Соматотропная функция гипофиза играет исключительно важную роль в жизнедеятельности животных и человека. Она поддерживает оптимальный уровень функциональной и пролиферативной активности всех клеток организма. Ключевыми лигандами системной регуляции анаболических и ростовых процессов являются гормон роста (ГР) и инсулиноподобные ростовые факторы (ИРФ) — ИРФ-I и ИРФ-II, которые вместе с соответствующим рецепторным аппаратом и комплексом связующих белков (ИРФСБ) составляют уникальную морфофункциональную ось, принимающую непосредственное участие в интеграции разнонаправленных метаболических процессов [1]. В отличие от большинства других гипофизарных гормонов, ГР не имеет специфического органа-мишени, а действует на многие ткани. Рецепторы соматотропина идентифицированы на поверхности разных клеток, в том числе на клетках иммунной системы: тимоцитах, Т- и В-лимфоцитах, моноцитах, гранулоцитах. Многочисленные исследования последних 20 лет убедительно свидетельствуют о том, что ГР, наряду с ИРФ, является важнейшим модулятором функциональной деятельности иммунной системы. Иммуногенез под влиянием ГР проявляется в стимуляции Т-клеточного звена иммунитета, активации макрофагов, ускорении их миграции, захватывающей способности и продукции ими цитокинов. Выявлено положительное влияние ГР на эритропоэз, дифференцировку и пролиферацию Т-клеток в тимусе [2]. В эксперименте при введении ГР и ИРФ-I отмечается повышение продукции тимоцитами интерлейкинов (IL-1α, IL-1β, IL-6), усиливается фагоцитоз, увеличивается секреция нейтрофилами и макрофагами супероксидного аниона, обладающего выраженным бактерицидным действием. Под воздействием ГР и ИРФ-I существенно ускоряется созревание лимфоидных клеток и их трансэндотелиальная миграция [3]. Колебания уровней ГР и ИРФ-I в крови моделируют эндокринную функцию тимуса. У больных акромегалией, а также у экспериментальных животных, длительно получающих высокие дозы ГР, отмечается гиперплазия тимуса, периферических лимфоузлов и селезенки, а после удаления гипофиза почти немедленно наступает регрессия тимуса, снижаются количество лейкоцитов и продукция антител [4].
Наглядным примером влияния соматотропной активности гипофиза на иммунную систему могут быть карликовые мыши Снелл, имеющие мутацию гипофизарно-специфичного транскрипционного фактора (Pit1). Врожденная мутация в гене Pit1 у этих животных приводит к недоразвитию иммунной системы, прогрессирующей потере малых лимфоцитов в вилочковой железе и уменьшению количества иммунных клеток в периферической крови [5]. Высокая смертность больных с нанизмом Ларона, у которых не функционируют рецепторы к ГР, может быть следствием низкой иммунологической защиты. Введение этим больным препаратов рекомбинантного ИРФ-I стимулирует эритропоэз, лимфопоэз и нормализует иммунный статус [6]. Многие авторы [2, 6, 7] утверждают, что именно высокоспецифичное сигнальное функционирование оси ГР/ИРФ-I играет ведущую роль в модуляции иммунного ответа.
В этом плане интересны изменения популяционного состава лимфоцитов у больных с активной акромегалией, характеризующиеся увеличением Т-клеточной активности наряду с подавлением дифференцировки B-лимфоцитов в плазмоциты и, соответственно, угнетением выработки иммуноглобулинов [8]. Имеются сообщения о том, что длительная гиперсекреция ГР/ИРФ-I ингибирует хемотаксическую активность нейтрофильных гранулоцитов и макрофагов. В условиях in vitro при избыточном количестве ГР и пролактина происходит модуляция иммунного ответа в сторону снижения хемотаксиса нейтрофилов [9, 10].
В литературе существуют данные о возможности образования ГР лимфоидными клетками. В пользу локальных ГР-зависимых механизмов регуляции функционирования иммуноцитов свидетельствует и гомологичность рецепторов ГР на лимфоцитах и печени [11]. Установлено, что рецепторы ГР и соматостатина экспрессируются как на первичных эпителиальных клетках тимуса, так и на зрелых тимоцитах [12]. Вероятно, рецепторы ГР экспрессируются на тимоцитах как в ранний, синтетический период клеточного цикла, так и в более позднюю митотическую фазу роста и деления клеток. Такое высокоспецифичное взаимодействие между ГР и системой иммунитета играет решающую роль не только в процессах дифференцировки иммуноцитов, но и в регуляции клеточного цикла, а также апоптоза. Полагают, что ГР, стимулируя рост и деление клеток иммунной системы, одновременно тормозит их апоптоз и поэтому является промотором опухолевого роста [13]. Таким образом, два эффекта ГР — стимуляция деления и ингибирование апоптоза — приводят к избирательному росту трансформированных клеток. Прежде всего это положение объясняет причину возрастающего онкологического риска в условиях хронической гиперсекреции ГР/ИРФ-I.
Впервые предположение о возможной роли ГР и ИРФ-I в развитии канцерогенеза появилось 50 лет назад, когда было обнаружено, что введение супрафизиологических доз ГР вызывает неопластические изменения [14]. Длительное введение крысам очень высокиx доз ГР (3 мг/сут в течение 16 мес) приводило к развитию первичной лимфоидной гиперплазии и лимфосаркомы легких. Позднее появились сведения о развитии неоплазий и продолжающемся росте первичных опухолей у больных, получающих заместительную терапию рекомбинантным ГР. Авторы подчеркивают возможность двоякого влияния ГР на эти процессы: прямого воздействия ГР на митотическую активность клеток и опосредованного через ИРФ-I [15]. Непосредственное участие ростовых факторов в развитии неоплазий подтверждается и многими клиническими примерами. В середине 80-х гг. прошлого века появились сообщения о высоком риске смерти больных акромегалией от онкологических заболеваний, особенно от колоректального рака. Эпителиальные клетки толстой кишки у больных акромегалией характеризуются повышенной пролиферативной активностью, которая прямо пропорциональна уровню ИРФ-I в крови [16].
У больных, уже имеющих полипы, скорость возникновения новых аденом напрямую зависит от содержания ГР и ИРФ-I в крови. Более того, обнаружено, что рецептор ИРФ-I экспрессируется не только в нормальных эпителиоцитах кишечника, но и в клетках колоректальных аденом и карцином больных с нормальным уровнем ГР в периферической крови [17]. Существуют данные о том, что ИРФ-I и ИРФ-II играют ведущую роль в андрогензависимой пролиферации нормального, а также опухолевого эпителия предстательной железы (ПЖ) [18]. В связи с этим уровень ИРФ-I считают независимым прогностическим фактором риска рака ПЖ. Прогрессивный рост опухолей на фоне хронического избытка ГР связывают с влиянием ИРФ-I на лимфо- и ангиогенез и его участием в функционировании цитоскелета. Изменение цитоскелета может нарушать клеточное деление и адаптацию формы клетки ко внешним воздействиям, приводить к патологическому экзо- и эндоцитозу [19]. При взаимодействии ИРФ-I с рецептором меняется секреция противоопухолевых молекул (инактивируется β-гликоген-3-киназа и снижается миграционная, стабилизационная и транскрипционная активность β-катенина).
Ослабление клеточных контактов, которые обеспечивает β-катенин, не только играет ключевую роль в инициации начальных стадий колоректального рака, бронхогенного карциноида, рака щитовидной железы, но и определяет начало и дальнейшее метастазирование [17, 20]. В пользу изменений состава лимфоцитов при длительной гиперпродукции ГР свидетельствуют результаты иммуногистохимического исследования биоптатов, взятых при колоноскопии из десяти точек слизистой оболочки толстого кишечника больных акромегалией [8, 21]. Была установлена связь снижения количества B-лимфоцитов, натуральных киллеров (NK-клеток) и повышения уровня зрелых T-лимфоцитов при акромегалии с активностью заболевания. Авторы объясняют механизм перерождения слизистой оболочки кишечника у этих больных снижением количества Т-хелперов и дефектами гуморального звена иммунитета, что приводит к недостаточному локальному синтезу иммуноглобулинов и низкой противоопухолевой защите. Кроме того, ухудшение функциональных способностей фагоцитирующих клеток у онкологических больных связывают с непосредственной гиперпродукцией ИРФ-I самой опухолью. Одной из основных причин этого является стимулирующее влияние ИРФ-I на продукцию низкомолекулярных факторов опухолевого происхождения, угнетающих хемотаксис и миграцию гранулоцитов [22—24].
В настоящее время в литературе обсуждается ряд биологических механизмов, объясняющих ассоциацию гиперсекреции ростовых факторов и развитие неоплазий. К ним относятся изменения в структуре ИРФСБ, прямое ростстимулирующее действие ИРФ-I, местная продукция других факторов роста и белков, гипертрофия и гиперплазия мягких тканей, паренхимы и стромы всех внутренних органов, а также расстройство различных видов метаболизма. Избыток ГР/ИРФ-I в крови ведет к увеличению циркулирующих энтерогепатических желчных кислот, избыточному образованию токсичной дезоксихолевой желчной кислоты в толстом кишечнике, гиперинсулинемии и инсулинорезистентности (ИР), которые в свою очередь определяют высокий риск развития рака различной локализации [7, 25].
Соматотропная функция гипофиза находится в тесном взаимодействии с системой глюкозного гомеостаза, прежде всего за счет отрицательного влияния ИРФ-I и ИРФСБ на тканевую чувствительность к инсулину. Инсулин действует не только через собственные рецепторы, но и через рецепторы ИРФ. Длительное воздействие высоких доз ГР приводит к развитию стойкой ИР [26]. ИР является одним из типичных клинических проявлений акромегалии. Согласно современным представлениям, ИР провоцирует предрасположенность к развитию ряда онкологических заболеваний [27]. Наглядной иллюстрацией могут служить результаты открытого проспективного исследования A. Colao и соавт. [28]. Анализируя результаты колоноскопии, проведенной 210 больным акромегалией, авторы делают вывод, что уровень иммунореактивного инсулина в плазме натощак является самым доказательным предиктором новообразований кишечника. По данным американских исследователей [29], у женщин с ИР и высоким уровнем ИРФ риск развития карциномы молочной железы возрастает в 2—3 раза; при этом риск развития опухоли не зависит от преобладания той или иной изоформы ИРФ. В нескольких клинических исследованиях [5, 30] было выявлено, что развитие карциномы щитовидной железы при акромегалии связано с высоким индексом массы тела, который в свою очередь ассоциирован с гиперинсулинемией и ИР. В связи с этим необходимо обратить внимание на антиапоптотическое действие ИРФ-I и инсулина.
Влияние инсулина на рост и репликацию клеток трудно отделить от аналогичных эффектов ИРФ-I. Благодаря сходству химической структуры эти гормоны способны перекрестно связываться с рецепторами, чем, возможно, и объясняется присущая им смешанная биологическая активность, которая реализуется через митогенное и антиапоптотическое действие. О наличии последнего можно судить, рассмотрев взаимосвязь двух антагонистических процессов: клеточного обновления и клеточной гибели, которые согласованно регулируются ИРФ-I и инсулином для достижения соответствующей ситуации клеточного ответа. Общность патогенетических механизмов развития ИР и канцерогенеза, а также их связь с секрецией ГР/ИРФ-I формируют митогенную и метаболическую основу для ракового перерождения тканей.
Особый интерес в этом плане заслуживают изменения в иммунной системе, возникающие при таком тяжелом нейроэндокринном заболевании, как акромегалия. Феномен неблагоприятного воздействия на лимфоциты избытка ГР/ИРФ-I является ключевым в теории метаболической иммунодепрессии [31, 32]. Идея о решающей роли ГР не только в контроле пролиферации и дифференцировки, но и в регуляции метаболизма клеток иммунной системы позволяет считать, что при акромегалии происходит искажение механизмов иммунологического ответа [33—35].
Обсуждается и роль изменений цитокиновой сети в развитии неоплазий при гиперсекреции ГР. Экспрессия таких цитокинов, обладающих хемотаксической активностью, как IL-8, гранулоцитарный хемотаксический протеин-2, рост-ассоциированный онкоген, нейтрофил-активирующий пептид-2 и эпителиально-клеточный транспортер, находятся под контролем оси ГР/ИРФ-I [36]. В то же время и сами цитокины участвуют в регуляции секреции ростовых факторов. Например, макрофагальный ФНО-α регулирует продукцию ИРФ-I, колониестимулирующие факторы индуцируют экспрессию мРНК ИРФ-I, а уменьшение синтеза мРНК ИРФ-I зависит от секреции такого продуцирующегося Т-лимфоцитами цитокина, как γ-интерферон [37]. Известно, что одной из биологических функций цитокинов является поддержание численности иммунных клеток путем модуляции программы их апоптотоза. Ростовые факторы в свою очередь осуществляют регуляцию пролиферации клеток и выступают на разных уровнях сигнальных путей в качестве мессенджеров апоптогенного стимула. Как отмечалось выше, в настоящее время имеется достаточно данных, подтверждающих участие ГР и ИРФ-I в торможении программированной клеточной смерти [38]. Блокирование апоптоза под действием ГР связано с повышенной экспрессией лиганда рецептора активатора фактора транскрипции каппа B (κB), а также со снижением синтеза проапоптотического белка Вах и γ-рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPARγ) [39]. PPARγ являются факторами транскрипции, селективно регулирующими дифференцировку и пролиферацию клеток, особенно в участках активного опухолевого роста. Секреция PPARγ компенсаторно увеличивается в процессе деления эпителиоцитов в культуре клеток рака толстой кишки [40]. В связи с этим возрастает интерес к использованию препаратов лигандов PPARγ (из группы тиазолидиндионов или фибратов) с целью снижения антиапоптотического действия ГР у больных акромегалией, у которых отмечается высокая заболеваемость раком толстой кишки [12, 41].
Таким образом, саморегулируемая соматотропная функция гипофиза играет ведущую роль в формировании, развитии и поддержании функциональной активности иммунной системы. Нарушения в функционировании оси ГР/ИРФ-I сопряжены с такими реакциями иммунной системы, как аномальный апоптоз и изменение экспрессии CD-рецепторов иммуноцитов, активация цитотоксических Т-лимфоцитов и изменение цитокинового статуса, которые создают благоприятные условия для развития неоплазий. Однако в литературе отсутствует комплексная оценка композиционного состава и функционального состояния клеток иммунной системы при повышении активности гормонально-гуморальной оси ГР/ИРФ-I, что определяет необходимость более углубленного изучения данной проблемы.