- Издательство «Медиа Сфера»
Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) — это группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект ферментов стероидогенеза в коре надпочечников. Лечение классических форм ВДКН сводится к пожизненному применению глюкокортикоидов (ГК) и минералокортикоидов (в случае сольтеряющей формы) для предотвращения адреналовых кризов и нормализации повышенного уровня предшественников андрогенов. Основой лечения считается подбор такой терапии, которая позволяет нивелировать нежелательные эффекты гиперандрогении, с одной стороны, и не допустить развития гиперкортицизма, с другой [1]. Как декомпенсация ВДКН, так и передозировка ГК может играть роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пациентов. Поэтому перед эндокринологами встает вопрос, насколько часто у больных ВДКН встречаются метаболические нарушения, являющиеся факторами риска ССЗ, и каким образом необходимо корректировать терапию с целью минимизации отдаленных осложнений.
В мире проведено немало исследований, оценивающих распространенность метаболических нарушений у пациентов с ВДКН. Однако если в отношении ожирения практически все исследователи сходятся в том, что его распространенность действительно выше, чем в популяции [2—6], то данные о распространенности артериальной гипертензии [3, 7], дислипидемии [4, 7], нарушений углеводного обмена и инсулинорезистентности [4, 8] противоречивы. Кроме того, в большинстве работ обследовались не только взрослые пациенты с классическими формами ВДКН, но также дети и подростки или пациенты с неклассической формой ВДКН, что затрудняет сопоставление результатов. В России подобных исследований не проводилось.
Цель настоящей работы — оценка распространенности метаболических нарушений у взрослых пациентов с ВДКН.
Материал и методы
С 2009 по 2011 г. в ФГБУ ЭНЦ были обследованы 55 пациентов (41 женщина и 14 мужчин) в возрасте от 18 до 60 лет (средний возраст 23 года) с классическими формами ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы (31 с сольтеряющей и 24 с вирильной формой). Контрольная группа включала 40 практически здоровых людей (30 женщин и 10 мужчин) в возрасте от 18 до 58 лет (средний возраст 25,5 года).
У всех пациентов собирали анамнез и определяли антропометрические показатели (конечный рост, масса тела, ИМТ). Оценка массы тела и степени ожирения проводилась по классификации ВОЗ (1997): дефицит массы тела — ИМТ ≤18,5 кг/м2 (норма — 18,5—24,9 кг/м2), избыток массы тела — 25—29,9 кг/м2, ожирение 1-й степени — 30—34,9 кг/м2, ожирение 2-й степени — 35—39,9 кг/м2, ожирение 3-й степени — ≥40 кг/м2. АД в положении сидя измеряли непрямым методом Короткова трехкратно с вычислением среднего из 3 показателей.
С целью оценки состояния углеводного обмена проводился стандартный оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ) с определением уровня глюкозы в сыворотке венозной крови натощак и через 2 ч после приема 75 г глюкозы (биохимический анализатор Spectrum II фирмы «Abbot», США). Результаты ОГТТ интерпретировались согласно критериям ВОЗ (1999): норма — натощак <6,1 ммоль/л, через 2 ч <7,8 ммоль/л; сахарный диабет (СД) — натощак ≥7,8 ммоль/л, через 2 ч ≥11,1 ммоль/л; нарушение гликемии натощак (НГН) — от 6,1 до 7 ммоль/л; нарушение толерантности к углеводам (НТГ) — через 2 ч от 7,8 до 11,1 ммоль/л.
Определяли уровень инсулина в сыворотке натощак (электрохемилюминесцентный анализатор Eclesys фирмы «Hoffman La-Roche», Швейцария). Референсный интервал для данного показателя: 2,3—26,4 Ед/л. Рассчитывали косвенный показатель инсулинорезистентности — индекс НОМА (Homeostasis Model Assessment) по формуле: глюкоза натощак × инсулин/22,5 (норма <2,5).
Для оценки липидного обмена в сыворотке определяли содержание общего холестерина (ОХС), липопротеинов низкой и высокой плотности (ЛПНП, ЛПВП), триглицеридов (биохимический анализатор Spectrum II фирмы «Abbot», США). Референсные значения — общий холестерин: 3,3—5,2 ммоль/л; ЛПНП: 1,1—3,0 ммоль/л; ЛПВП: 1,15—2,6 ммоль/л; триглицериды: 0,1—2,2 ммоль/л.
О степени компенсации ВДКН судили по уровню 17-ОН прогестерона (17-ОПГ) у всех пациентов и тестостерона у женщин (автоматический люминесцентный анализатор Vitros Eci фирмы «Ortho Clinical Diagnostics», США). Референсные значения для 17-ОПГ: 0,3—2,4 нмоль/л, для тестостерона: 0,1—2,7 нмоль/л.
Статистический анализ проводился с использованием программы Statistica 8.0, StatSoft Inc., США. Массивы непрерывных данных представлены в виде медианы и интерквартильного размаха. Категориальные данные представлены в виде частотных показателей (в процентах). Оценка взаимосвязи изучаемых признаков проводилась по методу ранговой корреляции Спирмена. Сравнение показателей в исследуемой и контрольной группе проводили по U-методу Манна—Уитни для не параметрически распределенных значений. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.
Результаты и обсуждение
Медиана массы тела у женщин с ВДКН составляла 61,3 кг (53; 75 кг), у мужчин — 67 кг (55; 85 кг). ИМТ у женщин — 26,3 кг/м2 (22,4; 32,1 кг/м2), у мужчин — 24,4 кг/м2 (22,1; 31,2 кг/м2). Контрольная группа была подобрана таким образом, чтобы ИМТ был сравним с таковым в исследуемой группе: у женщин 23,9 кг/м2 (20,7; 27,2 кг/м2), у мужчин 25,2 кг/м2 (24,1; 28,1 кг/м2) (p=0,13 и р=0,81 соответственно).
Частота выявления избыточной массы тела у пациентов с ВДКН составила 24% у женщин и 17% у мужчин; частота ожирения 1—3-й степени — 33% у женщин и 30% у мужчин (рис. 1).
При анализе зависимости ИМТ от дозы принимаемых на момент обследования ГК и уровня 17-ОПГ корреляции выявлено не было (r=0,01, p=0,91; r=0,11, р=0,40 соответственно) (рис. 2).
Показатели АД у пациентов с ВДКН составили 116/76 мм рт.ст. (104/62; 128/84 мм рт.ст.) у женщин и 118/82 мм рт.ст. (110/72; 134/84 мм рт.ст.) у мужчин, что не отличалось от таковых в группе контроля (р=0,64 и р=0,76 соответственно). Артериальная гипертензия (АД>140/90 мм рт.ст.) выявлялась при осмотре у 10% женщин (n=4) и у 14% мужчин (n=2) с ВДКН, при этом во всех случаях наблюдалась артериальная гипертензия I стадии (140—159/90—99 мм рт.ст.). Артериальная гипертензия сочеталась с ИМТ >25 кг/м2 в 4 из 6 случаев. При сольтеряющей форме артериальная гипертензия встречалась несколько чаще (n=4), чем при вирильной (n=2). У 1 пациента удалось добиться нормализации АД на фоне коррекции стероидной терапии, однако в 5 из 6 случаев этого не произошло, в связи с чем к терапии были добавлены гипотензивные препараты.
Медиана гликемии натощак составила 4,8 ммоль/л (4,4; 5,0 ммоль/л) у женщин и 4,6 ммоль/л (4,6; 4,9 ммоль/л) у мужчин с ВДКН; через 2 ч на после приема 75 мг глюкозы — 5,3 (4,7; 6,8) и 5,4 ммоль/л (4,2; 6,2 ммоль/л) соответственно. Эти значения статистически не отличались от полученных в группе контроля (табл. 1).
По данным ОГТТ нарушения углеводного обмена выявлены у 17% (n=7) женщин и у 7% (n=1) мужчин с ВДКН (рис. 3).
Медиана уровня инсулина при ВДКН составила 11,4 Ед/л (7,8; 17,7 Ед/л) у женщин и 14,4 Ед/л (7,7; 20,6 Ед/л) у мужчин. Медиана индекса НОМА при ВДКН у женщин составила 2,5 Ед/л (0,9; 17,0 Ед/л), у мужчин 3,2 Ед/л (0,4; 12,5 Ед/л), при этом отмечена тенденция к более высоким значениям уровня инсулина и индекса НОМА у пациентов с ВДКН по сравнению с группой контроля, однако эти различия не достигали статистической значимости (см. табл. 1). Индекс НОМА >2,5 выявлен у 35% (n=14) женщин и 47% (n=8) мужчин с ВДКН.
Наблюдалась умеренная корреляция между уровнем инсулина (r=0,49; p<0,001), индексом НОМА (r=0,45; р<0,001) (рис. 4),
Медианы показателей липидного обмена у женщин и мужчин с ВДКН и их сравнение с группой контроля представлены в табл. 2.
Тем не менее распространенность гиперхолестеринемии (ОХС >5,2 ммоль/л) у мужчин с ВДКН составила 50% (n=7). У женщин гиперхолестеринемия выявлялась еще чаще — в 69% случаев (n=28). Наличие дислипидемии (ЛПВП <1,15 ммоль/л и/или ЛПНП >3 ммоль/л) было более характерно для мужчин (36%, n=5), чем для женщин (24%, n=10).
При анализе корреляции между показателями липидного спектра и уровнем 17-ОПГ, ИМТ и средней суммарной дозой ГК на момент исследования получены следующие результаты. ОХС умеренно отрицательно коррелировал с уровнем 17-ОПГ
(r=–0,36; p=0,006) (рис. 6),
Выводы
1. Среди взрослых пациентов с ВДКН достаточно высока распространенность ожирения и избыточной массы тела (56% у женщин и 47% у мужчин). При этом избыточная масса тела не зависит от степени компенсации заболевания, суммарной дозы ГК или формы заболевания. У большинства пациентов с ожирением в анамнезе отмечались эпизоды ятрогенного гиперкортицизма. Увеличение массы тела в динамике является показанием к оценке компенсации ВДКН и коррекции дозы ГК.
2. Распространенность артериальной гипертензии у пациентов с ВДКН невысока (10% у женщин и 14% у мужчин), носит «мягкий» характер и не зависит от компенсации заболевания, хотя нередко сочетается с избыточной массой тела. При стойкой гипертензии, которая не корригирует одним лишь только снижением доз ГК и МК, показано дополнительное назначение гипотензивных препаратов.
3. Распространенность нарушений углеводного обмена у пациентов с ВДКН составляет 17% у женщин и 7% у мужчин. Инсулинорезистентность выявлена у 35% женщин и 47% мужчин. Эти нарушения сочетаются с избыточной массой тела, однако их наличие не зависит от степени компенсации заболевания или от дозы глюкокортикоидной терапии на момент исследования. Таким образом, всем пациентам с ВДКН и избыточной массой тела необходимо проведение ОГТТ и при необходимости коррекция нарушений углеводного обмена.
4. Дислипидемия встречается при ВДКН в 69% случаев у женщин и в 50% у мужчин и коррелирует со степенью компенсации заболевания. Помимо повышения ОХС, отмечается также повышение уровня ЛПВП, особенно у женщин, что может играть протективную антиатеросклеротическую роль при ВДКН.
5. Учитывая распространенность метаболических нарушений у взрослых пациентов с ВДКН, для предотвращения возможных сердечно-сосудистых осложнений необходимо тщательное динамическое наблюдение с оценкой компенсации заболевания и своевременной коррекцией терапии. Особое внимание требуют пациенты с избыточной массой тела и эпизодами ятрогенного гиперкортицизма в анамнезе, так как именно у них отмечается наиболее частое сочетание метаболических нарушений, что может являться фактором риска сердечно-сосудистых осложнений.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — А.И. Сазонова, Е.А. Трошина, Н.В. Молашенко
Сбор и обработка материала — А.И. Сазонова, Н.В. Молашенко
Статистическая обработка данных — А.И. Сазонова
Написание текста — А.И. Сазонова
Редактирование — Е.А. Трошина, Н.В. Молашенко
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.