Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Юкина М.Ю.

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

Тюльпаков А.Н.

Эндокринологический научный центр, Москва

Трошина Е.А.

Эндокринологический научный центр, Москва

Бельцевич Д.Г.

Эндокринологический научный центр, Москва

Болезнь фон Гиппеля-Линдау (VHL-синдром)

Авторы:

Юкина М.Ю., Тюльпаков А.Н., Трошина Е.А., Бельцевич Д.Г.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2012;58(2): 34‑41

Просмотров: 6974

Загрузок: 167

Как цитировать:

Юкина М.Ю., Тюльпаков А.Н., Трошина Е.А., Бельцевич Д.Г. Болезнь фон Гиппеля-Линдау (VHL-синдром). Проблемы эндокринологии. 2012;58(2):34‑41.
Iukina MIu, Tiul'pakov AN, Troshina EA, Bel'tsevich DG. Von Hippel-Lindau disease (VHL-syndrome). Problemy Endokrinologii. 2012;58(2):34‑41. (In Russ.).

?>

В 1895 г. Ю. фон Гиппель [1] описал пациента с ретинальной ангиомой, а в 1926 г. А. Линдау [2] — пациента с ретинальной ангиомой и гемангиоматозом центральной нервной системы. Год спустя тот же автор обнаружил ассоциацию этих проявлений с почечными и панкреатическими кистами [3]. Термин «синдром von Hippel—Lindau» (VHL) был введен Мелмоном и Роузеном [4]. Этот синдром выявляется приблизительно у 1 из 36 000 человек [5] и обусловлен мутацией в участке 3p25/26, где локализован ген подавления роста опухоли VHL [6—8]. 23% пациентов не имеют семейного анамнеза заболевания [9—13].

Ген VHL был идентифицирован в 1993 г. [8, 14]. Приблизительно у 20% пациентов выявляется делеция VHL-локуса в материнской или отцовской аллели [15, 16]. Герминальные мутации VHL наследуются по аутосомно-доминантному типу. Почти все мутации VHL у пациентов с феохромоцитомой являются миссенс-мутациями. Ген VHL состоит из 3 экзонов. Белок VHL (pVHL) включает 213 аминокислотных остатков, и его молекулярная масса равна приблизительно 28 кДa. Клетки с дефицитом pVHL накапливают фактор, индуцирующий гипоксию (HIF), что приводит к перепроизводству HIF-зависимых продуктов (которые вовлечены в адаптацию к гипоксии): сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), эритропоэтина и трансформирующего ростового фактора альфа (TGF). Это объясняет сильную васкуляризацию VHL-ассоциированных опухолей [17—19]. Таким образом, продукт мутированного гена VHL приводит к сверхрегулированию различных генов, участвующих в патогенезе гипоксии, ускоряет ангиогенез, изменяет внеклеточный матрикс и регуляцию клеточного цикла [20—28]. Однако точные механизмы туморогенеза при синдроме VHL в настоящее время остаются неизвестными (рис. 1).

Рисунок 1. Комплекс VBC (VHL protein and Elongin B, C) и механизм его действия. а — Normoxic condition — нормальное давление кислорода; Ub — убиквитин; HIF — фактор, индуцирующий гипоксию; pVHL — VHL-протеин; α — элонгин C-связывающий домен pVHL; β — β-домен (субстратсвязывающий домен) pVHL; CUL2 — куллин-2, формирующий комплекс с элонгином-B, C и pVHL; б — мутация гена VHL и, как результат, отсутствие регуляции HIF, VEGF, PDGF и TGF-α; в — мутация гена VHL и отсутствие регуляции aPKC λ (атипичная протеинкиназа C) [29].

VHL-синдром характеризуется развитием гемангиобластом сетчатки глаза (ангиомы сетчатки) и центральной нервной системы (ЦНС), билатеральной и мультифокальной дифференцированной карциномы почки, поликистоза почек, феохромоцитомы, кист и нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, папиллярной цистаденомы придатка яичка у мужчин и широкой связки у женщин, опухолей внутреннего уха. Поражение различных органов и степень этого поражения очень вариабельны (табл. 1, 2).

Клинически заболевание делится на две группы. Тип 1 включает главным образом большие делеции или мутации гена VHL и характеризуется полным фенотипом заболевания [поражение сетчатки, кисты или опухоли головного и спинного мозга, панкреатические, почечные, и селезеночные кисты, солидные панкреатические опухоли (реже аденокарциномы), карциномы почек, цистаденомы эпидидимуса и опухоль внутреннего уха], но без феохромоцитомы. Тип 2, при котором развивается феохромоцитома (миссенс-мутации гена VHL может иметь и неполный фенотип [13, 37, 40]. Тип 2 подразделяется на подтипы с низким (тип 2A) и высоким (тип 2B) риском развития рака почки, а также тип 2C, проявляющийся только феохромоцитомой [35, 38, 41—43] (табл. 3).

Гемангиобластомы ЦНС могут выявляться в детском возрасте, однако средний возраст диагностирования составляет 29 лет [32, 45, 46]. VHL-ассоциированные гемангиобластомы выявляются в среднем на 15 лет раньше, чем спорадические [47]. В зависимости от размера и местоположения опухоли клинические признаки гемангиобластомы ЦНС включают головную боль, тошноту, головокружение, атаксию, расстройство координации движений, нистагм, расстройства речи. Гемангиобластома спинного мозга может приводить к слабости конечностей и парестезиям. Диагноз устанавливается с помощью МРТ головного мозга и позвоночника. Гемангиобластомы обычно характеризуются медленным ростом и имеют высокий риск кровотечений, часто являются мультифокальными. Понимание патогенеза заболевания важно для выбора оптимального времени скрининга на опухоли и лечение [19]. Исследование тканей ЦНС умерших пациентов помогло пониманию гистогенеза гемангиобластом [49]. Активация фактора, индуцирующего гипоксию 2-альфа (HIF 2-α) происходит в маленьких мезенхимальных опухолях и в мезенхимальном компоненте больших опухолей. Активация HIF 1-α наблюдается в эпителиальном компоненте. Это позволило предполагать, что поражение ЦНС при VHL-синдроме — длительный процесс гемангиобластической пролиферации и дифференцировки [50] (рис. 2).

Рисунок 2. Гемангиобластома ЦНС.

Поражения глаз выявляются примерно у 37% пациентов с VHL-синдромом, среди них только у 14% обнаруживается полная делеция VHL [51, 52]. Приблизительно у 8% пациентов снижена острота зрения [53]. Для лечения ангиомы сетчатки используют лазерную или криотерапию [32, 34, 54]. Недавние исследования [ 55, 56] показали, что при внутривенном введении антагониста сосудистого эндотелиального фактора роста (anti-VEGF) в течение 7 мес размер гемангиобластом не уменьшается (рис. 3).

Рисунок 3. Ангиоматоз сетчатки.

У пациентов с синдромом VHL могут встречаться как кисты, так и рак почек [57—62]. Средний возраст манифестации — 37 лет. Для диагностики используют КТ и УЗИ [36, 63, 64]. Поскольку со`лидные раки могут содержать кистозные части (что затрудняет дифференцирование доброкачественных и злокачественных процессов с помощью визуализирующих методик), при отсутствии данных о метастазах лечение должно быть направлено на удаление этих образований по возможности с соблюдением принципа органосохраняющей операции. Это позволяет поддерживать почечную функцию максимально долго и избежать диализа [58, 65]. Опухоли почек отличаются медленным ростом (<0,5 см/год) [66, 67]. Риск метастазирования коррелирует с размером опухоли. Хирургическое лечение рекомендуется при размере со`лидных опухолей >3 см (по стандартам США) или 5 см (по стандартам Европы) [58, 60, 67, 68]. Некоторые авторы [69] сообщают о высоком риске местного рецидива (приблизительно 50%) в среднем в течение 53 мес (диапазон 10—115 мес) и росте опухоли со скоростью 34 мм/год (диапазон 1—10,8 мм). «Золотым» стандартом лечения небольших опухолей является открытая и лапароскопическая частичная нефрэктомия. В настоящее время используются также альтернативные методы — криотерапия и радиочастотная аблация [70]. Последние методы могут повлиять на результат патоморфологического диагноза, хотя, по некоторым данным, патоморфологический диагноз после первого цикла криотерапии приблизительно в 91% случаев подтверждает результаты предварительной биопсии [71].

Феохромоцитома выявляется примерно у 26% пациентов с синдромом VHL [37]. У пациентов с очевидно спорадической феохромоцитомой в 3—11% случаев впоследствии выявляют мутацию VHL [10, 12, 13]. Феохромоцитома может быть первым проявлением синдрома [30, 72]. В большинстве случаев надпочечниковые феохромоцитомы при VHL-синдроме двусторонние (синхронные или метахронные) [37, 73]. Вненадпочечниковые феохромоцитомы встречаются примерно в 30% случаев [37, 74—76]. Феохромоцитомы как часть синдрома VHL имеют исключительно норадреналиновый фенотип. Биохимические маркеры опухоли могут помочь отличить VHL-ассоциированные феохромоцитомы от феохромоцитом при синдроме МЭН 2-го типа [75]. Различия в биохимическом фенотипе при VHL-синдроме и МЭН 2-го типа связаны с различной экспрессией тирозингидроксилазы (TH) — лимитирующего фермента синтеза катехоламинов, и фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы (PNMT). У пациентов с синдромом VHL отмечена низкая экспрессия PNMT, преобразующей норадреналин в адреналин. Различия биохимического фенотипа также связаны с различиями хранения, транспорта и секреции катехоламинов [77]. МЭН 2-ассоциированные феохромоцитомы содержат более высокие концентрации катехоламинов из-за более выраженной экспрессии TH. VHL-ассоциированные феохромоцитомы, секретируют катехоламины непрерывно, тогда как при синдроме МЭН 2 отмечен эпизодический характер секреции. Это определяет и различия клинических проявлений двух синдромов. Например, пациенты с МЭН 2 чаще жалуются на кризовые подъемы АД [78]. Помимо генетических различий [26], регистрируется разная экспрессия эритропоэтина и его рецептора [79]. Кроме того, около 80% феохромоцитом бессимптомны и выявляются случайно при визуализирующих исследованиях. Низкая чувствительность некоторых радионуклидных методов визуализации может объясняться относительной нехваткой гранул хранения или уменьшенной экспрессией мембранного норадреналина или везикулярных моноаминных транспортеров [80]. Поэтому сцинтиграфия с 123I-MIBG (метайодбензилгуанидином) часто не обнаруживает VHL-связанные надпочечниковые феохромоцитомы [81, 82]. ПЭТ с 6-18F-фтордопамином более чувствительный метод [36, 83]. Злокачественные феохромоцитомы с метастазами в легких, печени, костях, лимфоузлах редко встречаются при синдроме VHL [37, 74, 84—87]. Метастазы выявляются менее чем в 7% случаев [37]. К сожалению, в настоящее время нет четких признаков, позволяющих надежно отличить доброкачественную от злокачественной феохромоцитомы, хотя уже известно, что герминальная мутация гена SDHB, является в этом отношении точным маркером [86—88]. Выявление феохромоцитомы у пациентов с синдромом VHL особенно важно, учитывая высокую вероятность хирургических вмешательств по поводу других опухолей (гемангиобластом ЦНС и др.). Невыявленная феохромоцитома при других вмешательствах может привести к опасным для жизни гипертоническим кризам. Более 70% феохромоцитом у детей являются VHL-ассоциированными. Каждому пациенту с VHL-синдромом и подтвержденной феохромоцитомой до оперативного лечения необходимо проводить ПЭТ с 6-18F-фтордопамином или сцинтиграфию с 123I-MIBG для выявления вненадпочечниковой феохромоцитомы или метастазов [89]. Лечение феохромоцитомы оперативное. В то же время 6-месячная терапия ингибиторами тирозинкиназы приводит к уменьшению опухоли на 21% и сокращению уровня норметанефринов и хромогранина А в плазме [90] (рис. 4).

Рисунок 4. Двусторонняя феохромоцитома и поликистоз почек.

Цистаденомы эпидидимуса — доброкачественные опухоли, которые могут быть двусторонними [48]. Чаще они имеют около 2 см в диаметре, могут распространяться на семенной канатик, приводя к бесплодию. Хирургическое лечение обычно не проводят; необходимо наблюдение [92].

У 35—75% пациентов с синдромом VHL имеются доброкачественные кисты и микрокистозные аденомы поджелудочной железы [93—96]. По данным КТ, у 17% пациентов выявляются панкреатические нейроэндокринные опухоли [95, 97, 98]. Из 633 пациентов с VHL-синдромом у 108 (17%) обнаруживались панкреатические эндокринные опухоли, и у 9 (8%) были выявлены метастазы [99]. Метастазирование более вероятно, если размеры опухоли превышают 3 см. У 78% пациентов с метастазами (7 из 9) мутация локализовалась в экзоне 3 гена VHL, и удвоение массы опухоли в среднем происходило за 337 дней. Таким пациентам необходимо оперативное лечение. Если размеры опухоли меньше 3 см, она растет медленно, а мутация локализована не в экзоне 3, то можно ограничиться наблюдением за пациентом. Средний возраст диагностики нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы — 35 лет. Панкреатические кисты встречаются у больных начиная с 15 лет и чаще являются бессимптомными. В зависимости от размера и местоположения клинические симптомы могут быть вызваны обструкцией желчных путей и/или ферментной недостаточностью. В таких случаях устанавливают желчный стент и/или назначают ферментные препараты.

Гормонально-активные нейроэндокринные опухоли встречаются редко [95, 100]. По данным последних исследований, смертность при панкреатических эндокринных опухолях составляет 6%. В 60% случаев при сцинтиграфии обнаруживают рецепторы соматостатина; злокачественные опухоли выявлялись в 58% случаев [101].

Опухоли внутреннего уха располагаются в лабиринте, под твердой мозговой оболочкой на задней поверхности пирамиды височной кости [102—104]. Эти опухоли практически не метастазируют [105]. Симптомы включают потерю слуха, звон в ушах, головокружение и/или парез лицевого нерва [106, 107]. Таким образом, пациентам с мутацией VHL абсолютно показаны аудиологический осмотр, а также КТ или МРТ внутреннего уха с высокой разрешающей способностью, так как раннее хирургическое вмешательство способно сохранить слух. У пациентов с двусторонними опухолями, приводящими к глухоте, слух может быть восстановлен кохлеарным имплантом [108].

У 90% носителей мутации VHL к 60-летнему возрасту имеются те или иные клинические проявления синдрома [45]. На долгосрочный прогноз и смертность обычно влияет наличие гемангиобластом сетчатки и ЦНС, а также карциномы почки на поздних стадиях [31—33]. Таким образом, своевременное обследование и выявление патологии, ассоциированной с VHL-синдромом, является залогом успешного лечения и увеличения продолжительности жизни пациента (табл. 4).

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail