Введение
Изделия на основе полимолочной кислоты (ПМК; polylactic acid — PLA) применяются в эстетической медицине более 25 лет. За это время данный полимер подтвердил свой благоприятный профиль безопасности и эффективности. Доказательством этому служит рост числа процедур с использованием ПМК: по данным Международного общества эстетической и пластической хирургии (International Society of Aesthetic Plastic Surgery — ISAPS), за период 2016—2020 гг. число инъекционных процедур с изделиями на основе ПМК увеличилось на 52% [1].
Изменились и тенденции выведения новых продуктов на рынок. Все больше появляется изделий ПМК в виде сополимеров D- и L-молочной кислоты, а также сополимерных форм с другими биополимерами.
Историческая справка. Мировой опыт применения препаратов полимолочной кислоты
Полимолочная кислота впервые была синтезирована в 1845 г. Т.Ж. Плеозе путем поликонденсации молочной кислоты. В 1932 г. W. Carothers в лаборатории DuPont синтезировал низкомолекулярную ПМК путем нагревания в вакууме. В 1954 г. компания DuPont запатентовала метод синтеза высокомолекулярной ПМК. Исследования в области полимеров привлекли значительное внимание общественности [2].
В 1966 г. R.K. Kulkarni и соавт. показали, что поли-L-молочная кислота (PLLA) является нетоксичным и биосовместимым полимером, разлагающимся в процессе биодеградации на конечные продукты, участвующие в метаболических процессах или выводимые естественным путем [3]. То же самое продемонстрировала в 1973 г. команда во главе с J.M. Brady в отношении поли-D,L-молочной кислоты (PDLLA) [4].
Это послужило началом эры широкого применения данного биополимера в медицине — сначала в качестве рассасывающегося хирургического шовного материала, а затем со значительным расширением потенциала его применения в различных отраслях клинической медицины и фармакологии [5].
С 1999 г. наступил этап активного применения ПМК в эстетической медицине, когда в Европе получил одобрение первый инъекционный препарат PLLA под коммерческим названием New-Fill для коррекции липоатрофии у ВИЧ-инфицированных [6]. В 2004 г. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило применение препарата PLLA Sculptra у пациентов с ВИЧ-статусом. В 2009 г. было утверждено применение ПМК у здоровых людей для коррекции глубоких носогубных складок, других морщин и складок лица. В 2023 г. FDA одобрило применение PLLA с целью коррекции морщин кожи щек [7]. 2021 г. ознаменовался появлением на косметологическом рынке первого препарата PDLLA российского производства — Repart PLA (РУ № РЗН 2021/15926 от 06.12.2021).
Полимолочная кислота относится к семейству алифатических сложных полиэфиров, обычно получаемых из альфа-гидроксикислот. Это термопластичный полимер, в котором конечная структура может быть модифицирована за счет полимеризации контролируемого соотношения мономерных стереоизомеров. Мономером ПМК является молочная кислота — хиральная молекула, проявляющая оптическую активность и существующая в виде двух энантиомеров — L-формы и D-формы, различающихся по своему воздействию на поляризованный свет [8].
Полимолочная кислота в зависимости от входящих в состав полимера мономеров может быть представлена в виде поли-L-молочной кислоты (PLLA), поли-D-молочной кислоты (PDLA), поли-D,L-молочной кислоты (PDLLA) (мезолактид), а также в виде рацемической смеси PLLA и PDLA (так называемый рацемический полилактид).
При этом необходимо понимать важные различия этих полимеров. Так, изотактические оптически активные формы полилактида имеют упорядоченную структуру: PDLA — кристаллическую решетку, PLLA — полукристаллическую решетку. А относительно атактическая и оптически неактивная форма PDLLA является аморфной [9].
Кроме того, необходимо учитывать еще один важный параметр ПМК — температуру стеклования (Tg), которая снижается с уменьшением молекулярной массы полимера [10]. Для получения аморфной ПМК температура стеклования является одним из наиболее важных параметров: начиная с кардинальных изменений в полимерной цепи, имеет место текучесть на уровне и выше Tg. Этот параметр влияет на физические характеристики, такие как плотность, теплоемкость, а также механические и реологические свойства полимера [11]. Степень кристалличности и температура стеклования имеют решающее влияние на поведение полимера в тканях организма после имплантации. Так, сроки биодеградации аморфной PDLLA короче, чем полукристаллической PLLA, что уменьшает риск отсроченных нежелательных явлений и повышает профиль безопасности препаратов PDLLA [12, 13].
В настоящее время отмечается тенденция к разработке и выведению на рынок гибридных форм ПМК — сополимеров с гиалуроновой кислотой и полиэтиленгликолем [14—16].
Принимая во внимание разнообразие препаратов/изделий на основе полимолочной кислоты, применяемых с целью изменения объема мягких тканей и улучшения качества кожи, нами была предложена рабочая классификация препаратов полимолочной кислоты (табл. 1).
Таблица 1. Классификация препаратов полимолочной кислоты и изделий на ее основе (по Д.Ю. Захарову, С.П. Казакову)
| Особенности состава ПМК и изделий на ее основе | Примеры инъекционных медицинских изделий |
| По основному действующему веществу | |
| Монополимер PLLA (поли-L-молочная кислота) | Sculptra, Miraline PLLA 28, Gana V, Gana X и др. |
| Сополимер PDLLA (поли-D,L-молочная кислота) | Repart PLA, AestheFill, PowerFill и др. |
| По компонентам состава | |
| 2-компонентные (ПМК+КМЦ) | Miraline PLLA28, AestheFill, Ellagen, L(+) Lift |
| 3-компонентные (ПМК+КМЦ+маннитол) | Sculptra, Repart PLA, Gana V, GanaX, Eldermafill |
| Гибридные | Bellarti Estilla, Juvelook, Lenisna, Gana PHV, Gana PHS, Eldermafill |
| По молекулярной массе полимера | |
| До 60 кДа | Miraline PLLA28, Ellagen |
| 60—200 кДа | Sculptra, Gana V, Gana X, Repart PLA |
| Более 200 кДа | L(+) Lift |
| По характеру (морфологии) микрочастиц | |
| Полигональные гладкие | Sculptra, L(+) Lift |
| Полигональные пористые | Gana V, Gana X |
| Сферические гладкие | Repart PLA, Miraline PLLA 28 |
| Сферические пористые | AestheFill, PowerFill, Juvelook, Lenisna |
| Комбинированные (гладкие+пористые) | Ellagen |
| По времени восстановления состава (приготовления рабочей суспензии) | |
| Готовая форма (не требуется восстановление) | Bellarti Estilla, Gana PHS |
| Восстановление до 10 мин | Repart PLA, Miraline PLLA28 |
| Восстановление более 10 мин | Sculptra, Ellagen, Eldermafill, L(+) Lift |
Примечание. ПМК — полимолочная кислота; КМЦ — карбоксиметилцеллюлоза.
Стоит отметить, что в литературе большую долю занимают публикации, посвященные свойствам изделий на основе поли-L-молочной кислоты [17], но не препаратов поли-D,L-молочной кислоты [18], которые уже занимают достойное место в медицинской практике, но по-прежнему требуют всестороннего изучения. В связи с этим клиническое исследование российского препарата PDLLA является, несомненно, актуальным.
Материал и методы
В исследовании использовали образцы филлера Repart PLA, серия 030522Z5, производства ООО «ИНГАЛ», Россия.
В состав филлера Repart PLA входит поли-D,L-молочная кислота — биосовместимый биодеградируемый синтетический полимер. В одном флаконе содержится 154 мг поли-D,L-молочной кислоты, 46 мг натрия карбоксиметилцеллюлозы и 167,2 мг маннитола. Это лиофилизированная масса белого или белого с желтоватым оттенком цвета. Молекулярная масса полилактида — 200 кДа. Полимолочная кислота присутствует в виде микросфер диаметром 10—100 мкм: средний размер частиц Dav составляет 28±16 мкм, D90 — 50 мкм и D10 — 10 мкм [19].
Дизайн исследования: многоцентровое (6 клинических баз) проспективное интервенционное открытое исследование в одной группе участников. Сравнение достигнутых показателей проводится с показателями на этапе скрининга.
Цель исследования — изучить эффективность и безопасность применения медицинского изделия Repart PLA в коррекции инволюционных изменений лица.
Клиническое исследование было проведено в соответствии с этическими принципами, изложенными в Хельсинкской декларации и Федеральном законе РФ от 21.11.2011 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации».
Задачи исследования:
— оценка эффективности коррекции инволюционных изменений кожи лица (морщины и складки, дряблость кожи, объем средней трети лица, деформация линии овала лица);
— оценка состояния мягких тканей лица до и после проведения инъекций и на протяжении периода наблюдения;
— оценка длительности эстетического эффекта после проведения двух процедур с интервалом 2 мес;
— оценка удовлетворенности врача и пациента достигнутым результатом;
— оценка удовлетворенности пациента конкретными эффектами и своей внешностью в целом;
— оценка переносимости инъекций и безопасности коррекции.
Участники исследования должны были соответствовать критериям включения: предъявлять жалобы на наличие возраст-ассоциированных изменений мягких тканей лица (дряблость, тусклость, наличие морщин, складок и деформаций) в разных комбинациях, при осмотре должны были выявляться уменьшение объема средней трети лица, деформация овала, дряблость кожи, снижение эластичности кожи, наличие морщин, изменения текстуры кожи.
Критериями невключения являлись стандартные противопоказания для проведения инъекционных процедур, включая отягощенный соматический и косметологический анамнез, онкологические заболевания.
Серьезные нежелательные явления или события, обострение заболеваний, исключающих проведение процедур или затрудняющих наблюдение, некомплаентность участников являлись критериями исключения из исследования.
Планируемая коррекция
Всем пациентам должны были быть проведены две процедуры субдермальной имплантации восстановленной поли-D,L-молочной кислоты в обе половины лица, в средней и нижней его третях, в векторной технике. Вводили по 5 мл суспензии с каждой стороны, интервал между процедурами — 2 мес. Для восстановления лиофилизированной субстанции использовали 8 мл воды для инъекций и 2 мл раствора лидокаина 10 мг/мл. После процедуры участники находились под наблюдением врача 30 мин для оценки переносимости инъекций и отслеживания немедленных нежелательных явлений. Длительность наблюдения за участниками — 18 мес. В течение исследования было запланировано 8 визитов.
Конечные точки исследования
Первичные:
— уменьшение суммарного показателя оценки состояния средней и нижней третей лица (4 показателя) и суммарного показателя качества кожи (4 показателя) не менее чем на 1 балл у 90% участников после проведения курса процедур;
— оценка удовлетворенности результатом коррекции, выставленная врачами и участниками исследования и составляющая не менее 1 балла (1 балл — удовлетворительный результат) по 5-балльной шкале GAIS (Global Aesthetic Improvement Scale — шкала общего эстетического улучшения) у 90% участников.
Вторичные:
— положительная оценка эффективности коррекции по самооценке участников на основании разработанного исследователями опросника (суммарный балл больше 0).
Дополнительные:
— благоприятный профиль переносимости и безопасности курса косметологической коррекции с использованием филлера Repart PLA.
Методы оценки эффективности проведенного лечения
На протяжении всего исследования выполнялось фотодокументирование. Оценку клинической картины проводили с использованием фотошкал:
— оценки объема средней трети лица и деформации линии овала лица [20];
— оценки дряблости кожи средней и нижней третей лица [21] (две 9-балльные шкалы), а также качества кожи (дряблость, морщинистость, текстура кожи, размер пор — 5-балльная шкала) [22].
Ультразвуковая (УЗ) диагностика кожи и подкожных структур прочно вошла в практику клинических исследований в дерматологии и косметологии [23]. В программу исследования части клиник включали ультразвуковое сканирование с полуколичественной оценкой толщины и акустической плотности дермы в динамике. Исследование выполняли на аппарате Logiq S8 с линейным датчиком 15 МГц. УЗ-сканирование проводили с двух сторон лица в двух точках щечной области. УЗ-сканограммы анализировали с точки зрения следующих показателей: присутствие инородного тела/имплантата, толщина дермы, акустическая плотность дермы, признаки воспаления.
Толщину дермы и ее акустическую плотность оценивали визуально на сканограммах относительно исходного уровня, используя следующую шкалу: –1 балл — уменьшение показателя; 0 баллов — показатель без изменений; 1 балл — увеличение; 2 балла — значительное увеличение; 3 балла — увеличение с признаками фиброза. Условный показатель до проведения инъекций — 0 баллов.
Для измерения эластичности кожи (эластометрия, эластография) использовали технологии компрессионной RTE-эластографии HITACHI и двухмерной эластографии сдвиговой волной (2D shear wave elastography — SWE), реализованные в системах Aixplorer и Toshiba Aplio 500. Для интерпретации полученных результатов определяли среднее значение и стандартное отклонение модуля Юнга с целью оценки эффективности проводимой косметологической коррекции.
Для оценки общей удовлетворенности врача-исследователя и участников от процедуры и курса лечения на протяжении всего периода наблюдения использовали 5-балльную шкалу GAIS [24] с диапазоном от –1 (стало хуже) до +3 (отличный, полностью удовлетворяющий результат). Участники исследования описывали свои впечатления о результатах лечения по 4-балльной шкале с диапазоном от –1 (стало хуже) до +2 (стало значительно лучше) в отношении морщин и складок, упругости и текстуры кожи, формы лица и состояния линии овала лица, а также общего восприятия внешнего возраста.
Оценка переносимости инъекций и безопасности процедур
Переносимость процедуры (самой инъекции, состояние сразу после нее и через 30 мин после нее) оценивали с использованием стандартной 11-балльной визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) боли. Сразу после процедуры, через 14 дней после нее и в течение всего периода наблюдения фиксировали и описывали по степени выраженности и длительности все нежелательные явления (прогнозируемые, описанные в инструкции по применению и непрогнозируемые), а также нежелательные события.
Отдельно рассматривали такой показатель, как срок социализации, — время ограничения социальной активности из-за проведения процедуры (часы, сутки).
Полученные в ходе исследования данные вносились в таблицы и подвергались статистическому анализу с использованием непараметрических методов (ограниченная выборка). Для статистической обработки использовали пакет программ Statistica 13.3 (StatSoft). Для расчета достоверности различий применяли критерий Уилкоксона. Различия считали статистически достоверными при уровне p<0,05.
Результаты
Для изучения эффективности и безопасности применения дермального филлера Repart PLA в исследование были включены и скринированы 42 пациента (37 (88%) женщин и 5 (12%) мужчин) в возрасте 32—65 лет (средний возраст 49,59±7,49 года). Работа выполнялась на базе 6 медицинских центров, ведущее учреждение — АО «Институт пластической хирургии и косметологии» (Москва). Завершили исследование 41 человек.
Преобладающим морфотипом старения лица у участников исследования являлся деформационный — 55% случаев, комбинированный морфотип наблюдался у 17% участников, мелкоморщинистый — у 12% участников, усталый морфотип — также у 12% участников, мускульный морфотип — у 4% участников.
Достоверные положительные изменения (p<0,03) наблюдались после проведения первой процедуры: уменьшились показатели дефицита объема средней трети лица, деформации линии овала лица, дряблости кожи средней и нижней третей лица (табл. 2).
Таблица 2. Динамика показателей эффективности коррекции лица с использованием филлера Repart PLA
| Изученный показатель | Исходное значение, баллы | После первой процедуры, баллы | После второй процедуры, баллы |
| Дефицит объема средней трети лица | 2,30±0,60 | 2,00±0,54 | 1,66±0,68 |
| Деформация линии овала лица | 2,35±1,51 | 2,19±0 | 1,88±0,77 |
| Дряблость кожи средней трети лица | 4,76±0,60 | 4,38±1,48 | 3,90±1,24 |
| Дряблость кожи нижней трети лица | 4,57±1,56 | 4,30±1,62 | 3,92±1,58 |
Примечание. Данные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение.
После проведения второй процедуры положительная динамика клинической картины становится более выраженной (рис. 1). Все изменения достоверны (p<0,002). В течение года наблюдалось нарастание клинического эффекта по всем анализируемым показателям, достоверная положительная динамика регистрировалась на протяжении всего срока наблюдения (p<0,05). На сроке 18 мес достигнутый эффект сохранялся у большинства участников (рис. 2), что подтверждает эффективность проведенной коррекции.
Рис. 1. Результаты проведенной коррекции.
а — однократная имплантация Repart PLA: 1 — до процедуры, 2 — через 2 мес после процедуры; б — двукратная имплантация Repart PLA: 1 — до процедур, 2 — через 12 мес после второй процедуры.
Рис. 2. Оценка динамики клинической картины по клиническим фотошкалам в течение всего срока наблюдения.
По сумме признаков структурных изменений лица (дефицит объема средней трети лица, деформация линии овала лица, дряблость кожи средней трети лица, дряблость кожи нижней трети лица) существенные изменения (уменьшение на 1 балл и больше) достигнуты у 91% участников. При этом уменьшение суммарного показателя более чем на 2 балла зарегистрировано у 75% участников.
По сумме показателей качества кожи (потеря эластичности, морщины, снижение тонуса кожи, выраженность пор) наблюдалась еще более существенная динамика: суммарный показатель уменьшился на 1 балл у всех участников (у 96% — на 2 балла и более).
Таким образом, после проведения двух процедур введения суспензии Repart PLA улучшение состояния средней и нижней третей лица (4 показателя) и качества кожи (4 показателя) наблюдалось у 90% участников в течение всего срока наблюдения (рис. 3).
Рис. 3. Количество участников с уменьшением оцениваемого признака по сравнению с исходным уровнем.
Оценка общего результата и длительности эстетического эффекта
При оценке удовлетворенности пациентов достигнутым результатом использовали шкалу GAIS. Положительные изменения внешности участники отметили после первой процедуры. В течение года врачи оценивали общий эстетический результат как «хороший», пациенты — как «хороший» и «отличный». Значительная удовлетворенность своим внешним видом сохранялась у 76% пациентов на протяжении 18 мес наблюдения (см. рис. 1б, рис. 4, 5).
Рис. 4. Оценка общего эстетического результата врачами-исследователями и пациентами.
Шкала GAIS, максимальное значение — 3 балла.
Рис. 5. Результаты проведенной коррекции после двукратной имплантации филлера Repart PLA.
а — до процедур; б — через 18 мес после второй процедуры.
Также пациентами проводилась самооценка изменений своего внешнего вида по таким показателям, как морщины, упругость кожи, ее текстура, форма лица, линия овала лица, общее восприятие внешнего возраста (рис. 6). Согласно полученным результатам, положительный эффект в той или иной форме отметили 93% участников уже после первой процедуры. После проведения второй процедуры — 98% участников, из них 12% дали максимально возможную оценку.
Рис. 6. Динамическая самооценка изменений лица и кожи участниками исследования.
Максимальный балл — 2.
Очень важным показателем является самооценка внешнего возраста. После первой процедуры 69% участников отметили, что выглядят «моложе». После двух процедур об этом эффекте сообщили 83% участников, а 21% участников сказали, что выглядят «намного моложе». В ходе наблюдения отмечалось нарастание эффекта «омоложения».
Таким образом, по данным динамического наблюдения за участниками исследования, длительность косметического эффекта составила 18 мес (период наблюдения).
Инструментальные методы оценки
УЗ-исследование кожи лица проводили 10 участникам. Динамика показателей толщины и акустической плотности дермы представлена на рис. 7.
Рис. 7. Динамика относительных ультразвуковых показателей «толщина дермы» и «акустическая плотность дермы», баллы.
После проведения одной процедуры введения филлера Repart PLA увеличение толщины дермы (относительный показатель) отмечалось у 4 (40%) участников, после курса (двух) процедур — у 100% участников. Такая картина сохранялась на протяжении всего времени наблюдения (18 мес).
Акустическая плотность дермы (эхогенность, относительный показатель) после проведения одной процедуры повысилась у 2 (20%) пациентов, после курса процедур — у 100% участников. Показатель оставался повышенным на протяжении всего времени наблюдения (18 мес).
Оценка динамики изменений жесткости и эластичности дермы проводилась при помощи методов эластографии и эластометрии у 10 пациентов. У всех наблюдалась положительная клиническая динамика, среднее повышение эластичности кожи от исходного значения составило 14,2% через год и 9,2% спустя 18 мес. При анализе относительного изменения модуля Юнга у всех пациентов наблюдалось повышение эластичности кожи.
Оценка переносимости инъекций и безопасности выполненной коррекции
Большинство (98%) участников исследования оценили процедуры как переносимые без необходимости дополнительной (наружной) анестезии. Сразу после процедуры регистрировались прогнозируемые нежелательные явления в виде дискомфорта/болезненности, незначительного отека и кровоизлияний в местах инъекций.
В течение всего времени наблюдения выявленные нежелательные явления были прогнозируемыми по характеру, степени выраженности и длительности и соответствовали показателям, указанным в инструкции по применению медицинского изделия. Среди непрогнозируемых нежелательных явлений отмечен один случай выраженного отека после процедуры. В результате проведения дообследования установлен гипотиреоз.
Уплотнений, узловых образований, гранулем, проявлений реакции индивидуальной гиперчувствительности, инфекционных осложнений отмечено не было.
На УЗ-сканограммах (10 участников) признаков фиброза и воспаления не выявлено.
Средний срок социализации составил 1—2 дня (1,44±2,66 дня после первой процедуры, 0,89±1,32 дня после второй процедуры). При этом большинство участников исследования (76% участников после первой процедуры и 86% после второй процедуры) отметили, что период социализации отсутствовал.
Обсуждение
Результаты проведенного исследования свидетельствуют о благоприятном профиле переносимости и безопасности курса косметологической коррекции с использованием филлера Repart PLA. Эффект разной степени выраженности сохранялся на протяжении 18 мес наблюдения у всех участников. Все показатели достоверно отличались от показателей на этапе скрининга.
Более половины участников исследования уже после первой процедуры отметили эффект «омоложения» (уменьшение внешнего возраста). Эта динамика положительных изменений нарастала по мере наблюдения за участниками, и через 18 мес 93% участников отмечали эффект «омоложения» внешнего вида, причем 33% участников оценили его как «выраженный». В то же время общая оценка лица по шкале GAIS на сроке 18 мес уменьшилась. Все это свидетельствует о большой субъективности шкал самооценки и необходимости дублировать их в разной форме.
Положительные изменения показателя эластичности кожи и характерная динамика УЗ-картины (увеличение толщины и повышение акустической плотности дермы) косвенно свидетельствуют о процессах реструктуризации дермы с накоплением белковых волокнистых компонентов, что обычно и наблюдается после внутрикожного введения коллагеностимуляторов.
Ухудшения состояния внешности и качества кожи отмечено не было. Анализ полученных результатов позволяет заключить, что все намеченные конечные точки исследования достигнуты.
Заключение
Филлер на основе поли-D,L-молочной кислоты Repart PLA показал свою эффективность и безопасность в коррекции инволюционных изменений средней и нижней третей лица с высокой степенью удовлетворенности пациентов и врачей результатами проведенной коррекции.
Благодарность: Анне Владимировне Клыковой, Венере Мухамятьевне Востряковой, Елене Николаевне Полянской, Николаю Сергеевичу Агаркову — врачам-исследователям АО «Институт пластической хирургии и косметологии», Москва
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Acknowledgement: to A.V. Klykova, V.M. Vostryakova, E.N. Polyanskaya, N.S. Agarkov — medical researchers of the Institute of Plastic Surgery and Cosmetology, Moscow