Врожденная гипоплазия надпочечников (ВГН) — группа заболеваний, характеризующихся врожденным нарушением формирования и/или развития коркового слоя надпочечников. Патогенетически гипоплазия коркового вещества надпочечников может развиваться как вследствие недостаточной ее стимуляции адренокортикотропным гормоном (АКТГ), например при врожденном гипопитуитаризме, так и в результате первичного дефекта закладки коркового вещества надпочечников. По характеру наследования различают аутосомно-рецессивные и X-сцепленную формы ВГН.

В структуре ВГН X-сцепленная форма является наиболее распространенной и изученной. Ее причиной служат дефекты гена NR0B1, располагающегося на хромосоме Xp21 и кодирующего белок DAX1. DAX1 — фактор транскрипции, играющий ключевую роль в развитии коркового вещества надпочечников и гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Дефицит белка DAX1 проявляется надпочечниковой недостаточностью, возникающей в большинстве случаев в раннем детском возрасте, и гипогонадотропным гипогонадизмом, проявляющимся в пубертатном периоде. Как и другие заболевания с рецессивным X-сцепленным наследованием, ВГН вследствие дефицита DAX1 проявляется клинически только у мальчиков. В отечественной литературе описания случаев ВГН отсутствуют. Ниже мы приводим наблюдения 10 пациентов с X-сцепленной формой ВГН. Во всех представленных случаях диагноз ВГН был подтвержден молекулярно-генетически.

Молекулярно-генетические исследования. Геномную ДНК выделяли из периферических лейкоцитов с использованием стандартных методов. С помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) амплифицировали 2 фрагмента геномной ДНК (1270 и 425 пар нуклеотидов), охватывающие соответственно кодирующие последовательности экзонов 1 и 2 гена NR0B1 с примыкающими участками интрона (см. рисунок).

При проведении ПЦР и последующем секвенировании применяли следующие олигонуклеотиды (см. рисунок):

E1F, 5’— GAGGCAGCCACTGGGCAGAAC—3’;

E1R, 5’— GCACTGCCCGATGCTTTTGTG—3’;

E2F, 5’— CCGGGAAGCTTTGGGTCTTG—3’;

E2R, 5’— CCACAGCTCTTTATTCTTCCCTCATG —3’

В качестве референсной последовательности гена NR0B1 использовали ссылку Genbank под номером U31929. Обозначение мутаций проводили в соответствии с рекомендациями J. den Dunnen, S. Antonarakis [1].

Клиническое описание случаев. Во всех случаях поводом для эндокринологического обследования были проявления надпочечниковой недостаточности, возраст манифестации которой варьировал от 2 нед до 13 лет. Анализ семейного анамнеза позволил предположить случаи надпочечниковой недостаточности у родственников обследуемых в 6 из 10 случаев.

Ниже приводим краткие описания клинических случаев (см. таблицу).

№1. Ребенок от вторых родов. Семейный анамнез отягощен: первый ребенок (мальчик) и дядя по материнской линии умерли в конце первого месяца жизни на фоне симптомов, похожих на проявления острой надпочечниковой недостаточности. При рождении выявлен двусторонний паховый крипторхизм. Со 2-й недели жизни отмечены плохая прибавка массы тела, срыгивания, гиперпигментация. При госпитализации в возрасте 3 нед выявлены гипонатриемия (120 ммоль/л) и гиперкалиемия (6,2 ммоль/л), диагностирована сольтеряющая форма врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) и назначена терапия глюко- и минералокортикоидами. ВГН была предположительно диагностирована в возрасте 12 лет в связи с отягощенным семейным анамнезом и отсутствием повышения уровня 17-оксипрогестерона (17OHP) при динамическом наблюдении. В 18 лет подтвержден гипогонадотропный гипогонадизм: тестостерон — 2,5 нмоль/л, лютеинизирующий гормон (ЛГ) — 0,2 МЕ/л, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) — 1,3 МЕ/л; назначена терапия андрогенами. При исследовании гена NR0B1 выявлена гемизиготная делеция 7 оснований в позиции 968—974, что приводило к замене кодона треонина (ACC) на серин (AGC) в позиции 324, сдвигу рамки считывания и образованию преждевременного стоп-кодона в позиции 369 (p.T324SfsX369).

№2. Ребенок от первых родов. Семейный анамнез не отягощен. Со 2-й недели жизни отмечены плохая прибавка массы тела, эпизодические срыгивания. При стационарном обследовании в возрасте 3 мес выявлены гипонатриемия (126 ммоль/л) и гиперкалиемия (6,0 ммоль/л), при этом уровень 17OHP повышен не был (2,3 нг/мл). Диагностирован первичный врожденный гипокортицизм (ВГН рассматривался как один из возможных диагнозов) и назначено лечение глюко- и минералокортикоидами. ВГН верифицирована данными молекулярно-генетического исследования в возрасте 13 лет. С 18 лет в связи с отсутствием спонтанного пубертата к лечению добавлена терапия андрогенами. При исследовании гена NR0B1 выявлена гемизиготная замена основания G на A в позиции 873, что приводило к замене кодона триптофана (TGG) на стоп-кодон (TGA) в позиции 291 (p.W291X).

№3. Ребенок от вторых родов. У старшего брата (пациент №4) — ВГН (манифестация с 13 лет). С 5 лет отмечены эпизоды слабости, боли в животе, повышенная потребность в поваренной соли, гиперпигментация кожи, периодические рвоты. В возрасте 4 лет 6 мес госпитализирован в сопорозном состоянии, при обследовании выявлены гипонатриемия (113 ммоль/л) при нормальном уровне калия (4,8 ммоль/л) и выраженная гипогликемия (1,8 ммоль/л). Диагностирован первичный гипокортицизм, назначено лечение глюко- и минералокортикоидами. ВГН предположена в возрасте 16 лет, после того как данный диагноз был предположен у старшего брата. При проведении пробы с аналогом ЛГ-рилизинг-гормона (бусерелин) в возрасте 16 лет максимальный уровень ЛГ был отмечен через 4 ч после стимуляции и составил 7,5 МЕ/л, уровень тестостерона через 24 ч повысился до 5,3 нмоль/л (базальный 2,2 нмоль/л). С 16,5 лет к заместительной терапии добавлены препараты тестостерона. При исследовании гена NR0B1 выявлена гемизиготная замена основания C на A в позиции 129, что приводило к замене кодона цистеина (TGC) на стоп-кодон (TGA) в позиции 43 (p.C43X).

№4. Ребенок от первых родов. У младшего брата (пациент №3) ВГН. С 13 лет на фоне интеркурентного заболевания отмечены выраженная слабость, многократная рвота, гиперпигментация кожи. В связи с ранее выявленным заболеванием у брата (см. выше) диагностирован гипокортицизм, назначено лечение глюко- и минералокортикоидами. При обследовании в ЭНЦ в возрасте 19 лет половое развитие соответствовало стадии P1G1 по Таннеру, объем яичек 4 мл, уровень тестостерона составил 1,2 нмоль/л, ЛГ — 5,5 МЕ/л, ФСГ — 4,7 МЕ/л; диагностирован гипогонадотропный гипогонадизм, начато лечение хорионическим гонадотропином и андрогенами. Сочетание надпочечниковой недостаточности и гипогонадизма (а также наличие сходной симптоматики у брата) позволило предположить ВГН. При исследовании гена NR0B1 выявлена гемизиготная замена основания C на A в позиции 129, что приводило к замене кодона цистеина (TGC) на стоп-кодон (TGA) в позиции 43 (p.C43X).

№5. Ребенок от первых родов. Семейный анамнез не отягощен. Раннее развитие без особенностей. В возрасте 8 лет 3 мес после летнего периода отмечено стойкое потемнение кожных покровов. В последующем в течение 2 лет наблюдалось несколько эпизодов ухудшения состояния, протекавших с тошнотой, рвотой, адинамией, нарушением ритма сердца, фебрилитетом, помрачением сознания и расцененных как проявления нейроинфекции. В возрасте 10 лет во время аналогичного ухудшения состояния выявлены гиперкалиемия и гипонатриемия, диагностирован гипокортицизм и назначено лечение глюко- и минералокортикоидами. При обследовании в ЭНЦ в возрасте 16 лет 6 мес (преднизолон 3,75 мг/сут, кортинефф 0,1 мг/сут): евнухоидные пропорции тела, рост 168,6 см (SDS –0,7), масса тела 55,5 кг; половое развитие: Таннер 1, яички 3 и 4 мл; костный возраст 12 лет; максимальный уровень ЛГ и ФСГ на пробе с бусерелином 42,5 и 38,5 МЕ/л соответственно. Тестостерон: базальный — 0,7 нмоль/л, после стимуляции хорионическим гонадотропином — 5,5 нмоль/л. При обследовании в возрасте 18 лет в связи с отсутствием спонтанного пубертата диагностирован гипогонадизм, назначена заместительная терапия препаратами тестостерона. Сочетание первичного гипокортицизма и гипогонадизма позволило предположить ВГН. При исследовании гена NR0B1 выявлена гемизиготная делеция основания T в позиции 1326, что приводило к замене кодона аспарагина (AAT) на лизин (AAG) в позиции 442, сдвигу рамки считывания и образованию преждевременного стоп-кодона в позиции 461 (p.N442K fs X461).

№6. Ребенок от вторых срочных родов. Семейный анамнез точно не известен. В течение первых 2 лет жизни наблюдалось снижение темпов физического развития. С 6 лет отмечались эпизоды слабости, головокружений, тошнота. В возрасте 12 лет 3 мес обратились к эндокринологу с жалобами на задержку роста (SDS –1,6). При обследовании отмечена смуглость кожи, уровень глюкозы в крови и электролиты в пределах нормы. В 13 лет 5 мес в связи с усилением гиперпигментации кожи и повторными эпизодами слабости и рвоты проведено эндокринологическое обследование и выявлено снижение базального (88 нмоль/л) и стимулированного АКТГ (166 нмоль/л) уровней кортизола сыворотки. Диагностирован первичный гипокортицизм и назначено лечение ацетатом кортизона. При обследовании в ЭНЦ в возрасте 14 лет (на фоне лечения ацетатом кортизона 25 мг/сут): рост 139,8 см (SDS –2,4), масса тела 31,5 кг; половое развитие: Таннер 1, яички 4 мл; гормоны крови: кортизол <50 нмоль/л, АКТГ >1365 пг/мл, альдостерон 32 пмоль/л, активность ренина в плазме 31 нг/мл/ч. Максимальные уровни ЛГ и ФСГ при пробе с бусерелином — 6,2 и 3,6 МЕ/л соответственно. Тестостерон: базальный — 0,7 нмоль/л, после стимуляции хорионическим гонадотропином — 9,1 нмоль/л. При исследовании гена NR0B1 выявлена гемизиготная замена основания A на C в позиции 848, что приводило к замене кодона глутамина (CAG) на кодон пролина (CCG) в позиции 283 (p.Q283P).

№7. Ребенок от второй беременности (от первой беременности здоровая девочка). Роды в срок, масса тела 3670 г, длина 58 см. С рождения выявлен левосторонний крипторхизм. С 1 мес жизни плохая прибавка массы тела, гиперпигментация кожи, периодические срыгивания. В возрасте 3 мес фебрильные судороги. При госпитализации по месту жительства диагностирована ВДКН (без определения 17OHP), назначено лечение глюко- (преднизолон) и минералокортикоидами (кортинефф). В ходе динамического наблюдения ни разу не отмечалось повышения уровня 17OHP. Обследован в ЭНЦ в возрасте 6 лет (лечение: преднизолон 2,5 мг/сут, кортинефф 0,05 мг/сут): рост 111,8 см (SDS –0,5), масса тела 19,5 кг. Таннер 1, яички 2 мл, паховая ретенция слева. Низкие уровни 17OHP и наличие крипторхизма позволили предположить ВГН. При исследовании гена NR0B1 выявлена гемизиготная миссенс-мутация: замена основания T на G в позиции 785, что приводило к замене кодона лейцина (CTG) на аргинин (CGG) в позиции 262 (p.L262R).

№8. Ребенок от третьей беременности. Первые 2 беременности от другого брака: ребенок от первой беременности (мальчик) умер в возрасте 8 мес (диагноз точно установлен не был, предположительно адреногенитальный синдром), ребенок от второй беременности (мальчик) умер в возрасте 1 года 3 мес (причина — «апноэ во сне»?). С первого месяца жизни отмечены жалобы на плохую прибавку массы тела, диарею. При обследовании по месту жительства выявлено повышение уровня калия (6,3 ммоль/л) при нормальном содержании натрия (135 ммоль/л), умеренное повышение уровня 17OHP (11,7 нмоль/л, при норме до 6,2 нмоль/л) и значительное повышение уровня АКТГ (254 пг/мл при норме до 46 пг/мл). На основании полученных данных была диагностирована сольтеряющая форма ВДКН и начата терапия глюко- (кортеф) и минералокортикоидами (кортинефф). В процессе динамического наблюдения обращало внимание, что уровни 17OHP были всегда снижены, даже при высоких уровнях АКТГ. С учетом низких уровней 17OHP и нетипичной для аутосомно-рецессивного наследования родословной диагноз ВДКН был подвергнут сомнению и предположена ВГН. Обследован в ЭНЦ в возрасте 3 лет (лечение: кортеф 3,75 мг/сут, кортинефф 0,05 мг/сут): рост 100 см (SDS 1,6), масса тела 26,2 кг; Таннер 1, яички 1 мл. При исследовании гена NR0B1 выявлена гемизиготная делеция основания A в позиции 501, что приводило к замене кодона аланина на глицин в позиции 169, сдвигу рамки считывания и образованию преждевременного стоп-кодона в позиции 200 (p.A169GfsX200).

№9. Ребенок от первой беременности. Роды путем кесарева сечения, срочные. Со 2-й недели жизни отмечена плохая прибавка массы тела. В возрасте 4 нед в связи со значительной потерей массы тела и обильными срыгиваниями госпитализирован с подозрением на пилоростеноз. При обследовании выявлены гиперкалиемия (8,2 ммоль/л) и гипонатриемия (109 ммоль/л), снижение уровня сывороточного кортизола (170 нмоль/л) и незначительное повышение уровня 17OHP (9,1 нмоль/л при норме до 6,2 нмоль/л). На основании полученных данных диагностирована сольтеряющая форма ВДКН и начата терапия глюко- (кортеф) и минералокортикоидами (кортинефф). На фоне заместительной гормональной терапии достигнуты прибавка массы тела, нормализация уровня электролитов. В процессе динамического наблюдения уровни 17OHP были всегда снижены, даже на фоне декомпенсации заболевания и значительного повышения уровня АКТГ. Последнее заставило усомниться в правомочности диагноза ВДКН и была предположена ВГН. Обследован в ЭНЦ в возрасте 5 лет (лечение: кортеф2,5 мг/сут, кортинефф 0,05 мг/сут): рост 109 см (SDS 0,16), масса тела 19 кг; Таннер 1, яички 2 мл. При исследовании гена NR0B1 выявлена гемизиготная нонсенс-мутация: замена основания C на G в позиции 1140, что приводило к замене кодона тирозина (TAC) на стоп-кодон (TAG) в позиции 380 (p.Y380X).

№10. Ребенок от первой беременности. Наследственность по материнской линии отягощена: в 2 поколениях отмечалась смерть мальчиков в младенческом возрасте, которой предшествовала прогрессирующая потеря массы тела. У данного больного ухудшение состояния отмечено в возрасте 3 нед, когда появились обильная рвота, потеря массы тела. При госпитализации по месту жительства выявлены гиперкалиемия (7,6 ммоль/л), гипонатриемия (129 ммоль/л) и повышение уровня тестостерона сыворотки (8,8 нмоль/л). Диагностирована ВДКН, назначено лечение глюко- (преднизолон) и минералокортикоидами (флоринеф). С 1,5 лет отмечено увеличение размеров наружных гениталий. Обследован в ЭНЦ в возрасте 2,5 лет (лечение: преднизолон 5 мг/сут, кортинефф 0,075 мг/сут): рост 82,8 см (SDS —2,1), масса тела 11,6 кг; Таннер P1G2, яички 5 мл. При обследовании выявлено умеренное повышение уровня тестостерона (4,8 нмоль/л при норме до 2,8 нмоль/л) при нормальном базальном (1,8 нмоль/л) и стимулированном АКТГ (0,7 нмоль/л) уровне 17OHP и определяемых уровнях ЛГ (2,9 МЕ/л) и ФСГ (1,0 МЕ/л) на фоне стимуляции аналогом ЛГ-рилизинг-гормона. С учетом семейного анамнеза предположена ВГН. При исследовании гена NR0B1 выявлена гемизиготная миссенс-мутация: замена основания T на G в позиции 884, что приводило к замене кодона лейцина (CTC) на аргинин (CGC) в позиции 295 (p.L295R).

Первое описание ВГН было сделано в 1948 г. чешским патологоанатомом H. Sikl, опубликовавшего результаты вскрытия 33-дневного ребенка, который умер от надпочечниковой недостаточности [2]. L. Weiss и R. Mellinger в 1970 г. представили убедительные доказательства существования X-сцепленного варианта ВГН описав случаи первичной надпочечниковой недостаточности у 3 из 4 братьев, у каждого из которых были разные отцы. Гистологически у этих больных надпочечники были гипоплазированы, не имели четкого разграничения на зоны и были представлены скоплениями крупных слабоокрашенных клеток [3]. Такие клетки, напоминающие клетки фетальной коры надпочечников, но превосходящие их по размеру, являются типичными именно для X-сцепленной формы ВГН, которую морфологически было принято описывать как «цитомегальная» форма [4].

Открытию гена, отвечающего за развитие ВГН, предшествовал ряд исследований, проведенных у больных, клинические проявления ВГН, у которых сочетались с проявлениями некоторых других X-сцепленных заболеваний, таких как мышечная дистрофия Дюшенна [5], дефицит глицеролкиназы [6] и дефицит карбомоилтрансферазы [7]. В некоторых случаях наблюдались проявления 3 заболеваний одновременно [8, 9]. Было высказано предположение, что такие сочетания, именуемые синдромом генных последовательностей, являются следствием дефектов обширных участков X-хромосомы, затрагивающие несколько генов, включая ген ВГН. М. Stuhrmann и соавт. при обследовании 2-летнего ребенка с ВГН в сочетании с мышечной дистрофией Дюшенна и дефицитом глицеролкиназы выявили микроделецию в области Xp21, что позволило картировать на данном участке X-хромосомы гены, отвечающие за развитие этих 3 заболеваний [9]. Е. Zanaria и соавт. при проведении скрининга связанных с геномной областью Xp21 библиотек кДНК ткани яичек и фетальных надпочечников изолировали ген-кандидат ВГН [10]. Одновременно той же группой ученых было показано, что дупликация данной области X-хромосомы при мужском кариотипе приводит к реверсии женского пола — феномену, названному дозозависимой реверсией пола (dosage sensitive sex reversal, DSS) [11]. Новый ген, таким образом, получил название DAX1, сокращенно от DSS, adrenal hypoplasia congenita — врожденная гипоплазия надпочечников, X-хромосома, ген 1 [10].

Ген состоит из 2 экзонов, охватывает геномную область около 5 тыс. пар нуклеотидов и кодирует белок, насчитывающий 270 аминокислотных остатков. Кодируемый белок DAX1 по структуре представляет собой ядерный рецептор [10], что послужило причиной для появления другого названия гена, который по новой номенклатуре называется NR0B1, сокращение от (Nuclear Receptor subfamily 0, group B, member 1 — ядерный рецептор, подсемейство 0, группа B, член 1). Несмотря на то что DAX1 является рецептором, лиганд для него еще неизвестен.

Функция белка DAX1 полностью не выяснена. Известно, что у плода белок экспрессируется в корковом веществе надпочечников, гонадах, гипоталамусе и аденогипофизе, у взрослых — в корковом веществе надпочечников, яичках (клетки Сертоли и клетки Лейдига), текальных, гранулезных и интерстициальных клетках яичников, гонадотрофах гипофиза и вентромедиальном ядре гипоталамуса [12]. В соответствии с современными представлениями DAX1 является корегулятором, что осуществляется как на уровне транскрипции [13], так и при прямом взаимодействии с другими белками [14]. До недавнего времени считалось, что DAX1 действует исключительно как репрессор, как это было доказано в эксперименте в отношении ряда ядерных рецепторов [15—17]. Между тем к настоящему времени получены данные, что DAX1 может выполнять и функцию активатора, как было показано в отношении регуляции транскрипции 11β-гидроксилазы (CYP11B1) [18]. В одном из последних исследований было также показано участие DAX1 наряду с другими транскрипционными факторами в регуляторном каскаде, определяющем плюрипотентность эмбриональных стволовых клеток [19]. Такие разнонаправленные функции белка-корегулятора и его дифференцированная экспрессия в различные периоды онтогенеза, по-видимому, и определяют значительную гетерогенность клинических проявлений ВГН.

Первые мутации в гене NR0B1 у больных с ВГН были выявлены F. Muscatelli и соавт. [20]. Авторами были обнаружены как делеции гена (у больных с изолированной ВГН, ВГН в сочетании с дефицитом глицеролкиназы или ВГН в сочетании с дефицитом глицеролкиназы и мышечной дистрофией Дюшенна), так и точковые мутации [20]. До настоящей публикации было описано более 130 мутаций в гене NR0B1. Среди идентифицированных нами у больных ВГН 9 мутаций 7 являются новыми.

Распространенность ВГН точно неизвестна. В публикации С. Laverty и соавт., основанной на аутопсийных данных и учитывающей все формы заболевания, приведена распространенность гипоплазии надпочечников (всех форм) 1:12 500 новорожденных [21]. Другие авторы считают, что эта цифра является завышенной, и частота развития ВГН (по крайней мере, ее X-сцепленного варианта) должна быть в несколько раз ниже, чем при ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы [22]. L. Lin и соавт. предположили, что распространенность X-сцепленного варианта ВГН составляет от 1:70 000 до 1:600 000 мальчиков [23]. По нашим наблюдениям, в структуре врожденного гипокортицизма у мальчиков дефект фактора DAX1 встречается как минимум в 10 раз реже, чем сольтеряющая форма дефицита 21-гидроксилазы.

Типично ВГН манифестирует на первом месяце жизни симптомами первичной надпочечниковой недостаточности с потерей соли. Отмечаются снижение аппетита, частые срыгивания, рвота, плохая прибавка массы тела, гиперпигментация, снижение тургора тканей. При лабораторном исследовании определяются гипонатриемия, гиперкалиемия, метаболический ацидоз и гипогликемия. У 2 обследованных нами больных, помимо симптомов потери соли, отмечались судорожные приступы, что, по-видимому, было проявлением гипогликемии. Следует подчеркнуть, что точно такие же клинические и биохимические проявления заболевания отмечают у мальчиков с сольтеряющей формой дефицита 21-гидроксилазы, и не случайно, что у 5 из 6 наших пациентов с манифестацией ВГН в раннем возрасте первоначально была диагностирована ВДКН (№1, №7—10). Несмотря на врожденный характер заболевания, возраст манифестации надпочечниковой недостаточности, как видно из представленных нами данных, может в значительной степени варьировать. У 2 из 10 больных явные проявления надпочечниковой недостаточности были отмечены после 10 лет. Не исключено, однако, что скрытые симптомы гипокортицизма имелись задолго до манифестации. Так, у одного из больных уже с раннего возраста были отмечены низкие темпы роста, что могло быть проявлением хронического синдрома потери соли. В литературе есть описания еще более поздней манифестации ВГН. А. Tabarin и соавт. диагностировали ВГН у 28-летнего мужчины, у которого в течение 5 лет до этого отмечались жалобы на слабость, а за год до обследования появились эпизодические рвоты, боли в животе, ортостатическая гипотония и снижение массы тела [24]. Обследование подтвердило полное отсутствие секреции глюко- и минералокортикоидов при умеренном снижении базального уровня тестостерона и сохранной реакции гонадотропинов в ответ на стимуляцию ЛГ-рилизинг-гормоном, что было расценено как «позднее начало надпочечниковой недостаточности и парциальный гипогонадизм» [24]. Следует отметить, что проявления надпочечниковой недостаточности при ВГН также могут варьировать. А. Verrijn Stuart и соавт. описали случай заболевания, протекавшего в форме изолированного дефицита минералокортикоидов [18].

Сочетание ВГН и гипогонадотропного гипогонадизма было впервые отмечено А. Prader и соавт., которые подтвердили недостаточность ЛГ у самого старшего из наблюдаемых ими пациентов с врожденным гипокортицизмом, которому на тот момент было 18 лет [25]. В последующем ассоциация гипогонадотропного гипогонадизма и ВГН была признана типичной для данного заболевания [26, 27]. Проявлением врожденного гипогонадотропного гипогонадизма, которое при ВГН может быть документировано уже при рождении, является крипторхизм. Среди 10 наших больных крипторхизм отмечался у 2.

Следует отметить, что у одного из наблюдавшихся нами пациентов не только нельзя было обсуждать наличие врожденного гипогонадизма, но и, наоборот, имелись признаки преждевременного полового развития (ППР). У этого мальчика (№10) с 3-недельного возраста отмечались проявления гипокортицизма (на основании чего была диагностирована ВДКН), а с 1,5 лет отмечено увеличение наружных гениталий (что также было расценено как проявление ВДКН). При обследовании, несмотря на низкие уровни 17OHP, уровень тестостерона был повышен, что свидетельствовало о тестикулярном источнике андрогенов. Дальнейшего прогрессирования ППР не отмечалось. Причина данного феномена неизвестна. Возможно, что выявленная у этого пациента миссенс-мутация гена NR0B1 (L295R) была причиной специфического изменения функции фактора DAX1 и транзиторной активации клеток Лейдига. Показано, например, что у мышей с нокаутированным геном Ahch (гомолог NR0B1) имеется гиперплазия клеток Лейдига [28]. Сходный с этим случай ВГН описан S. Domenice и соавт. [29], по мнению которых гиперфункция клеток Лейдига у представленного ими пациента была зависимой от АКТГ. Пока неизвестно, каково будет половое развитие у нашего пациента с гонадотропиннезависимым ППР. У всех наблюдавшихся нами больных, которые уже достигли пубертатного возраста, отсутствовали признаки спонтанного полового развития, и по достижении 16 лет во всех случаях нами был диагностирован гипогонадотропный гипогонадизм.

У всех представленных в настоящей публикации больных диагноз был подтвержден результатами молекулярно-генетических исследований — выявлены дефекты гена NR0B1. Как и в других статьях, в которых проводился анализ дефектов гена NR0B1 при ВГН [30, 31], большинство из обнаруженных нами точковых мутаций локализовались в области 3’ экзона 2, что в транслируемом белке соответствовало лигандсвязывающему домену DAX1. Лишь 2 из 12 мутаций локализовались в ДНК-связывающем домене белка. Так как большинство выявленных дефектов представляли собой нонсенс-мутации или мутации со сдвигом рамки считывания, о какой-либо четкой корреляции генотипа и клинических проявлений ВГН у наших пациентов говорить сложно. Между тем во всех случаях с манифестацией заболевания после года мутации приводили к относительно незначительным изменениям белка. Так, у пациента №5 мутация c.1326delT приводила лишь к незначительному укорочению C-концевой области белка DAX1, у которого оставались неизмененными первые 441 из 470 аминокислот. У больного №6 была обнаружена миссенс-мутация, приведшая к замене одного нейтрального остатка другим (Q283P). Особый интерес представляет мутация c.129C>A (пациенты №3 и №4). В этом случае локализующаяся в самом начале кодирующей последовательности нонсенс-мутация С43Х, казалось бы, должна была привести к полной потери функции, что не согласуется с «мягким» фенотипом заболевания. Объяснение этому феномену нашли G. Ozisik и соавт. [32], исследовавшие мутацию Q37X, которая была также выявлена у пациента с поздней манифестацией ВГН. Как было показано in vitro, DAX1 может транслироваться в этой же рамке считывания при использовании альтернативного инициализирующего кодона — метионина в позиции 83, результатом чего является укорочение белка до 388 аминокислотных остатков за счет N-конца [32]. По-видимому, использование такого же места инициализации трансляции происходит и в случае выявленной нами мутации C43X.

Таким образом, представленный материал является первым в отечественной литературе обобщением случаев ВГН и подчеркивает полиморфизм клинических проявлений заболевания, которое, несмотря на наследственный характер патологии, может манифестировать не только у новорожденных, но и у детей старшего возраста и должно быть включено в алгоритм дифференциальной диагностики гипокортицизма и гипогонадизма у мальчиков и молодых мужчин.