Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Богданова П.С.

Институт детской эндокринологии Эндокринологического научного центра, Москва

Карева М.А.

Институт детской эндокринологии Эндокринологического научного центра, Москва

Синдром гиперандрогении у девочек пубертатного возраста

Авторы:

Богданова П.С., Карева М.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2010;56(6): 48‑54

Просмотров: 6310

Загрузок: 112

Как цитировать:

Богданова П.С., Карева М.А. Синдром гиперандрогении у девочек пубертатного возраста. Проблемы эндокринологии. 2010;56(6):48‑54.
Bogdanova PS, Kareva MA. Syndrome of hyperandrogenism in girls of pubertal age. Problemy Endokrinologii. 2010;56(6):48‑54. (In Russ.).

?>

Изучение заболеваний, протекающих с избытком андрогенов у женщин, является одной из самых актуальных проблем эндокринологии и гинекологии. Проявления синдрома гиперандрогении (ГА) наблюдаются на протяжении всей жизни женщины. Основные методы и критерии диагностики данного заболевания разработаны для репродуктивного возраста, однако его манифестация происходит в большинстве случаев в период полового созревания. Изучение синдрома пубертатной ГА может значительно расширить представления о патогенезе этого состояния и улучшить результаты лечения.

Очевидной необходимостью является поиск клинических решений в этой области, обусловленный связью ГА с бесплодием [1] и ожирением, а также доказанным высоким риском сахарного диабета 2-го типа (СД2) и сердечно-сосудистых заболеваний [2]. Разнообразие симптомов ГА, их персистенция и эволюция на протяжении разных возрастов от пубертата до менопаузы — приводит к снижению самооценки, тревожным расстройствам и ухудшению качества жизни [3]. Объединить все эти компоненты в общий междисциплинарный подход крайне сложно. Основной проблемой является отсутствие понимания патогенеза состояний, протекающих с избытком андрогенов, а это в первую очередь является задачей эндокринологии.

Как правило, под ГА у женщин подразумевается синдром поликистозных яичников (СПКЯ), определенный как сочетание двух признаков из трех: олигоовуляции, клинического/лабораторного избытка андрогенов и эхографической картины поликистоза яичников при ультразвуковом исследовании [4]. Данный синдром подразумевает наличие овариальной ГА неопухолевого характера. В действительности проблема функциональной ГА намного шире. В многочисленных работах [5] по изучению гормональных отклонений при СПКЯ показано, что у части пациенток имеет место повышение стероидов, синтез которых происходит преимущественно в ткани надпочечников. В работе S. Kumar [6] на выборке из 213 пациенток с СПКЯ отмечалось значимое повышение ДЭА-сульфата: в 20% случаев среди белых женщин и в 30% у афроамериканок. Среди пациенток, удовлетворяющих критериям СПКЯ, проводились многочисленные исследования по изучению ответа уровня 17-оксипрогестерона на стимуляцию аналогами гонадотропин-рилизинг-гормонов и АКТГ. По данным M. Mortensen, 69% пациенток с СПКЯ имеют гиперергический ответ 17-оксипрогестерона на стимуляцию гонадотропин-рилизинг-гормоном, аналогичные данные получены J. Hirshfeld-Cytron и соавт. — 68% [7, 8]. Эти результаты не позволяют определить СПКЯ как исключительно овариальную ГА. Наиболее вероятно, что изменения стероидогенеза имеются как в ткани яичников, так и надпочечников. Интересно отметить, что в соответствии с современными представлениями «поликистозные яичники», исходно вошедшие в название синдрома, являются одним из необлигатных признаков для диагностики СПКЯ.

Синдром ГА в целом можно определить как состояние, проявляющееся клинической картиной ГА и/или повышением уровня андрогенов в отсутствие гормонально-активных опухолей и известных заболеваний, приводящих к избытку стероидов. Основным предметом дискуссии являются заболевания, протекающие с избытком секреции андрогенов: неклассические формы врожденной дисфункции коры надпочечников (НК-ВДКН), СПКЯ, преждевременное адренархе и идиопатический гирсутизм.

Распространенность СПКЯ среди женщин репродуктивного возраста составляет от 6 до 10% [9]. Частота НК-ВДКН также различается в зависимости от мощности дизайна проведенных работ: в большинстве стран среди населения белой расы частота составляет 1:2000 (0,05%), в странах с высоким уровнем диагностики — до 1:300 (0,33%) [10]. Эти данные отражают основную проблему — наличие заболеваний с крайне высокой распространенностью в отсутствие оптимальных диагностических критериев и алгоритмов лечения.

Как уже отмечалось, проявления ГА наблюдаются на протяжении всей жизни женщины. Последствия СПКЯ в менопаузальном возрасте уже определены. Аналогичным образом необходимо вести исследования, направленные на идентификацию симптомов ГА в возрасте полового созревания. При обсуждении нормы и патологии проявлений ГА у девочек-подростков необходимо точно определить актуальные в настоящее время критерии диагностики СПКЯ и НК-ВДКН у взрослых.

Синдром поликистозных яичников

Основные исследования по данной проблеме были проведены Институтом национального здоровья США (NIH) и Европейским обществом репродукции человека и эмбриологии/Американским обществом репродуктивной медицины (ESHRE/ASRM), в результате чего были определены критерии диагностики СПКЯ: в 1990 г. [11] и 2003 г. [12]. В 2006 г. эти данные были пересмотрены и дополнены Обществом по изучению избытка андрогенов и синдрома поликистозных яичников (AE-PCOS) [13]. Критерии диагностики СПКЯ основаны на выраженности и сочетании симптомов: повышение андрогенов в крови, клиническая ГА (андрогензависимая дермопатия, гирсутизм), олигоовуляция, ультразвуковая картина поликистозных яичников. Все три определения подразумевают исключение андрогенпродуцирующих опухолей и других известных заболеваний, протекающих с избытком андрогенов (ВДКН, гиперкортицизм, акромегалия и др.). Также во всех трех протоколах отмечается, что манифестация заболевания в большинстве случаев происходит в возрасте полового созревания, но критерии применимы только к женщинам репродуктивного возраста (табл. 1).

С практической точки зрения большое значение имеет понимание точных определений всех симптомов — патологического гирсутизма (более 8 баллов по шкале Ферримана—Голлвея), олигоменореи и эхографических признаков поликистоза яичников [14]. Определение эхографических признаков поликистоза яичников было издано как отдельное пояснение к Роттердамскому консенсусу [15].

Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников

Манифестация НК-ВДКН может происходить как в пубертатном, так и в репродуктивном возрасте; критерии диагностики данного заболевания одинаково правомерны для девочек после менархе и у взрослых женщин. Этиология ВДКН обусловлена мутациями в генах, кодирующих ферменты стероидогенеза, — 21α-гидроксилазы, 3β-гидроксистероиддегидрогеназы (3β-ГСД), 11β-гидроксилазы и др. НК-ВДКН подразумевает не полную, а частичную потерю активности ферментов, в связи с чем у пациентов отсутствуют признаки вирилизации наружных гениталий и проявления глюкокортикоидной недостаточности. Избыток продукции андрогенов приводит к преждевременному появлению лобкового оволосения, ускорению темпов роста, раннему закрытию зон роста. Это классический ход событий; на практике же единственным проявлением НК-ВДКН может являться бесплодие без каких-либо клинически значимых проявлений ГА. По данным H.Escobar-Morrele [16], доля пациенток с НК-ВДКН среди взрослых женщин в Испании с клиническими симптомами ГА составляет 2,2%. В Турции, по данным работы 2009 г., доля таких пациенток составляет 2,1% [17]. В более ранних исследованиях (1985) процент НК-ВДКН среди женщин с ГА несколько выше — 6% [18]. Диагностика НК-ВДКН основана на проведении пробы с АКТГ. Подавляющее число случаев нарушений стероидогенеза (более 95%) обусловлено снижением активности 21α-гидроксилазы. Клиническими критериями диагностики данной формы заболевания являются повышение уровня 17-оксипрогестерона: базального — более 2 нг/мл (6,9 нмоль/л) и стимулированного — более 10 нг/мл (36 нмоль/л) [19]. Эти данные общеприняты, но весьма условны — окончательным подтверждением диагноза является определение мутации в гене CYP21A2. Следует отметить, что только полное секвенирование гена может исключить заболевание [20]. Выявление НК-ВДКН вследствие дефицита 3β-ГСД 2-го типа является сложной диагностической задачей. Ведущим диагностическим критерием является повышение Δ5 стероидов — ДГЭА-сульфата и 17-оксипрегненолона, клиническая картина вариабельна и, как правило, имеет минимальные симптомы. Очень часто пациенты, удовлетворяющие лабораторным критериям диагноза, не имеют мутаций в гене HSD3B2: по данным H. Lutfallah [21], из 55 пациентов с лабораторными изменениями, соответствующими этому диагнозу, только у 8 заболевание было подтверждено генетически. Возвращаясь к критериям Роттердамского консенсуса, следует уточнить, что в связи с наибольшей распространенностью дефицита 21α-гидроксилазы в алгоритм диагностики СПКЯ входит исключение только этого варианта НК-ВДКН.

Патологические состояния, ассоциированные с синдромом гиперандрогении

Синдром ГА ассоциирован с повышенной частотой избытка массы тела и ожирения, инсулинорезистентностью и дислипидемией [22]. У женщин с избыточной массой тела распространенность СПКЯ составляет 20% [23]. Ожирение является независимым фактором, существенно ухудшающим прогноз в отношении соматического и репродуктивного здоровья у женщин с ГА. Дополнительный объем жировой ткани является мощным субстратом для периферического метаболизма андрогенов, а также источником гиперэстрогении, влияющей на уровни и пульсовую секрецию гонадотропинов [24].

Центральное ожирение с висцеральным распределением является причиной развития инсулинорезистентности. Результаты исследований с применением математических методов моделирования инсулинорезистентности и эугликемического клэмпа показывают, что распространенность этого состояния при ГА составляет 50—70% и преимущественно поражает пациентов с избытком массы тела. Повышение инсулина ассоциировано с избыточной продукцией андрогенов клетками теки яичников, низкой концентрацией секс-стероидсвязывающего глобулина. Увеличение интенсивности овариального стероидогенеза при инсулинорезистентности наиболее вероятно связано с усилением ЛГ-зависимого синтеза андрогенов [5, 25].

Предполагаемые механизмы развития инсулинорезистентности при СПКЯ стали активно изучаться в 1980 г. Одним из наиболее вероятных механизмов формирования этого состояния является избыточное фосфорилирование рецептора инсулина. По данным A. Dunaif [26], у 50% пациенток с СПКЯ развитие инсулинорезистентности обусловлено этим механизмом. Фосфорилирование сериновых остатков также является ключевым механизмом регуляции активности ферментов цитохрома Р450с17, отвечающих за продукцию стероидов в гонадах и надпочечниках. Таким образом, нельзя исключить наличие общего механизма, приводящего к инсулинорезистентности и ГА при СПКЯ.

По данным разных экспертных комиссий, клинические рекомендации по оценке гиперинсулинемии и нарушенной толерантности к углеводам значительно различаются. Решение о проведении орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ), определении инсулина натощак и на фоне стимуляции принимается врачом индивидуально (табл. 2).

Не менее мощный вклад может оказывать чувствительность тканей к стероидам: в работе Nissar Shah [27] описаны полиморфизмы рецептора андрогенов с уменьшением количества повторов СAG, приводящие к повышению чувствительности периферических тканей к действию этих гормонов.

Клинические сложности в реализации алгоритмов обследования пациенток с гиперандрогенией в возрасте полового созревания

Реализация всех этапов описанного общего алгоритма обследования доступна далеко не в каждой клинике. Проба с АКТГ для исключения НК-ВДКН выполняется достаточно редко. В настоящее время препараты АКТГ, как короткого, так и пролонгированного действия, не зарегистрированы в Российской Федерации, что значительно увеличивает количество больных с недиагностированной НК-ВДКН. В России доля НК-ВДКН у девочек с ГА составляет 5,6% [28]. По данным французских ученых [29], 8,3% девочек с преждевременным адренархе страдают НК-ВДКН, при этом еще 22% являются носителями гетерозиготных мутаций гена СУР21А2.

Еще одной немаловажной проблемой в диагностике ГА является низкая точность определения тестостерона и других андрогенов доступными в настоящий момент методами. Уровни тестостерона, характерные для женщин, подростков и детей, находятся в нижней границе диапазона имеющихся наборов радиоиммунного анализа. Именно в этом диапазоне чувствительность определения тестостерона является наиболее низкой [30].

Более точные методы, такие как тандемная масс-спектрометрия, не доступны для широкой практики [31]. Как правило, при наличии клинической картины ГА лабораторная диагностика позволяет выявить повышение тех или иных стероидов, но степень их повышения не коррелирует с тяжестью гирсутизма и андрогензависимой дермопатии, а также с выраженностью нарушений менструального цикла. Вычисление фракции свободного тестостерона, основанное на математическом моделировании констант диссоциации гормона с секс-стероидсвязывающим глобулином и альбумином, позволяет получить более ценные в клиническом отношении данные [32].

Синдром гиперандрогении у подростков: особенности клинической картины и патогенеза

Существует два временны`х промежутка, потенциально связанных с патогенетическими механизмами развития ГА: адренархе, во время которого происходит активация синтеза андрогенов сетчатой зоной коры надпочечников, проявляющаяся повышением ДЭА-сульфата, и менархе — период начала менструаций, когда в яичниках запускаются процессы фолликулогенеза и овуляции. Нормальное течение пубертата подразумевает отсутствие каких-либо клинических симптомов повышения продукции андрогенов до менархе [29]. При избыточной продукции ДЭА-сульфата у девочек происходит преждевременное (меньше 6 лет), ускоренное (с 6 до 9 лет) адренархе или отмечается «неправильное» течение пубертата, когда лобковое оволосение появляется своевременно (позже 9 лет), но предшествует телархе [33]. Любой из указанных вариантов отражает повышенную активность стероидогенеза надпочечниковой ткани. «Неправильное» течение пубертата сложно отнести к норме или патологии, поскольку его распространенность и ассоциация с заболеваниями репродуктивной системы не установлена. Однако во всех трех случаях имеется повышение риска развития СПКЯ и метаболических нарушений в репродуктивном возрасте [34].

Преждевременное и ускоренное адренархе являются состояниями, которые требуют проведения диагностического алгоритма исключения НК-ВДКН. Связь хронологически ускоренного адренархе и риска развития СПКЯ была показана в работах L. Ibanez [34] и R. Rosenfeld [35]. К факторам риска развития СПКЯ относятся: резкая прибавка массы тела во время менархе; появление черт «псевдоакромегалии» и «псевдокушингоидных» черт у девочек; выраженная андрогензависимая дермопатия; наличие родственников первой линии с клинической картиной ГА.

Избыточный синтез андрогенов может происходить в яичниках и надпочечниках — двух органах, имеющих общий онтогенез. Система, контролирующая активность продукции стероидов, глюко- и минералокортикоидов, универсальна, однако экспрессия различных подтипов ферментов цитохрома Р450С отличается в гонадах и надпочечниках [36].

Множество работ в области изучения патогенеза ГА было направлено на попытки выделения овариальной и надпочечникой форм ГА, в том числе у девочек-подростков. В работе Е.В. Панфиловой [28] проводились тесты с аналогами ЛГ-РГ и АКТГ у девочек-подростков. Было показано, что соотношение форм ГА распределяется следующим образом: функциональная овариальная ГА — 40,6%, сочетанная овариально-адреналовая ГА — 6,2%, оставшиеся пациенты имели функциональную надпочечниковую ГА. Следует отметить, что проведение стимуляционных тестов является приоритетом научных исследований и не используется в клинической практике.

Немаловажным аспектом является то, что в возрасте полового созревания значительно меньшую значимость имеет определение соотношения уровня гонадотропинов. У девочек-подростков с неустановившимся менструальным циклом соотношение ЛГ/ФСГ повышено в 60—70% случаев без каких-либо клинических симптомов ГА [37].

Все приведенные факты свидетельствуют о разнообразии механизмов и множестве потенциальных путей формирования синдрома ГА. Клиническая картина ГА у детей аналогична описанной у взрослых, но большинство указанных критериев диагностики СПКЯ не может напрямую применяться у девочек младше 18 лет.

Основной дилеммой диагностики ГА у подростков является то, что в пубертате умеренная андрогензависимая дермопатия, себорея, нерегулярность менструаций и эхографическая картина мультифолликулярных яичников являются вариантами нормы. Прямая адаптация дефиниций СПКЯ к девочкам-подросткам, очевидно, приведет к гипердиагностике заболевания. Каждый из рассмотренных критериев имеет особенности при оценке в возрасте полового созревания.

Первым по актуальности и сложности является вопрос о степени выраженности нарушений менструального цикла. Период становления менструальной функции соответствует отработке цикличности импульсной секреции гонадотропинов. Длительность этого периода ранее оценивалась максимально до 3—5 лет, но многие авторы [38] склоняются к сокращению этого срока до 1 года или не более 2 лет. В работе R. Homburg [39] приводятся данные, демонстрирующие наличие выраженных гормональных нарушений у подростков с олигоменореей через 2 года после менархе: уровень тестостерона и ЛГ превышает 95-й перцентиль для этого возраста. Гирсутизм имеют 36% девочек с олигоменореей, жирную себорею и акне — 21%. На основании этих данных автор предлагает считать наличие олигоменореи через 2 года после менархе проявлением СПКЯ. Критерии олигоменореи могут применяться у девочки не ранее чем через 1 год после менархе: отсутствие регулярных менструаций в период пубертата является результатом нормальной функциональной ановуляции в этом возрасте. В течение 1-го года после менархе только 40% циклов заканчиваются созреванием яйцеклетки [40]. По данным российских исследований [41], 5,5% девочек из общей популяции Московского региона имеют нарушения менструального цикла по типу олигоменореи через 3 года после менархе.

Таким образом, становление менструальной функции занимает не менее 1 года, но наличие очевидной олигоменореи через 2—3 года после менархе является поводом для обследования и лечения, особенно в случае сочетания с симптомами ГА.

Вопрос о правомерности применения эхографических критериев поликистоза яичников также связан со сроками становления менструальной функции. Мультифолликулярная структура и увеличение объема, по сути, являются результатом хронической ановуляции. По мнению В. Salmi [42], превышение объема яичников более 10 мл — надежный маркер СПКЯ, однако около четверти здоровых женщин имеют эхографическую картину яичников при УЗИ, что необходимо учитывать при диагностическом обследовании. В связи с этим ультразвуковые признаки СПКЯ являются несколько менее диагностически значимыми у девочек-подростков.

Более важным является наличие гирсутизма и его прогрессирование в первые годы после менархе. Рост волос в андрогензависимых зонах у девочек в целом можно отнести к патологическому процессу, однако диагностически значимым принято считать число баллов более 8, как и у взрослых женщин [35].

Оценка выраженности себореи и акне производится по шкале Кремончини [43]. Оба эти признака при значительной степени выраженности (больше средней степени тяжести) могут быть определены как проявления ГА. Следует понимать, что наличие распространенных акне у взрослой женщины на спине и груди обладают значительно большей диагностической ценностью по сравнению с аналогичной картиной у подростка.

Таким образом, смещение приоритетов и значимость диагностических критериев у подростков можно сформулировать следующим образом:

— диагностика функциональной ГА должна осуществляться не ранее чем через 1—2 года после менархе;

— наибольшую диагностическую ценность имеют лабораторная гиперандрогенемия, гирсутизм, олигоменорея, продолжающиеся более 2 лет;

— ультразвуковая картина мультифолликулярных яичников у подростков должна оцениваться в совокупности с другими клиническими проявлениями;

— у детей больше внимания должно уделяться исключению НК-ВДКН.

Лечение синдрома гиперандрогении у девочек-подростков

У взрослых пациенток тактика лечения в основном зависит от желания/нежелания иметь детей в ближайшем обозримом будущем. В настоящий момент можно выделить три основных аспекта лечения ГА (табл. 3).

При наличии ГА и сопутствующего избыточного веса или ожирения первой линией терапии является изменение образа жизни и привычек питания. В некоторых работах [44] была показана эффективность физических нагрузок в отношении восстановления овуляции у девочек-подростков. В работе R. Pasquali [40] 1989 г. удалось достичь значимого уменьшения выраженности гирсутизма при снижении массы тела на 10—15% от исходного и удержании этого результата более 6 мес. В работе K. Hoeger [45] физические нагрузки позволили снизить индекс свободного тестостерона на 59% и увеличить уровень секс-стероидсвязывающего глобулина на 122%.

Системное влияние гормональных контрацептивов на механизмы формирования ГА, безопасность и эффективность в отношении клинических проявлений сделало их методом выбора в лечении СПКЯ. Основным показанием к их назначению у девочек пубертатного возраста является сочетание андрогензависимой дермопатии с олигоменореей или дисфункциональными маточными кровотечениями [39]. Возвращаясь к результатам работы K. Hoeger по лечению ГА у подростков, следует отметить, что снижение индекса свободного тестостерона на фоне лечения контрацептивами (30 мкг этинилэстрадиола/3 мг дроспиренона) составило 86%.

Наличие андрогензависимой дермопатии в отсутствие нарушений менструального цикла может послужить поводом к лечению только в случае психосоциальной дезадаптации девочки или в сочетании со значимым повышением андрогенов. Присутствие гирсутизма и эхографической картины поликистозных яичников требует индивидуального решения в каждом случае. В отсутствие олигоменореи можно рассматривать применение блокаторов рецепторов андрогенов. Одним из наиболее эффективных препаратов этого ряда является флутамид (в Российской Федерации препарат зарегистрирован для лечения рака предстательной железы у мужчин). L. Ibanez [46] изучал безопасность его применения у 190 девочек-подростков с ГА в течение 54 мес: токсических эффектов на функцию печени в низких дозах (125 мг/сут) не отмечалось. Эти данные не подтверждены в крупных исследованиях и являются предположительными [47, 48].

Некоторое время назад велись споры об эффективности применения метформина у женщин с СПКЯ [49]. Результаты крупных исследований [50—52] показали отсутствие влияния бигуанидов на уровень циркулирующих андрогенов крови, гирсутизм и нарушения менструального цикла. Вопрос о применении метформина у подростков с ГА опять остался нерешенным. Физиологическая инсулинорезистентность, обусловленная максимальным уровнем секреции инсулиноподобного фактора роста 1-го типа, гормона роста в этом возрасте, делают использование препаратов, повышающих чувствительность к инсулину (сенситайзеров), более патогенетически оправданным, чем у взрослых. Однако вывод об их эффективности сделать в настоящий момент не представляется возможным. Следует отметить, что основным показанием к назначению метформина в России является нарушение толерантности к углеводам и СД2. Применение данного препарата у детей разрешено в возрасте от 10 лет.

Таким образом, синдром ГА является одним из самых частых заболеваний не только репродуктивного, но и пубертатного возраста, требующим адаптации критериев диагностики и определения тактики действий в отношении пациентов. Обследование девочек с ГА также требует исключения всех известных заболеваний, приводящих к избытку андрогенов, указанных в Роттердамском консенсусе. Различные компоненты и симптомы ГА могут появляться с течением времени и прогрессией заболевания. Все подростки с клиническими симптомами ГА должны динамически наблюдаться эндокринологом и гинекологом.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail