За последние годы достигнуты значительные успехи в диагностике и лечении болезни Иценко—Кушинга (БИК). Однако половые расстройства, возникающие при этом заболевании, значительно снижающие качество жизни пациентов и уменьшающие их репродуктивный потенциал, долгое время остаются не выявленными как из-за умалчивания пациентами, так и из-за недостаточного расспроса со стороны врачей [1, 2]. Немалый вклад в развитие гипогонадизма при кортикотропиноме, распространенность которой невелика и составляет 1—10 новых случаев на 1 млн населения в год, вносит синдром гиперкортицизма [3, 4]. При этом в литературе отсутствуют работы, посвященные изучению данной проблемы.

В связи с этим представляется целесообразным изучить состояние половой и репродуктивной функции у мужчин с БИК.

В одномоментное исследование были включены 29 мужчин с БИК, средний возраст 33 (28; 40) лет, индекс массы тела (ИМТ) 27,1 (24,9; 32,2) кг/м², длительность заболевания 4 (2; 8) года, объем кортикотропиномы 71 (15; 102) мм³ (93% — микроаденомы) и 30 мужчин группы сравнения (сформирована с применением стратификационной рандомизации, средний возраст 34 (28; 49) года, ИМТ 27,5 (25,1; 34,4) кг/м²) без патологии в гипоталамо-гипофизарной области. Критериями исключения являлись наличие в анамнезе травм или хирургических вмешательств на половых органах, а также попыток терапии БИК. Адренокортикотропный гормон (АКТГ)-зависимый гиперкортицизм, обусловленный кортикотропиномой, верифицировали в соответствии с международными клиническими рекомендациями [5]. Для подтверждения аденомы гипофиза и оценки ее размера проводили магнитно-резонансную томографию головного мозга на аппарате Magnetom-Impact (Siemens, Германия), при показаниях выполняли контрастирование. Было проведено анкетирование пациентов с помощью Международного индекса эректильной функции (МИЭФ-15). Заполнение анкет осуществляли совместно с пациентом с разъяснением непонятных разделов.

Оценивали уровни АКТГ, кортизола, лютеинизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов и общего тестостерона. Уровни АКТГ (норма 7,0—66 пг/мл) определяли на автоматическом хемилюминесцентном анализаторе Elecsys 2010 (Франция), уровни кортизола (норма 123—626 нмоль/л), ЛГ (норма 2,5—11,0 ед/л), ФСГ (норма 1,6—9,7 ед/л) и тестостерона (норма 12,0—33,3 нмоль/л) — на автоматическом хемилюминесцентном анализаторе Vitros ECi (Johnson and Johnson, Великобритания). Кровь для исследования брали в в утреннее время натощак из локтевой вены.

Выполняли допплерографию полового члена и ультразвуковую диагностику заболеваний простаты и органов мошонки на аппарате Aloka ProSound SSD-α 10 с использованием конвексного датчика с частотой 5—8 МГц, линейного и ректального датчиков с частотой 10 МГц.

Сперматологическую диагностику осуществляли в соответствии с рекомендациями ВОЗ [6]. Учитывая, что на сперматогенез может влиять множество различных факторов, в исследовании оценивали наиболее «стабильные» показатели спермограммы: количество сперматозоидов в 1 мл эякулята (норма 20 млн и более), количество патологических форм (норма 30% и более), подвижность А+В (норма 50% и более).

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica [7]. Сравнение независимых групп по количественным признакам осуществляли непараметрическим методом с использованием U-критерия Манна—Уитни, сравнение независимых групп по качественным признакам — непараметрическим методом с использованием двустороннего точного критерия Фишера. Связь (корреляцию) двух количественных признаков анализировали непараметрическим методом ранговой корреляции по Спирмену. Статистически значимыми считали различия при p<0,05. Результаты исследования представлены в виде медиан, интерквартильных отрезков, а также процентов.

Гипогонадизм у мужчин с БИК встречался статистически значимо чаще, чем в группе сравнения (р=0,001), что отражает негативное влияние гиперкортицизма на гонадотропную функцию гипофиза (рис. 1).

Характеристики гипогонадизма у мужчин с БИК представлены в табл. 2.

Мужчины с кортикотропиномой и гипогонадизмом и без такового статистически значимо различались по ИМТ. При этом у большинства выявлялся гипогонадотропный гипогонадизм, а отсутствие статистически значимых различий в уровнях гонадотропинов может объясняться малым числом выборки.

Поскольку гипогонадизм может приводить к нарушениям половой функции (НПФ), была оценена их распространенность, которая при БИК превышала таковую в группе сравнения. Различия статистически значимы для ЭД (р=0,001) и снижения либидо (р<0,001), но не значимы для преждевременной эякуляции (ПЭ) (р=1,0), что демонстрирует негативное воздействие БИК на половую функцию (см. рис. 1). При этом у 16 (55%) из 29 больных ЭД сочеталась со снижением либидо.

Распространенность НПФ у мужчин с БИК превышает распространенность гипогонадизма, что свидетельствует об отрицательном воздействии на половую функцию не только гипогонадизма, но и гиперкортицизма.

При этом распространенность ЭД была статистически значимо выше у пациентов с гипогонадизмом при тенденции к повышению распространенности снижения либидо, что также демонстрирует негативное влияние гипогонадизма на половую функцию.

Поскольку по данным многих исследований [2], в основе патогенеза ЭД и снижения либидо лежат сходные механизмы, а расстройства в большинстве случаев сочетаются друг с другом, пациенты с данными нарушениями были объединены в одну группу — НПФ, характеристики которых представлены в табл. 3.

При сравнении мужчин с БИК и НПФ и без такового были выявлены статистически значимые различия по возрасту (увеличение которого негативно влияет на половую функцию), уровням ФСГ и всем доменам МИЭФ-15. При этом отмечалась тенденция к снижению уровней тестостерона и ЛГ у пациентов с НПФ, а отсутствие статистически значимых различий может объясняться небольшим объемом выборки. Были выявлены статистически значимые корреляции между уровнями тестостерона и доменом эректильной функции (r=0,40; p=0,032), доменом оргазма (r=0,38; p=0,039), доменом удовлетворения от полового акта (r=0,40; p=0,029) и доменом общего сексуального удовлетворения (r=0,41; p=0,027), что демонстрирует ведущую роль гипогонадизма в патогенезе НПФ.

Наряду с НПФ у мужчин с БИК были выявлены изменения основных показателей сперматогенеза (табл. 4).

Распространенность олигоспермии составила 44% (у 4 из 9), тератоспермии — 100% (у 9 из 9) и астеноспермии — 100% (у 9 из 9). При этом распространенность лейкоспермии достигала 67% (у 6 из 9). Распространенность олигоспермии в группе сравнения составила 5% (у 1 из 19; р=0,026), тератоспермии — 42% (у 8 из 19; р=0,004) и астеноспермии — 53% (у 10 из 19; р=0,026), лейкоспермии — 11% (у 2 из 19; р=0,005, точный критерий Фишера; рис. 2).

Таким образом, на фоне сопоставимости групп по возрасту и ИМТ у пациентов с БИК показатели сперматогенеза были хуже, чем в группе сравнения.

При этом результаты корреляционного анализа свидетельствовали о статистически значимых прямых корреляциях между количеством сперматозоидов и уровнем ЛГ (r=0,86; p=0,003), ФСГ (r=0,73; p=0,026), количеством морфологически нормальных форм сперматозоидов и уровнем ЛГ (r=0,86; p=0,003), ФСГ (r=0,82; p=0,007). Полученные данные свидетельствуют о ведущей роли гипогонадизма в патогенезе нарушений сперматогенеза у мужчин с БИК. Кроме того, в основе высокой распространенности лейкоспермии лежит избыточная секреция кортизола, возникающая при кортикотропиноме и приводящая к иммуносупрессии и развитию воспалительных заболеваний.

Так, распространенность других выявленных заболеваний мужской половой системы при БИК была следующей: хронический простатит — 31% (у 9 из 29), баланопостит — 21% (у 6 из 29), генитальный папилломатоз — 7% (у 2 из 29). В группе сравнения: хронический простатит — 17% (у 5 из 30), баланопостит — 7% (у 2 из 30), генитальный папилломатоз — 0 (из 30) (рис. 3).

1. У мужчин с БИК гипогонадизм выявлен более чем в 60% случаев, что обусловлено негативным воздействием гиперкортицизма.

2. Гипогонадизм играет ведущую роль в патогенезе нарушений половой функции и сперматогенеза у мужчин с БИК.

3. Гиперкортицизм, развивающийся при БИК, приводит как к нарушению половой функции, так и к развитию инфекционно-воспалительных заболеваний и лейкоспермии.