Введение

Старение кожи — это сложный и многогранный процесс, обусловленный как внутренними (генетическими, гормональными, метаболическими), так и внешними (ультрафиолетовое излучение, загрязнение окружающей среды, курение и др.) факторами [1—3]. Одним из ключевых инволюционных изменений является снижение количества и активности фибробластов, что приводит к уменьшению синтеза коллагена — основного структурного компонента дермы, отвечающего за упругость, прочность и объемность кожи [4—6]. В результате кожа теряет тургор, становится дряблой, появляется выраженная сеть морщин, формируются складки, нарушаются контуры лица и тела. Именно эти признаки старения являются основными жалобами пациентов при обращении к специалисту эстетической медицины.

Современные методы коррекции возрастных изменений направлены в том числе на стимуляцию синтеза собственного коллагена. Одним из наиболее эффективных и в то же время безопасных средств являются инъекционные имплантаты на основе поли-L-молочной кислоты (PLLA). Впервые введенные в клиническую практику более 20 лет назад, они получили широкое признание благодаря своей способности вызывать контролируемое субклиническое воспаление в месте введения, стимулирующее образование нового коллагена [7, 8].

Первые препараты PLLA имели ряд недостатков, связанных с полигональной формой микрочастиц и их высокой полидисперсностью по размеру, что вызывало трудности при введении и повышенный риск отсроченных нежелательных явлений в виде узлов и гранулем. Современные аналоги содержат, как правило, сферические пористые микрочастицы, что повышает их биосовместимость и снижает риск развития осложнений.

В 2023 г. на российском рынке зарегистрирован новый коллагеностимулятор Ellagen (дермальный имплантат, регистрационное удостоверение РЗН 2023/20239), содержащий в качестве мономера L-изомер молочной кислоты. Полимерные микросферы пористые, размером 20—30 мкм, что обеспечивает равномерное распределение действующего вещества в суспензии при восстановлении сухой субстанции водой для инъекций и минимизирует риск узелковых и гранулематозных реакций. Молекулярный вес PLLA в филлере Ellagen ниже, чем у большинства аналогов, что способствует его достаточно быстрой биодеградации и развитию клинического эффекта уже в первые два месяца после проведения процедуры с постепенным его нарастанием в течение полугода [9]. Полимолочная кислота в составе филлера Ellagen имеет высокую степень чистоты и отвечает международным стандартам качества и безопасности. Стандартизованная концентрация активного вещества и контроль за производственным процессом обеспечивают воспроизводимость состава и предсказуемость клинических эффектов препарата [9, 10].

В клинической практике Ellagen показал высокую эффективность и безопасность в коррекции мягких тканей не только лица и шеи, но также тела, когда требуется восстановление объема и улучшение кожного рельефа без хирургического вмешательства [9].

Исследований, посвященных изучению показателей качества кожи после введения PLLA, единицы [11—14]. А именно они позволяют понять, каким образом и за счет чего формируется клинический эффект омоложения. Актуальность подобных исследований является несомненной, тем более в свете того, что практически каждый препарат на основе PLLA является уникальным.

Цель исследования — оценка изменений структурно-функциональных показателей кожи лица и тела после инъекций филлера Ellagen.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

— провести измерения и оценить динамику ключевых функциональных показателей кожи — увлажненности, эластичности, а также уровня кожного сала и покраснения кожи;

— неинвазивным путем оценить возможные структурные изменения кожи по показателям акустической плотности и толщины дермы и гиподермы;

— оценить динамику наблюдаемых эффектов в период наблюдения — 18 мес после завершения курса процедур.

Материал и методы

Исследование проведено на базе Московского клинического научно-образовательного центра эстетической медицины (г. Москва) и Центра медицинской косметологии GMG (г. Донецк).

Дизайн исследования: проспективное интервенционное одноцентровое открытое в одной группе пациентов. Показатели, измеряемые на этапах исследования, сравнивали с таковыми на этапе скрининга (через 1 мес, 3 мес, 6 мес, 12 мес и 18 мес после завершения курса процедур).

В исследование были включены 54 пациента в возрасте 35—75 лет с клиническими проявлениями возрастных изменений кожи лица, шеи и тела в виде дряблости, деформационных изменений различной степени выраженности, при этом 36 пациентам проведены курсы инъекций в область лица и шеи, 44 пациентам — в разные участки тела (живот, ягодицы, внутренняя поверхность бедер, колени).

Отбор участников осуществляли на основании критериев включения и невключения, обеспечивающих репрезентативность выборки и безопасность лечения.

Критерии включения в исследование: наличие признаков старения кожи в виде морщин, складок, дряблости, провисания, а также наличие жалоб у пациентов как субъективное подтверждение возрастных изменений.

Критерии невключения в исследование: пациенты с острыми воспалительными, инфекционными, аутоиммунными заболеваниями, а также пациенты младше 18 лет, беременные и кормящие женщины (подробно критерии невключения описаны в разделе «Противопоказания») инструкции к дермальному имплантату Ellagen.

Все участники прошли процедуру включения в исследование с подписанием информированного добровольного согласия на участие в исследовании, а также на проведение процедур с филлером Ellagen.

Подготовка рабочего состава и проведение процедур

Для приготовления рабочей суспензии Ellagen содержимое флакона с 1000 мг сухого вещества (80% PLLA, 20% карбоксиметилцеллюлоза) восстанавливали с использованием 18 мл воды для инъекций. К полученной суспензии добавляли 2 мл анестетика артикаина (20 мг/мл). Проводили перемешивание в течение 20—30 мин до достижения набухания и равномерного распределения активных частиц. Таким образом получали 20 мл базовой суспензии с концентрацией PLLA 50 мг/мл.

Рекомендации по дозированию и дополнительному разведению конкретизировались в зависимости от зоны инъекций [7, 11].

Для коррекции лица на всю зону использовали 2—3 мл базового состава, содержащего 80—120 мг PLLA. Учитывая особенности кожи лица, дополнительно разводили базовую суспензию с использованием воды для инъекций в пропорции 1:1,5. В обе стороны лица вводили одинаковый объем состава.

Для коррекции шеи и области коленей использовали 2—3 мл базового состава с дополнительным разведением в шприце водой для инъекций в пропорции 1:3.

При проведении инъекций в зонах ягодиц, живота, внутренней поверхности бедер использовали 20 мл базовой суспензии с дополнительным разведением в шприце в соотношении 1:1 с водой для инъекций.

Инъекции выполняли субдермально в подкожную жировую клетчатку с помощью канюль 22G длиной 70 мм или 25G длиной 50 мм в зависимости от особенностей конкретной анатомической зоны. Введение проводили в веерной технике с расходом суспензии около 0,2 мл за один проход, что способствует равномерному распределению состава в ткани и минимизирует риск локальных осложнений.

Протокол коррекции предусматривает исключение зон мимической активности и точное соблюдение глубины введения. Введение прекращалось на расстоянии не менее 1 см от точки входа канюли, чтобы предотвратить попадание суспензии в дерму и связанные с этим нежелательные явления. Техника инъекций и режим дозирования соответствуют международным рекомендациям [7—9].

После инъекций проводили массаж зоны введения с применением постпроцедурного крема-геля Recowell (в его составе ангиогенин и комплекс растительных экстрактов) в течение 5 мин, что способствует равномерному распределению препарата и снижению риска формирования узловых образований. Пациентам рекомендовано продолжать самомассаж в домашних условиях по 5 мин несколько раз в день в течение 5 дней после процедуры, что усиливает клинический эффект и обеспечивает улучшение переносимости [9].

Курс лечения включал 1—3 процедуры в зависимости от исходной клинической картины и отклика на инъекции. Интервал между процедурами составлял 4—6 нед, что оптимально с точки зрения биодинамики действия PLLA и клинического опыта.

Совокупно участникам исследования было проведено 100 процедур.

Методы оценки результата

Для оценки влияния внутрикожного введения филлера Ellagen на функциональные и структурные показатели кожи использовали следующие методы:

— корнеометрию (уровень гидратации поверхностных слоев кожи) с использованием диагностического комплекса Courage + Khazaka (Германия);

— кутометрию (анализ эластичности кожи);

— мексаметрию (анализ покраснения кожи);

— себуметрию (определение уровня кожного сала);

— ультразвуковое сканирование кожи с использованием высокочастотного датчика (22 МГц) для измерения толщины и акустической плотности дермы и гиподермы в зонах коррекции (ультразвуковой аппарат DUB, Германия). Данная методика позволяет визуализировать структурные изменения тканей и оценивать их ремоделирование под воздействием PLLA [14, 15].

Измерения проводились отдельно для правой и левой стороны лица, шеи и туловища в симметрично расположенных областях в проекции введения исследуемого материала.

Контрольные точки измерений: до проведения процедур, через 1 мес, 3 мес, 6 мес, 12 мес и 18 мес после завершения курса процедур. Все замеры выполнялись одним специалистом в одних и тех же условиях по единому протоколу, что обеспечивает воспроизводимость и надежность данных.

Статистический анализ

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программного обеспечения SPSS Statistics. Анализ динамики параметров кожи включал применение дисперсионного анализа с повторными измерениями (ANOVA) для оценки влияния времени на изменения биофизических показателей. При нарушении нормальности распределения данных использовался непараметрический тест — критерий Уилкоксона. Результаты представлены на диаграммах (LS-средние значения) и в таблицах (LS-средние значения с 95% доверительными интервалами). Различия считали статистически значимыми при уровне p<0,05.

Результаты

Коррекция лица

В исследование вошли 36 пациентов, которым была проведена серия процедур с дермальным имплантатом Ellagen. Участники предъявляли жалобы на дефицит объема в средней трети лица, морщины и складки, дряблость кожи, начальные проявления птоза. Каждому участнику проведены 1—3 процедуры инъекций препарата Ellagen.

Данные исследования динамики функциональных показателей кожи лица после курса инъекций филлера Ellagen показаны на рис. 1. Представлены результаты тестирования с правой стороны лица. Показатели и их динамика с левой и правой стороны лица аналогичны. Полные данные в виде таблиц см. в Приложении.

Рис. 1. Динамика функциональных показателей различных областей кожи лица (правая сторона), шеи и туловища после курса инъекций филлера Ellagen.

а — корнеометрия; б — мексаметрия (эритема/покраснение кожи); в — себуметрия; г — кутометрия. Различия показателей с исходным уровнем достоверны (p<0,05), за исключением эритемы и уровня себума на сроке 1 мес.

Наблюдения демонстрируют устойчивый и статистически значимый рост увлажненности кожи лица по сравнению с исходным уровнем. Максимальный прирост составил 26% для правой стороны лица и 30% для левой стороны лица через 3 мес после курса процедур. Достоверный эффект (p<0,001) поддерживался на протяжении всего периода наблюдения (18 мес), что говорит о длительном сохранении улучшения гидратации.

Динамика эритемы (покраснения) показала существенное и достоверное (p<0,001) снижение показателя к 3-му месяцу наблюдения. Тенденция сохранялась на протяжении 18 мес наблюдения.

Показатель уровня кожного сала незначительно вырос, что является положительной тенденцией.

Эластичность кожи (ее растяжимость) повысилась к 3-му месяцу наблюдения (на 16% справа и на 14% слева). Достоверные различия с исходным уровнем (p<0,001) сохранялись на протяжении 18 мес наблюдения.

Измерения толщины дермы и гиподермы показали значительный прирост данных показателей после курса инъекций филлера Ellagen на протяжении всего исследования. Толщина дермы увеличилась в среднем на 15—18%, толщина гиподермы — на 12—15%. Акустическая плотность этих слоев также демонстрировала стабильное улучшение, что подтверждает активный процесс ремоделирования тканей, связанный, по всей очевидности, с накоплением структурных волокон. Все изменения статистически достоверны (p<0,05) (рис. 2).

Рис. 2. Динамика акустических показателей кожи лица после курса инъекций филлера Ellagen (данные с правой стороны лица, с левой стороны лица картина аналогична).

а — толщина дермы и гиподермы в области лица; б — акустическая плотность тканей в области лица. Различия показателей с исходным уровнем достоверны (p<0,05).

Коррекция шеи

В исследовании участвовали 36 человек, которым проводилась серия процедур инъекций препарата Ellagen для коррекции возрастных изменений шеи в виде дряблости, утончения кожи, горизонтальных морщин. Участникам были проведены 1—3 инъекции препарата Ellagen.

Увлажненность кожи шеи статистически значимо увеличилась уже к 1 мес после процедур (p<0,001) с максимальным приростом около 15% справа и слева (см. рис. 1). Эффект сохранялся на протяжении 18 мес наблюдения.

Уровень эритемы демонстрировал кратковременное повышение на сроке 1 мес после инъекций, а затем снижался до уровней ниже исходного уровня, что указывает на хорошую переносимость препарата.

Показатель уровня кожного сала оставался в пределах нормы без значимых колебаний.

Эластичность кожи увеличилась примерно на 12—13% к 3—6 мес после курса процедур и стабильно удерживалась на высоком уровне в течение всего времени наблюдения (см. рис. 1).

Измерения толщины дермы и гиподермы показали достоверный прирост данных показателей на протяжении всего исследования (рис. 3). Толщина дермы увеличилась в среднем на 6%, гиподермы — на 8—12%. Акустическая плотность этих слоев также демонстрировала стабильное и достоверное повышение.

Рис. 3. Динамика акустических показателей кожи шеи после курса инъекций филлера Ellagen.

а — толщина дермы и гиподермы в области шеи; б — акустическая плотность тканей в области шеи. Различия показателей с исходным уровнем достоверны (p<0,05).

Коррекция тела

В исследование были включены 44 пациента, которым проводилась серия процедур с препаратом Ellagen по следующим показаниям: дряблость кожи, кожные складки вокруг пупка, над коленями, на внутренней поверхности бедер и в других областях. Участникам исследования были выполнены 1—3 инъекции препарата Ellagen.

Данные, представленные на рис. 1, демонстрируют значительное и статистически достоверное улучшение ключевых параметров уже с первых месяцев после курса процедур: увлажненность кожи тела увеличилась на 14—16% к 3-му месяцу, эластичность кожи повысилась уже через месяц после процедур и достигла максимального уровня (плюс 14% к исходному уровню) через 3 мес. Показатели гидратации кожи и эластичности оставались повышенными на протяжении всего периода наблюдения — 18 мес. Все изменения статистически достоверны (p<0,001). Тенденции динамики показателей уровня кожного сала и эритемы кожи тела аналогичны таковым для кожи лица и шеи. То же самое можно сказать и о показателях ультразвукового исследования (рис. 4).

Рис. 4. Динамика акустических показателей кожи тела после курса инъекций филлера Ellagen.

а — толщина дермы и гиподермы в области тела; б — акустическая плотность тканей в области тела. Различия показателей с исходным уровнем достоверны (p<0,05).

Обсуждение

Изучение динамики структурно-функциональных показателей кожи с использованием неинвазивных методов позволяет выявить и проанализировать изменения, из которых складываются клинический эффект от введения того или иного имплантата и субъективные ощущения пациентов.

Результаты проведенного исследования демонстрируют статистически значимый и продолжительный эффект повышения гидратации поверхностных слоев эпидермиса — на 30% в области лица и на 15% в области шеи и туловища.

Отсутствие статистически значимых изменений в показателях уровня себума подтверждает сохранение физиологического баланса кожи и минимизацию риска раздражения сальных желез, что особенно важно при коррекции тела и для людей с чувствительной кожей.

Несмотря на то что имплантат на основе PLLA вводили на уровне гиподермы, выявленная позитивная динамика функциональных показателей эпидермиса была статистически значимой. Возможное объяснение этому — ремоделирование дермы с накоплением полноценных структурных белковых волокон, обеспечивающих поддержание высокого уровня гидратации не только дермы, но и эпидермиса, а также других физиологических параметров кожи [11]. Возрастные изменения дермы и эпидермиса — это взаимосвязанные процессы, поэтому ремодуляция, «омоложение» одного слоя кожи позитивно сказывается на других. Вторая гипотеза основана на том, что введенная в гиподерму PLLA стимулирует резидентные стволовые клетки жировой ткани к синтезу и секреции комплекса факторов роста, отвечающих за физиологическую регенерацию, что и обусловливает «омоложение» кожи в целом в области инъекций [11, 16, 17].

Динамика эритемы с начальным кратковременным увеличением и последующим стабильным снижением показателя до уровня ниже исходного свидетельствует о нормальной адаптивной реакции тканей к инъекционному введению имплантата, об отсутствии выраженного воспаления или иных нежелательных явлений. Такие данные подтверждают безопасность препарата и коррелируют с результатами исследований K. Bohnert и соавт. и F. Rossner и соавт. [11, 18].

Статистически значимое повышение эластичности кожи отмечается уже через месяц после завершения курса процедур. Этот показатель достигает максимума к 3 мес наблюдения и остается повышенным на протяжении 18 мес. Можно предположить, что наблюдаемая тенденция отражает ремоделирование коллагеновых и эластиновых волокон в дерме и гиподерме — восстановление основного структурного каркаса кожи, отвечающего за ее упругость и восстановление после деформаций.

Об этом же свидетельствует динамика ультразвуковой картины: независимо от области введения исследуемого имплантата, наблюдаются процессы увеличения толщины дермы и гиподермы, а также роста акустической плотности тканей (рис. 5). Процессы структурного преобразования дермы и гиподермы лежат в основе пролонгированного клинического эффекта PLLA, что согласуется с работами Q. Quan и соавт. и G. Lemperle и соавт., подчеркивающими основополагающий механизм стимуляции фибробластов и биосинтеза коллагена [10, 19].

Рис. 5. Динамика ультразвуковой картины кожи в областях имплантации филлера Ellagen.

а — в области лица: слева — исходная картина, справа — через 2 мес после завершения курса лечения; б — в области шеи: слева — исходная картина, справа — через 2 мес после завершения курса лечения; в — в области тела (в ягодичной области): слева — исходная картина, справа — через 2 мес после завершения курса лечения.

Все измерения проводились в симметричных зонах правой и левой стороны лица. Показатели на этапе скрининга и их динамика справа и слева существенно не различаются.

Достаточно высокая стабильность выявленных эффектов в отношении качества и объемов кожи дает ключ к пониманию стойкости эстетической коррекции после введения препарата Ellagen. Пациенты, участвующие в исследовании, отметили, что достигнутые положительные эффекты сохраняются в той или иной степени в течение года.

Нежелательные явления после проведения инъекций носили прогнозируемый характер. Кровоизлияния, отечность, покраснение кожи, болезненность/дискомфорт слабой степени выраженности разрешались на протяжении не более 7 дней. Комфортности постпроцедурного периода и быстрому разрешению нежелательных явлений способствовало применение крема-геля Recowell.

Результаты исследования соответствуют выводам международных экспертов и клинических рекомендаций по применению препаратов PLLA. В частности, показано, что современные препараты с улучшенной формой и размером микрочастиц, такие как Ellagen, обеспечивают более быстрый и устойчивый эффект с минимальным риском осложнений по сравнению с ранними аналогами [7, 8].

Заключение

Проведенное исследование показало высокую эффективность и безопасность биостимулирующего имплантата Ellagen на основе PLLA при коррекции возрастных изменений кожи лица, шеи и туловища. Полученные данные свидетельствуют о том, что терапия с применением препарата Ellagen способствует значимому улучшению ключевых биофизических параметров кожи, таких как увлажненность, эластичность, толщина и плотность дермы и гиподермы.

Сохранение после проведенного курса лечения позитивных функциональных и структурных изменений кожи на протяжении 18 мес подтверждает, что препарат Ellagen является эффективным и перспективным средством для биостимуляции кожи, обеспечивающим длительное улучшение ее качества и внешнего вида. Это открывает возможности для применения препарата в комплексных программах омоложения, для того чтобы снизить частоту повторных процедур и повысить комфорт пациентов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Funding. The study had no sponsorship.

Приложение

Динамика изучаемых показателей кожи лица (отдельно для правой и левой стороны) (данные представлены в виде LS-средних и их 95% ДИ)

Разница показателей кожи лица (отдельно для правой и левой стороны) и достоверность различий на разных сроках с показателями на этапе скрининга

Динамика изучаемых показателей кожи шеи (отдельно для правой и левой стороны) (данные представлены в виде LS-средних и их 95% ДИ)

Разница показателей кожи шеи (отдельно для правой и левой стороны) и достоверность различий на разных сроках с показателями на этапе скрининга

Динамика изучаемых показателей кожи тела (отдельно для правой и левой стороны) (данные представлены в виде LS-средних и их 95% ДИ)

Разница показателей кожи тела (отдельно для правой и левой стороны) и достоверность различий на разных сроках с показателями на этапе скрининга