Иммуногенез под влиянием ГР проявляется в стимуляции Т-клеточного звена иммунитета, активации макрофагов, ускорении их миграции, захватывающей способности и продукции ими цитокинов. Выявлено положительное влияние ГР на эритропоэз, дифференцировку и пролиферацию Т-клеток в тимусе [2]. В эксперименте при введении ГР и ИРФ-I отмечается повышение продукции тимоцитами интерлейкинов (IL-1α, IL-1β, IL-6), усиливается фагоцитоз, увеличивается секреция нейтрофилами и макрофагами супероксидного аниона, обладающего выраженным бактерицидным действием. Под воздействием ГР и ИРФ-I существенно ускоряется созревание лимфоидных клеток и их трансэндотелиальная миграция [3]. Колебания уровней ГР и ИРФ-I в крови моделируют эндокринную функцию тимуса. У больных акромегалией, а также у экспериментальных животных, длительно получающих высокие дозы ГР, отмечается гиперплазия тимуса, периферических лимфоузлов и селезенки, а после удаления гипофиза почти немедленно наступает регрессия тимуса, снижаются количество лейкоцитов и продукция антител [4].

Наглядным примером влияния соматотропной активности гипофиза на иммунную систему могут быть карликовые мыши Снелл, имеющие мутацию гипофизарно-специфичного транскрипционного фактора (Pit1). Врожденная мутация в гене Pit1 у этих животных приводит к недоразвитию иммунной системы, прогрессирующей потере малых лимфоцитов в вилочковой железе и уменьшению количества иммунных клеток в периферической крови [5]. Высокая смертность больных с нанизмом Ларона, у которых не функционируют рецепторы к ГР, может быть следствием низкой иммунологической защиты. Введение этим больным препаратов рекомбинантного ИРФ-I стимулирует эритропоэз, лимфопоэз и нормализует иммунный статус [6]. Многие авторы [2, 6, 7] утверждают, что именно высокоспецифичное сигнальное функционирование оси ГР/ИРФ-I играет ведущую роль в модуляции иммунного ответа.

В этом плане интересны изменения популяционного состава лимфоцитов у больных с активной акромегалией, характеризующиеся увеличением Т-клеточной активности наряду с подавлением дифференцировки B-лимфоцитов в плазмоциты и, соответственно, угнетением выработки иммуноглобулинов [8]. Имеются сообщения о том, что длительная гиперсекреция ГР/ИРФ-I ингибирует хемотаксическую активность нейтрофильных гранулоцитов и макрофагов. В условиях in vitro при избыточном количестве ГР и пролактина происходит модуляция иммунного ответа в сторону снижения хемотаксиса нейтрофилов [9, 10].

В литературе существуют данные о возможности образования ГР лимфоидными клетками. В пользу локальных ГР-зависимых механизмов регуляции функционирования иммуноцитов свидетельствует и гомологичность рецепторов ГР на лимфоцитах и печени [11]. Установлено, что рецепторы ГР и соматостатина экспрессируются как на первичных эпителиальных клетках тимуса, так и на зрелых тимоцитах [12]. Вероятно, рецепторы ГР экспрессируются на тимоцитах как в ранний, синтетический период клеточного цикла, так и в более позднюю митотическую фазу роста и деления клеток. Такое высокоспецифичное взаимодействие между ГР и системой иммунитета играет решающую роль не только в процессах дифференцировки иммуноцитов, но и в регуляции клеточного цикла, а также апоптоза. Полагают, что ГР, стимулируя рост и деление клеток иммунной системы, одновременно тормозит их апоптоз и поэтому является промотором опухолевого роста [13]. Таким образом, два эффекта ГР — стимуляция деления и ингибирование апоптоза — приводят к избирательному росту трансформированных клеток. Прежде всего это положение объясняет причину возрастающего онкологического риска в условиях хронической гиперсекреции ГР/ИРФ-I.

Впервые предположение о возможной роли ГР и ИРФ-I в развитии канцерогенеза появилось 50 лет назад, когда было обнаружено, что введение супрафизиологических доз ГР вызывает неопластические изменения [14]. Длительное введение крысам очень высокиx доз ГР (3 мг/сут в течение 16 мес) приводило к развитию первичной лимфоидной гиперплазии и лимфосаркомы легких. Позднее появились сведения о развитии неоплазий и продолжающемся росте первичных опухолей у больных, получающих заместительную терапию рекомбинантным ГР. Авторы подчеркивают возможность двоякого влияния ГР на эти процессы: прямого воздействия ГР на митотическую активность клеток и опосредованного через ИРФ-I [15]. Непосредственное участие ростовых факторов в развитии неоплазий подтверждается и многими клиническими примерами. В середине 80-х гг. прошлого века появились сообщения о высоком риске смерти больных акромегалией от онкологических заболеваний, особенно от колоректального рака. Эпителиальные клетки толстой кишки у больных акромегалией характеризуются повышенной пролиферативной активностью, которая прямо пропорциональна уровню ИРФ-I в крови [16].

У больных, уже имеющих полипы, скорость возникновения новых аденом напрямую зависит от содержания ГР и ИРФ-I в крови. Более того, обнаружено, что рецептор ИРФ-I экспрессируется не только в нормальных эпителиоцитах кишечника, но и в клетках колоректальных аденом и карцином больных с нормальным уровнем ГР в периферической крови [17]. Существуют данные о том, что ИРФ-I и ИРФ-II играют ведущую роль в андрогензависимой пролиферации нормального, а также опухолевого эпителия предстательной железы (ПЖ) [18]. В связи с этим уровень ИРФ-I считают независимым прогностическим фактором риска рака ПЖ. Прогрессивный рост опухолей на фоне хронического избытка ГР связывают с влиянием ИРФ-I на лимфо- и ангиогенез и его участием в функционировании цитоскелета. Изменение цитоскелета может нарушать клеточное деление и адаптацию формы клетки ко внешним воздействиям, приводить к патологическому экзо- и эндоцитозу [19]. При взаимодействии ИРФ-I с рецептором меняется секреция противоопухолевых молекул (инактивируется β-гликоген-3-киназа и снижается миграционная, стабилизационная и транскрипционная активность β-катенина).

Ослабление клеточных контактов, которые обеспечивает β-катенин, не только играет ключевую роль в инициации начальных стадий колоректального рака, бронхогенного карциноида, рака щитовидной железы, но и определяет начало и дальнейшее метастазирование [17, 20]. В пользу изменений состава лимфоцитов при длительной гиперпродукции ГР свидетельствуют результаты иммуногистохимического исследования биоптатов, взятых при колоноскопии из десяти точек слизистой оболочки толстого кишечника больных акромегалией [8, 21]. Была установлена связь снижения количества B-лимфоцитов, натуральных киллеров (NK-клеток) и повышения уровня зрелых T-лимфоцитов при акромегалии с активностью заболевания. Авторы объясняют механизм перерождения слизистой оболочки кишечника у этих больных снижением количества Т-хелперов и дефектами гуморального звена иммунитета, что приводит к недостаточному локальному синтезу иммуноглобулинов и низкой противоопухолевой защите. Кроме того, ухудшение функциональных способностей фагоцитирующих клеток у онкологических больных связывают с непосредственной гиперпродукцией ИРФ-I самой опухолью. Одной из основных причин этого является стимулирующее влияние ИРФ-I на продукцию низкомолекулярных факторов опухолевого происхождения, угнетающих хемотаксис и миграцию гранулоцитов [22—24].

В настоящее время в литературе обсуждается ряд биологических механизмов, объясняющих ассоциацию гиперсекреции ростовых факторов и развитие неоплазий. К ним относятся изменения в структуре ИРФСБ, прямое ростстимулирующее действие ИРФ-I, местная продукция других факторов роста и белков, гипертрофия и гиперплазия мягких тканей, паренхимы и стромы всех внутренних органов, а также расстройство различных видов метаболизма. Избыток ГР/ИРФ-I в крови ведет к увеличению циркулирующих энтерогепатических желчных кислот, избыточному образованию токсичной дезоксихолевой желчной кислоты в толстом кишечнике, гиперинсулинемии и инсулинорезистентности (ИР), которые в свою очередь определяют высокий риск развития рака различной локализации [7, 25].

Соматотропная функция гипофиза находится в тесном взаимодействии с системой глюкозного гомеостаза, прежде всего за счет отрицательного влияния ИРФ-I и ИРФСБ на тканевую чувствительность к инсулину. Инсулин действует не только через собственные рецепторы, но и через рецепторы ИРФ. Длительное воздействие высоких доз ГР приводит к развитию стойкой ИР [26]. ИР является одним из типичных клинических проявлений акромегалии. Согласно современным представлениям, ИР провоцирует предрасположенность к развитию ряда онкологических заболеваний [27]. Наглядной иллюстрацией могут служить результаты открытого проспективного исследования A. Colao и соавт. [28]. Анализируя результаты колоноскопии, проведенной 210 больным акромегалией, авторы делают вывод, что уровень иммунореактивного инсулина в плазме натощак является самым доказательным предиктором новообразований кишечника. По данным американских исследователей [29], у женщин с ИР и высоким уровнем ИРФ риск развития карциномы молочной железы возрастает в 2—3 раза; при этом риск развития опухоли не зависит от преобладания той или иной изоформы ИРФ. В нескольких клинических исследованиях [5, 30] было выявлено, что развитие карциномы щитовидной железы при акромегалии связано с высоким индексом массы тела, который в свою очередь ассоциирован с гиперинсулинемией и ИР. В связи с этим необходимо обратить внимание на антиапоптотическое действие ИРФ-I и инсулина.

Влияние инсулина на рост и репликацию клеток трудно отделить от аналогичных эффектов ИРФ-I. Благодаря сходству химической структуры эти гормоны способны перекрестно связываться с рецепторами, чем, возможно, и объясняется присущая им смешанная биологическая активность, которая реализуется через митогенное и антиапоптотическое действие. О наличии последнего можно судить, рассмотрев взаимосвязь двух антагонистических процессов: клеточного обновления и клеточной гибели, которые согласованно регулируются ИРФ-I и инсулином для достижения соответствующей ситуации клеточного ответа. Общность патогенетических механизмов развития ИР и канцерогенеза, а также их связь с секрецией ГР/ИРФ-I формируют митогенную и метаболическую основу для ракового перерождения тканей.

Особый интерес в этом плане заслуживают изменения в иммунной системе, возникающие при таком тяжелом нейроэндокринном заболевании, как акромегалия. Феномен неблагоприятного воздействия на лимфоциты избытка ГР/ИРФ-I является ключевым в теории метаболической иммунодепрессии [31, 32]. Идея о решающей роли ГР не только в контроле пролиферации и дифференцировки, но и в регуляции метаболизма клеток иммунной системы позволяет считать, что при акромегалии происходит искажение механизмов иммунологического ответа [33—35].

Обсуждается и роль изменений цитокиновой сети в развитии неоплазий при гиперсекреции ГР. Экспрессия таких цитокинов, обладающих хемотаксической активностью, как IL-8, гранулоцитарный хемотаксический протеин-2, рост-ассоциированный онкоген, нейтрофил-активирующий пептид-2 и эпителиально-клеточный транспортер, находятся под контролем оси ГР/ИРФ-I [36]. В то же время и сами цитокины участвуют в регуляции секреции ростовых факторов. Например, макрофагальный ФНО-α регулирует продукцию ИРФ-I, колониестимулирующие факторы индуцируют экспрессию мРНК ИРФ-I, а уменьшение синтеза мРНК ИРФ-I зависит от секреции такого продуцирующегося Т-лимфоцитами цитокина, как γ-интерферон [37]. Известно, что одной из биологических функций цитокинов является поддержание численности иммунных клеток путем модуляции программы их апоптотоза. Ростовые факторы в свою очередь осуществляют регуляцию пролиферации клеток и выступают на разных уровнях сигнальных путей в качестве мессенджеров апоптогенного стимула. Как отмечалось выше, в настоящее время имеется достаточно данных, подтверждающих участие ГР и ИРФ-I в торможении программированной клеточной смерти [38]. Блокирование апоптоза под действием ГР связано с повышенной экспрессией лиганда рецептора активатора фактора транскрипции каппа B (κB), а также со снижением синтеза проапоптотического белка Вах и γ-рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPARγ) [39]. PPARγ являются факторами транскрипции, селективно регулирующими дифференцировку и пролиферацию клеток, особенно в участках активного опухолевого роста. Секреция PPARγ компенсаторно увеличивается в процессе деления эпителиоцитов в культуре клеток рака толстой кишки [40]. В связи с этим возрастает интерес к использованию препаратов лигандов PPARγ (из группы тиазолидиндионов или фибратов) с целью снижения антиапоптотического действия ГР у больных акромегалией, у которых отмечается высокая заболеваемость раком толстой кишки [12, 41].

Таким образом, саморегулируемая соматотропная функция гипофиза играет ведущую роль в формировании, развитии и поддержании функциональной активности иммунной системы. Нарушения в функционировании оси ГР/ИРФ-I сопряжены с такими реакциями иммунной системы, как аномальный апоптоз и изменение экспрессии CD-рецепторов иммуноцитов, активация цитотоксических Т-лимфоцитов и изменение цитокинового статуса, которые создают благоприятные условия для развития неоплазий. Однако в литературе отсутствует комплексная оценка композиционного состава и функционального состояния клеток иммунной системы при повышении активности гормонально-гуморальной оси ГР/ИРФ-I, что определяет необходимость более углубленного изучения данной проблемы.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail